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    維格列汀原料藥有關(guān)物質(zhì)測定方法的研究

    2017-08-29 03:39:53黃艷楊雪峰陳雪云
    中國醫(yī)藥科學(xué) 2017年15期
    關(guān)鍵詞:測定高效液相色譜法

    黃艷 楊雪峰 陳雪云

    [摘要] 目的 建立高效液相色譜法測定維格列汀原料藥的有關(guān)物質(zhì)。 方法 采用Waters XTerra MS C18柱(4.6mm×50mm,3.5μm),以磷酸鹽緩沖液-水-乙腈-甲醇(80:120:3:3)為流動(dòng)相A,以磷酸鹽緩沖液-乙腈-甲醇(8:9:3)為流動(dòng)相B,梯度洗脫,檢測波長為210nm;流速1.5mL/min。 結(jié)果 維格列汀與相鄰雜質(zhì)峰以及各雜質(zhì)峰之間的分離度均大于1.3,檢測限為1.2~1.6ng,定量限為2.4~3.3ng。 結(jié)論 該方法適用于維格列汀關(guān)物質(zhì)的測定。

    [關(guān)鍵詞] 高效液相色譜法;維格列?。挥嘘P(guān)物質(zhì);測定

    [中圖分類號(hào)] R927 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616(2017)15-42-04

    [Abstract] Objective To establish an HPLC method to determine the related substance in Vildagliptin. Methods The column was Waters XTerra MS C18 (4.6mm×50mm,3.5μm),the mobile phase A was treated with phosphate buffer-water-acetonitrile-methanol(80:120:3:3),the mobile phase B was treated with phosphate buffer-water-acetonitrile-methanol(8:9:3),which was used as gradient elution.The detection wavelength was 210nm,the flow rate was 1.5mL/min. Results The resolution of vildagliptin and its related substance was above 1.3,detection limit was 1.2~1.6ng, quantification limit was 2.4~3.3ng. Conclusion The method was suitable for the determination of related substance in vildagliptin.

    [Key words] HPLC;Vildagliptin;Related substance;Determination

    維格列?。╒ildagliptin)是一種口服給藥的Ⅳ型二肽基肽酶(DPP-4)抑制劑,通過與DPP-4 結(jié)合形成DPP-4復(fù)合物而抑制該酶的活性,在提高胰高血糖素樣多肽(GLP)-1 濃度、促使胰島B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的同時(shí),可降低胰高血糖素濃度,從而降低血糖,且對(duì)體重?zé)o明顯影響[1-7]。根據(jù)維格列汀的合成工藝[8-12],可能存在的有關(guān)物質(zhì)有維格列汀雙取代雜質(zhì)、維格列汀酰胺、維格列汀環(huán)脒、維格列汀二酮哌嗪等。為了保證藥品的安全性,現(xiàn)對(duì)自制的維格列汀原料藥有關(guān)物質(zhì)測定方法進(jìn)行研究,建立了高效液相色譜法(HPLC)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法對(duì)進(jìn)行維格列汀雙取代雜質(zhì)限量檢查;采用加校正因子的主成分自身對(duì)照法測定維格列汀環(huán)脒、維格列汀酰胺、維格列汀二酮哌嗪,方法簡便、靈敏度高、專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確度高。

    1 儀器與試藥

    島津LC-2010A HT液相色譜儀,甲醇、乙腈均為色譜純,無水磷酸二氫鉀、無水磷酸氫二鉀、鹽酸

    均為分析純,雙蒸水;維格列?。ㄗ灾?,批號(hào)為20141101、20141102、20141201),維格列汀對(duì)照品(TLC,批號(hào)為1376-008A1),中間體1、中間體2(自制),維格列汀雙取代雜質(zhì)對(duì)照品(TLC,批號(hào)為1497-003A7),維格列汀酰胺對(duì)照品(TLC,批號(hào)為1448-001A2),維格列汀環(huán)脒(TLC,批號(hào)為1466-010A3),維格列汀二酮哌嗪(TLC,批號(hào)為1424-093A3)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件[13-14]與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

