射頻消融術(shù)聯(lián)合化療治療進展期非小細胞肺癌遠期療效的回顧性研究

杜淑卉 秦達 龐睿奇 張葉青 趙思琪 胡牧 支修益

經(jīng)流行病學統(tǒng)計[1,2]，隨著工業(yè)化的發(fā)展和生活習慣的改變，肺癌已替代肝癌成為我國首位惡性腫瘤死亡原因，占全部惡性腫瘤死亡的22.7%，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）又占其大多數(shù)。隨著我國人口老齡化、城鎮(zhèn)現(xiàn)代化和農(nóng)村城市化進程的加快中環(huán)境的影響與早期NSCLC癥狀的不典型，70%-80%的患者就診時已至晚期，喪失了手術(shù)根治的指征[3]。此時，化療成為大多數(shù)患者的選擇，但是由于患者對化療的耐受性差，這種治療不僅為患者造成了痛苦，療效也不盡如人意。近年來，肺癌RFA作為一種局部治療方法[4]，逐漸應(yīng)用于NSCLC的治療。射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation, RFA）具有微創(chuàng)，效果確切，并發(fā)癥少，患者耐受良的特點，對于IIIb期-IV期NSCLC患者起到了一定的臨床療效[5]。RFA聯(lián)合化療成為了治療晚期NSCLC的新思路。很多研究[6-8]表明，RFA聯(lián)合化療對于晚期NSCLC近期療效的改善具有一定的意義，但是，RFA聯(lián)合化療是否可以改善晚期NSCLC患者的遠期生存仍然存在爭議[8,9]。本文將就RFA聯(lián)合化療對晚期NSCLC患者遠期療效展開回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 研究對象的臨床資料 實驗組入組條件：①患者為首診，或者為入院前經(jīng)過初步診斷但未進行任何實質(zhì)性治療的患者。就診時間為2012年9月-2015年12月。②就診地點為首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院胸外科。③患者在住院期間進行了肺癌射頻消融術(shù)治療。④在射頻消融術(shù)治療的同時，患者進行了同期的全身化療。⑤患者的腫瘤分期為IIIb期或IV期，腫瘤分期標準為國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control,UICC）第七版肺癌TNM分期標準。⑥患者病理分型為NSCLC患者。⑦EGFR基因檢測為陰性，或者EGFR基因檢測為陽性但未接受靶向藥物治療，或者接受靶向藥物治療后不耐受或耐藥即停藥的患者。

排除條件：①存在嚴重的化療藥物不耐受，不能進行化療。②患者的體能狀態(tài)（performance status,PS）評分＞2分。③患者的預(yù)期生存＜6個月。④患者有已知重大的活動性感染。⑤具有嚴重的無法糾正的酸堿代謝紊亂以及水電解質(zhì)失衡。⑥患者心功能分級為III級或III級以上。⑦患者患有高血壓，分型在高危型或極高危型。⑧患者有心腦血管疾病記錄史，包括冠心病、腦梗死、腦出血等疾病。⑨患者存在明確診斷的肝腎功能不全。⑩有免疫缺陷病史，具有先天或后天的免疫缺陷病，或者近期進行器官移植，長期服用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素類藥物。患者進行除了化療與肺癌射頻消融術(shù)以外的治療，如其他減瘤手術(shù)或服用靶向藥物等。

對照組入組條件：①患者為首診，或者為入院前經(jīng)過初步診斷但未進行任何實質(zhì)性治療的患者。就診時間為2012年9月-2015年12月。②就診地點為首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院胸外科。③患者進行了全身化療。④患者的腫瘤分期為IIIb期或IV期，腫瘤分期標準為UICC第七版肺癌TNM分期標準。⑤患者病理分型為NSCLC患者。⑥EGFR基因檢測為陰性，或者EGFR基因檢測為陽性但未接受靶向藥物治療，或者接受靶向藥物治療后不耐受或耐藥即停藥的患者。

排除條件：①存在嚴重的化療藥物不耐受，不能進行化療。②患者的PS評分＞2分。③患者的預(yù)期生存＜6個月。④患者有已知重大的活動性感染。⑤具有嚴重的無法糾正的酸堿代謝紊亂，以及水電解質(zhì)失衡。⑥患者心功能分級為III級或III級以上。⑦患者患有高血壓，分型在高危型或極高危型。⑧患者有心腦血管疾病記錄史，包括冠心病、腦梗死、腦出血等疾病。⑨患者存在明確診斷的肝腎功能不全。⑩有免疫缺陷病史，具有先天或后天的免疫缺陷病，或者近期進行器官移植，長期服用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素類藥物?；颊哌M行除了化療以外的治療，如任何減瘤手術(shù)或服用靶向藥物等。

共納入實驗組患者77例，對照組患者56例。

1.1.2 研究對象的隨訪 對實驗組與對照組的所有患者進行電話隨訪。其中，實驗組隨訪時間平均為31個月。對照組隨訪時間平均為35個月。經(jīng)過兩獨立樣本的t檢驗，t=-1.661，P=0.1（P＞0.05），兩組隨訪時間無統(tǒng)計學差異。對電話隨訪員進行培訓(xùn)，統(tǒng)一隨訪標準。記錄每例患者的生存狀態(tài)，使用美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分標準評價患者的PS，如果患者死亡記錄患者的死亡時間，具體到月，并且記錄患者是否為腫瘤相關(guān)性死亡。

1.2 射頻消融術(shù)的操作方法 根據(jù)腫瘤的部位讓患者選擇合適的體位，常規(guī)計算機斷層掃描（computed tomography, CT）平掃并行三維圖像重組，在預(yù)定體表位置放置柵形定位器行定位掃描。CT掃描病灶確定最大層面，用定位燈作皮膚標記，用光標測進針方向、角度和深度?；颊咂つw常規(guī)消毒鋪巾，以2%利多卡因10 mL局部麻醉并保留注射器于胸壁上，重復(fù)局部CT掃描確定進針位置和進針角度，在患者平靜呼吸下使用18 G傘狀美國RITA射頻消融針經(jīng)標記進針位置進針至靠近病灶的位置。重復(fù)局部CT掃描確認針尖達到腫瘤內(nèi)部位置滿意，本研究中進針長度平均為（6.95±1.77）cm。根據(jù)腫瘤的大小選擇打開針傘的長度，本研究打開針傘的長度平均為（3.81±1.04）cm，保證消融灶邊緣超過病灶邊緣0.5 cm-1 cm，以殺死腫瘤生長最活躍的周邊部分。重復(fù)CT掃描確認消融范圍無誤后連接射頻消融主機，開始射頻消融，本研究設(shè)定溫度為（90.1±1.71）oC，消融時間根據(jù)腫瘤直徑的大小而定，平均為（25.32±8.16）min，并進行多點溫度測定。

1.3 統(tǒng)計方法

1.3.1 統(tǒng)計描述 統(tǒng)計了實驗組的77例患者進行射頻消融術(shù)時所消融的病灶數(shù)目，對于遠處轉(zhuǎn)移灶的射頻消融處理情況，以及在術(shù)中及術(shù)后中出現(xiàn)的與肺癌射頻消融術(shù)直接相關(guān)的并發(fā)癥，并統(tǒng)計各并發(fā)癥出現(xiàn)的比例。

1.3.2 單因素分析 數(shù)據(jù)預(yù)處理后載入R3.4.1軟件進行統(tǒng)計分析，使用χ2檢驗比較實驗組和對照組性別、腫瘤位置、腫瘤的個數(shù)、腫瘤的病理類型、腫瘤分期、化療方案水平的差異。使用獨立樣本的t檢驗來對比兩組間患者年齡，腫瘤大小與患者化療次數(shù)水平的差異。

1.3.3 多因素分析 運用R3.4.1軟件進行統(tǒng)計分析，使用“survival”程序包，使用Cox比例風險模型，使用進入法，將實驗組和對照組的組別、年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、腫瘤的病理類型、腫瘤分期、化療方案與化療周期數(shù)納入統(tǒng)計。并使用協(xié)變量均值取代法繪制經(jīng)過校對的生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 統(tǒng)計描述 經(jīng)過統(tǒng)計，在實驗組的77例患者中，66例患者進行了1個病灶的射頻消融術(shù)處理，10例患者進行了2個病灶的射頻消融術(shù)處理，1例患者進行了3個病灶的射頻消融術(shù)處理，消融病灶數(shù)目共計為89個。從患者的臨床資料中未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移灶的射頻消融術(shù)處理。

另外，術(shù)中及術(shù)后患者出現(xiàn)了發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胃腸道反應(yīng)的不良反應(yīng)，發(fā)生的例數(shù)以及所占的比例如表1所示。