    色譜柱為Waters XTerra MS C18柱(4.6mm× 50mm,3.5μm),以磷酸鹽緩沖液-水-乙腈-甲醇(80:120:3:3)為流動(dòng)相A,以磷酸鹽緩沖液-乙腈-甲醇(8:9:3)為流動(dòng)相B,梯度洗脫(0~1.0min,100%A;1.0~3.0min,100%A→90%A;3.0~8.0min,90%A→30%A;8.0~8.1min,30%A→100%A;8.1~11.0min,100%A);檢測波長為210nm;柱溫35℃;流速1.5mL/min。分別取維格列汀、中間體1、中間體2、維格列汀雙取代雜質(zhì)、維格列汀酰胺、維格列汀環(huán)脒和維格列汀二酮哌嗪對(duì)照品各適量,加溶劑[鹽酸溶液(2→1000)-乙腈(90:10)]溶解制成每1mL中約含維格列汀1mg,中間體1、中間體2、維格列汀雙取代雜質(zhì)、維格列汀酰胺、維格列汀環(huán)脒和維格列汀二酮哌嗪各10μg的溶液,搖勻。精密量取10?L,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖,結(jié)果見圖1。理論塔板數(shù)按維格列汀主峰計(jì)算為16645,各相鄰峰之間的分離度均>1.3。

    2.2 1%對(duì)照溶液進(jìn)樣精密度試驗(yàn)

    精密稱取供試品適量,加溶劑溶解并稀釋制成約含維格列汀10?g/mL的溶液,精密量取10μL注入液相色譜儀,連續(xù)進(jìn)樣6次測定,結(jié)果色譜峰面積的RSD為0.27%。表明方法的進(jìn)樣精密度良好。

    2.3 專屬性試驗(yàn)

    精密量取供試品約0.2g,置100mL棕色量瓶中,用溶劑溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液即得供試品母液。精密量取供試品母液5mL,共5份,分別置10mL量瓶中,按以下條件試驗(yàn):一份加溶劑稀釋至刻度,搖勻,濾過;一份加0.3%的過氧化氫溶液1mL,搖勻,室溫放置60min,加溶劑稀釋至刻度,搖勻,濾過;一份加1mol/L鹽酸溶液1mL,搖勻,室溫放置3小時(shí),用1mol/L氫氧化鈉溶液1mL中和,加溶劑稀釋至刻度,搖勻,濾過;一份加1mol/L氫氧化鈉溶液1mL,搖勻,室溫放置1.5h,用1mol/L鹽酸溶液1mL中和,加溶劑至刻度,搖勻,濾過;一份置100℃水浴2.7h,加溶劑稀釋至刻度,搖勻,濾過;取本品適量,在光照強(qiáng)度為4500lx±500lx的培養(yǎng)箱照射5d,精密稱取適量,加溶劑溶解并稀釋制成含維格列汀1mg/mL的溶液,搖勻,濾過。分別精密量取上述6種溶液各10μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,見圖2。

    2.4 檢測限和定量限

    分別精密稱取維格列汀、維格列汀酰胺、維格列汀環(huán)脒、維格列汀二酮哌嗪和維格列汀雙取代雜質(zhì)對(duì)照品適量,分別加溶劑溶解并稀釋制成每1mL中約含維格列汀、維格列汀酰胺、維格列汀環(huán)脒、維格列汀二酮哌嗪和維格列汀雙取代雜質(zhì)10μg/mL的溶液,搖勻,再逐級(jí)稀釋,精密量取10?L注入液相色譜儀,經(jīng)分析,維格列汀的檢測限為1.6ng(S/N≈3)、定量限為3.3ng(S/N≈10),維格列汀酰胺的檢測限為1.4ng(S/N≈3)、定量限為2.8ng(S/N≈10),維格列汀環(huán)脒的檢測限為1.2ng(S/N≈3)、定量限為2.4 ng(S/N≈10),維格列汀二酮哌嗪的檢測限為1.6ng(S/N≈3)、定量限為3.3ng(S/N≈10),維格列汀雙取代雜質(zhì)的檢測限為1.5ng(S/N≈3)、定量限為3.1ng(S/N≈10)。

    2.5 線性關(guān)系試驗(yàn)及校正因子的測定

    分別精密稱取維格列汀、維格列汀環(huán)脒、維格列汀酰胺、維格列汀二酮哌嗪及維格列汀雙取代雜質(zhì)對(duì)照品適量,分別加溶劑溶解并稀釋成每1mL中約含各組分10μg的溶液,分別精密量取該溶液0.25、0.4、0.5、0.6、0.75mL置5mL量瓶中,用溶劑稀釋至刻度,搖勻,分別取10 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,以濃度(μg/mL)對(duì)峰面積繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,線性回歸方程、校正因子等結(jié)果見表1。

    2.6 回收率試驗(yàn)