2.2 單因素分析 實驗組與對照組的基線數(shù)據(jù)對比如下。其中兩組間性別、腫瘤位置、腫瘤的個數(shù)、腫瘤的病理類型、腫瘤分期、化療方案水平差異的對比如表2。兩組患者年齡、腫瘤大小、患者化療次數(shù)以及化療劑量水平的差異的對比如表3。從表中可得，兩組在基線上的對比，每個水平上P＞0.05，基線齊，具有可比性，控制了選擇性偏倚。

2.3 多因素分析 運用R3.4.1軟件進行統(tǒng)計分析，使用“survival”程序包，使用Cox比例風險模型，將實驗組和對照組的組別、年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、腫瘤的病理類型、腫瘤分期、化療方案與化療周期數(shù)納入統(tǒng)計。

處理混雜偏倚以后，結(jié)果由表4可見，其中，實驗組的1年生存率為70.74%，2年生存率為39.31%，中位生存期為22.1個月；對照組的1年生存率為54.54%，2年生存率為19.49%，中位生存期為18.1個月。其中，患者的死亡原因均為腫瘤相關(guān)性死亡。組別對患者的生存時間具有顯著的統(tǒng)計學差異（P＜0.05），OR=0.571，說明化療聯(lián)合射頻消融術(shù)治療患者的遠期療效高于只進行化療的患者具有統(tǒng)計學差異。使用協(xié)變量均值取代法繪制校正了混雜因素的生存曲線，如圖1。

表 1 射頻消融術(shù)后不良反應(yīng)情況Tab 1 Side effects after RFA

表 2 實驗組與對照組的基線數(shù)據(jù)比較Tab 2 Baseline data comparison between the treatment group and the control group

圖 1 經(jīng)過校正混雜因素的生存曲線Fig 1 Survival curve of corrected confounding factors

3 討論

自從Dupuy等[4]在2000年首次將射頻消融術(shù)引入到肺癌的治療以來，很多前瞻性研究[6-8]表明，肺癌射頻消融術(shù)對于晚期肺癌患者具有良好的近期療效。但對于其是否可以改善患者的遠期生存率，一些研究[8,9]持有矛盾的意見。射頻消融術(shù)作為一種減瘤手術(shù)，如果其治療效果只局限于近期療效而不能改變患者預(yù)后，其臨床意義將會很有限。于是，本研究選擇了基線可比，一般狀況良好的兩組患者來探究肺癌射頻消融術(shù)的遠期療效，得到了化療聯(lián)合射頻消融術(shù)治療患者的遠期療效高于只進行化療的患者的結(jié)論。下面是針對本研究幾個問題的討論。

表 3 實驗組與對照組的基線數(shù)據(jù)比較Tab 3 Baseline data comparison between the treatment group and the control group

表 4 實驗組與對照組的多因素Cox回歸模型各因素的描述Tab 4 Description of the factors in the multivariate Cox regression model of the treatment and control groups

對于肺癌射頻消融術(shù)聯(lián)合化療組的遠期生存率高于單純化療組的原因，本研究有以下觀點供探討。

首先，從肺癌射頻消融術(shù)的原理分析。肺癌射頻消融術(shù)本質(zhì)是通過射頻消融儀發(fā)出的頻率為460 HZ-500 HZ，功率超過200 W的高頻電流，通過展開為傘狀，均勻分布于腫瘤內(nèi)部的細電極針，發(fā)出射頻波，使腫瘤內(nèi)部的分子相互摩擦，產(chǎn)生90oC-120oC的高熱[3]。而在60oC-100oC的溫度下，蛋白質(zhì)就會發(fā)生凝固性壞死[10]。這樣，腫瘤細胞會產(chǎn)生不可逆的損傷，達到腫瘤患者減輕腫瘤負荷的作用。這種局部減瘤的效果，可能是提高患者遠期生存率的一個原因。

其次，肺癌射頻消融術(shù)后，在消融灶的周圍會形成一層凝固帶，這層凝固帶可以阻止周圍血管組織對腫瘤細胞的供血，這種供血途徑的阻斷一方面可以阻止腫瘤獲得營養(yǎng)物質(zhì)，阻止腫瘤進一步發(fā)展，更重要的一方面，這層凝固帶可以阻止腫瘤向遠處轉(zhuǎn)移，防止腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率的減少可能是患者遠期生存率提高的一個原因。

第三，正常肺組織由肺泡組織構(gòu)成，肺泡組織中空氣占很大的比重，熱量在空氣中不易傳導(dǎo)，另外肺內(nèi)血液供應(yīng)充足，大小血管眾多，血液的流動也會帶走一部分熱量。而腫瘤屬于實性結(jié)構(gòu)，進行肺癌射頻消融術(shù)治療時，熱量在腫瘤組織內(nèi)充分保留，而在腫瘤外的肺組織內(nèi)流失很快[11]。這將使手術(shù)效果最大化。事實上，有研究[12]論證，肺組織中的癌腫是全身各組織中最適合射頻消融術(shù)治療的一個種類。這種優(yōu)秀的手術(shù)效果可能是患者得到遠期生存的一個原因。

第四，有研究[13]認為，肺癌射頻消融術(shù)后壞死的腫瘤組織可以作為原位抗原誘發(fā)持續(xù)的T細胞活化，對全身進行免疫激活，進而產(chǎn)生對于NSCLC細胞長期的特異性免疫反應(yīng)。也有學者[14]認為，射頻的熱效應(yīng)會增強機體的非特異性免疫反應(yīng)?？傊?，無論是特異性還是非特異性免疫反應(yīng)，射頻消融術(shù)后機體對于NSCLC細胞的免疫力得到了提升[15]，這可能是患者遠期生存的一個原因。

最后，有學者[14]認為，富氧細胞對化療的敏感性強于乏氧細胞，而射頻消融術(shù)對于乏氧細胞的敏感性強于富氧細胞。射頻消融術(shù)針對的是影像學上可見的大的腫瘤病灶，而化療是一種全身治療，可以治療亞臨床病灶與小病灶，兩種治療方法可以互相補充。另外，高溫刺激可能會有增強化療藥物的細胞毒性，逆轉(zhuǎn)化療藥物的耐藥性等作用。但這些猜想還缺乏確切的針對肺癌的研究來證實其可靠性。

經(jīng)過統(tǒng)計，本研究發(fā)現(xiàn)在進行過肺癌射頻消融術(shù)治療的77例患者中，其中有13例出現(xiàn)了發(fā)熱，8例出現(xiàn)胸痛，2例出現(xiàn)咯血，7例出現(xiàn)咳嗽、咳痰及胃腸道反應(yīng)。共計有30例出現(xiàn)不良反應(yīng)，占總數(shù)的39.0%，有接近61.0%的患者術(shù)后一般情況好，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

有文獻[16]報道，肺癌射頻消融術(shù)后的不良反應(yīng)有發(fā)熱、胸痛、氣胸等輕微并發(fā)癥，以及出血、咯血、肺炎和空洞等嚴重并發(fā)癥。其中，有報道[17]稱輕微并發(fā)癥的發(fā)生率在21.3%-64.9%之間，嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率在3%-24.5%之間。本研究并發(fā)癥的發(fā)生率合乎其統(tǒng)計的發(fā)生率。其中，本研究中多發(fā)的并發(fā)癥為發(fā)熱與胸痛，下面將重點探討這兩者的發(fā)生機制及處理。

本研究中發(fā)熱的發(fā)生率為16.9%，是發(fā)病率最高的并發(fā)癥。一般認為[18]，術(shù)后發(fā)熱分為兩種：第一種作為消融后綜合征[19]的一個癥狀，常與惡心、乏力等一般癥狀伴發(fā)。主要是由于腫瘤結(jié)節(jié)消融后壞死組織的吸收以及機體對于射頻消融熱刺激的反應(yīng)引起。此種發(fā)熱一般＜38.5oC，少數(shù)超過39oC，持續(xù)3 d-5 d，具有自限性，不需要特殊處理；第二種發(fā)熱是在繼發(fā)感染后的發(fā)熱，如果存在繼發(fā)于感染的發(fā)熱，即應(yīng)積極抗感染治療。

本研究中胸痛的發(fā)生率為10.4%，僅次于發(fā)熱。胸痛的原因可能為胸膜神經(jīng)受到射頻消融針的高溫損傷所致。疼痛程度不重，患者一般可以耐受，如果無法耐受可以給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥治療，不影響患者預(yù)后。但是對于原有基礎(chǔ)心血管疾病的患者，要注意與射頻消融術(shù)后誘發(fā)的心源性胸痛鑒別。