    精密稱取維格列汀供試品和維格列汀環(huán)脒、維格列汀酰胺、維格列汀二酮哌嗪及維格列汀雙取代雜質(zhì)對(duì)照品,加溶劑溶解并制成供試品中含有各雜質(zhì)濃度為限度的50%、100%及150%溶液各三份,分別取10μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖并計(jì)算各雜質(zhì)的回收率及RSD。維格列汀環(huán)脒回收率為102.99%,RSD=0.88%(n=9);維格列汀酰胺回收率為102.76%,RSD=1.34%(n=9);維格列汀二酮哌嗪回收率為100.68%,RSD=1.20%(n=9);維格列汀雙取代雜質(zhì)回收率為99.95%,RSD=1.38%(n=9)。有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)回收率試驗(yàn)中各雜質(zhì)平均回收率均在98%~102%,各雜質(zhì)回收率RSD均在2%以下,說明方法準(zhǔn)確度良好。

    2.7 重復(fù)性和溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取批號(hào)為20141101的維格列汀6份,精密稱定,加溶劑溶解并稀釋制每1mL中約含維格列汀1mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取供試品溶液1mL,置100mL量瓶中,加溶劑稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照溶液。分別取10μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,各已知雜質(zhì)按峰面積乘以校正因子計(jì)算,未知雜質(zhì)按不加校正因子的主成分自身對(duì)照法計(jì)算,結(jié)果維格列汀環(huán)脒、維格列汀酰胺、維格列汀二酮哌嗪均未檢出,維格列汀雙取代雜質(zhì)RSD=1.44%,未知雜質(zhì)RSD=0.00%,總雜質(zhì)RSD=0.81%),表明方法重復(fù)性良好。取其中一份溶液,分別放置0h、1h、2h、4h、8h、10h后測定,結(jié)果各雜質(zhì)峰峰面積的RSD均小于2.0%,表明供試品溶液10 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.8 供試品有關(guān)物質(zhì)檢查

    取3批供試品,照2.7項(xiàng)下的方法制備供試品溶液及對(duì)照溶液,照2.1項(xiàng)下的色譜條件,分別取10μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,各已知雜質(zhì)按峰面積乘以校正因子計(jì)算,未知雜質(zhì)按不加校正因子的主成分自身對(duì)照法計(jì)算,見表2。

    3 討論

    檢測波長的選擇:分別精密稱取維格列汀及各雜質(zhì)對(duì)照品適量,加溶劑溶解并稀釋制成每1ml中約含20μg的溶液,照紫外-可見分光光度法,于190~400nm波長范圍內(nèi)掃描,各組分在210nm有均吸收。因此,將本品有關(guān)物質(zhì)的檢測波長確定為210nm。

    維格列汀為弱堿性物質(zhì),若流動(dòng)相為酸性或中性溶液,其在C18柱上不易洗脫或色譜峰嚴(yán)重拖尾。本文采用pH值為(6.50±0.05)的磷酸鹽緩沖液[取無水磷酸二氫鉀1.3g,置1000mL量瓶中,加水溶解并稀釋至刻度,搖勻,用磷酸氫二鉀溶液(取無水磷酸氫二鉀1.5g,加水10mL使溶解)調(diào)節(jié)pH值至6.50±0.05]配制流動(dòng)相,使藥物以陽離子的形式存在,可以降低藥物的保留值、改善拖尾。

    專屬性試驗(yàn)結(jié)果表明,維格列汀在高溫和強(qiáng)堿破壞中產(chǎn)生維格列汀酰胺,在氧化和高溫中產(chǎn)生維格列汀二酮哌嗪,在高溫中產(chǎn)生維格列汀環(huán)脒,維格列汀雙取代雜質(zhì)在強(qiáng)光、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、氧化及高溫條件下均無明顯變化。通過安捷倫色譜工作站提供的“全波長法”分析以上色譜圖,維格列汀峰純度指數(shù)值均大于0.990,說明主峰均為單一物質(zhì)峰,且降解產(chǎn)物峰、已知雜質(zhì)峰均與主峰的分離度滿足檢測要求,說明本法專屬性良好。

    校正因子的測定表明,維格列汀雙取代雜質(zhì)的校正因子沒有超出0.9~1.1的范圍,可直接采用不加校正因子的主成分自身對(duì)照法進(jìn)行限量檢查;維格列汀環(huán)脒、維格列汀酰胺、維格列汀二酮哌嗪的校正因子超出0.9~1.1的范圍,應(yīng)采用加校正因子的主成分自身對(duì)照法測定[15-16],此法無需長期提供雜質(zhì)對(duì)照品,同時(shí)又考慮到了雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)值不同所引起的誤差,準(zhǔn)確度較好。

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    (收稿日期:2017-06-12)

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