綜上所述，肺癌射頻消融術(shù)后嚴重并發(fā)癥的發(fā)病率低。即使發(fā)生了并發(fā)癥，程度輕，具有成熟的應(yīng)對方法。可以說，肺癌射頻消融術(shù)是一種相對安全的治療方法，值得臨床推廣。

由于本實驗為回顧性研究，無法做到隨機化，所以實驗中會存在偏倚。臨床研究存在的偏倚大體上分為3種情況：選擇性偏倚、信息偏倚以及混雜偏倚。本研究分別使用以下方法對其進行控制。

對于選擇性偏倚，本研究搜集了全面的臨床資料，來描繪患者的各項臨床特征。其中，對于研究人群的選擇，本研究為了排除其他基礎(chǔ)疾病的影響，更好地對比兩組患者的遠期療效，嚴格細化了兩組的納入、排除標準，同時排除了預(yù)期生存短、全身狀況差的患者，選擇全身狀況好、沒有基礎(chǔ)疾病的患者作為研究對象。雖然本研究得出的生存期只能代表一般情況好、預(yù)后較好的部分晚期肺癌患者，但是，就本研究的研究目的而言，這樣的研究對象的選擇無疑更好的對比了兩組的遠期生存，盡可能降低了選擇性偏倚對實驗結(jié)果的干擾。另外，本研究還通過基線數(shù)據(jù)的對比來證實兩組間的基線數(shù)據(jù)沒有統(tǒng)計學上的差異，充分體現(xiàn)了兩組間臨床資料的可比性。

對于已知的混雜偏倚，本研究通過Cox比例風險模型來校正，可以很好的控制混雜因素對于實驗結(jié)果的影響作用。

對于信息偏倚，本研究嚴格對隨訪員與數(shù)據(jù)錄入員的培訓(xùn)，統(tǒng)一隨訪及錄入標準，并且實現(xiàn)了數(shù)據(jù)的兩次重復(fù)搜集，盡量降低人為因素導(dǎo)致的信息偏倚。

本研究在控制偏倚上做了以上工作，目的是為肺癌射頻消融術(shù)提供一個相對較高的循證醫(yī)學證據(jù)，是一個相對精確的觀察性研究。與以往的研究相比，本研究的重點放在患者的生存期上，隨訪時間相對較長，患者終點事件的數(shù)目也較多，從一個觀察性研究的角度，很好地提出了肺癌射頻消融術(shù)聯(lián)合化療可以提高患者生存期的論點。但本研究依然存在一些弊端，如無法隨機化、不能完全控制信息偏倚等，尤其是由于本研究觀察終點為生存期，觀察方式為電話隨訪，研究者無法親自觀測結(jié)局信息，而是通過患者家屬的口頭表達來確定結(jié)局事件，可能會導(dǎo)致信息偏倚的存在，但這也是觀察性研究所共有的、無法避免的弊端。我們目前正在進行新一輪的隨機對照試驗，以無疾病進展期為研究終點來進一步論證肺癌射頻消融術(shù)的遠期療效，以期為肺癌RFA提供更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。

RFA作為一種優(yōu)秀的微創(chuàng)手術(shù)方法，自2000年Dupuy教授首次應(yīng)用于肺癌[4]以來，如今依然在蓬勃發(fā)展。尤其是隨著射頻電極等核心技術(shù)的進一步優(yōu)化，RFA的適應(yīng)證也漸漸拓寬，進入了越來越多學者的視野。但是，RFA的臨床推廣依然還有很多問題需要解決。首先，RFA對于各個適應(yīng)證尤其是晚期肺癌的近期療效與遠期療效，目前仍然存在爭論，這無疑對RFA的臨床推廣形成了阻力。其次，RFA聯(lián)合化療對于療效的協(xié)同作用，其機制目前仍然停留在假說階段，并沒有在基礎(chǔ)研究的層面上被證實，如果上述的假說被證實，勢必會使RFA的臨床推廣更加順利。最后，由于新的治療方法正不斷出現(xiàn)并快速更新，對于減瘤手術(shù)而言，微創(chuàng)外科、RFA、立體定向放射治療都是成熟而又具有競爭力的治療方法，我們需要前瞻性的隨機對照試驗來對比這些減瘤手術(shù)之間的優(yōu)劣，選擇臨床效果更優(yōu)秀的方法進行推廣。