伊伐布雷定對慢性心力衰竭患者心率及心率變異性的影響

王 群，林文華

(天津醫(yī)科大學心血管病臨床學院 泰達國際心血管病醫(yī)院 心內(nèi)一科，天津 300457)

·短篇論著·

伊伐布雷定對慢性心力衰竭患者心率及心率變異性的影響

王 群，林文華

(天津醫(yī)科大學心血管病臨床學院 泰達國際心血管病醫(yī)院 心內(nèi)一科，天津 300457)

竇性心律的慢性心力衰竭患者使用伊伐布雷定治療前及治療后3個月，分別行24小時動態(tài)心電圖檢查。結(jié)果顯示，慢性心力衰竭患者使用伊伐布雷定能顯著降低心率，顯著改善心率變異性，安全性良好。

心力衰竭；心率；伊伐布雷定

心力衰竭(心衰)盡管接受優(yōu)化藥物治療及非藥物治療，其5年病死率仍然相當高，同樣會因心衰惡化頻繁再入院，其與自主神經(jīng)失調(diào)密切相關(guān)，尤其是交感神經(jīng)興奮而迷走神經(jīng)活動減弱，導致心率加快及降低心率變異性參數(shù)，由于心衰惡化，心率與左心室功能之間呈反比關(guān)系，24小時監(jiān)護，清醒時心率、睡眠心率增快與心衰不良后果密切相關(guān)，近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)[1]，心率是心衰患者預后的重要危險因素之一，心率每分鐘增加5次可使心血管病死率及心衰再住院率增加16%，除此之外，自主神經(jīng)功能失調(diào)是室性心律失常及心臟性猝死的觸發(fā)因素[2]，心率變異性作為一種自主神經(jīng)功能測試的無創(chuàng)手段，對心肌梗死或左心室收縮功能不全的患者，可預測其心血管事件，同時發(fā)現(xiàn)藥物治療可改善心衰預后，同樣改善心率變異性[3]。心衰治療指南推薦聯(lián)合伊伐布雷定治療慢性心衰[4]。伊伐布雷定是新型減慢心率的藥物，是特異性心臟起搏電流抑制劑，以劑量依賴性方式抑制起搏電流，降低竇房結(jié)節(jié)律，減慢心率，進而降低心肌耗氧量[5]。本研究評估伊伐布雷定對慢性心衰患者心率、心律以及心率變異性的影響。

1 資料與方法

1.1 病例資料 2015年7月6日至2016年6月10日于泰達國際心血管病醫(yī)院就診的慢性心衰患者40例，男27 例，女13 例。入選標準：年齡18～80；竇性心律，靜息心率≥70次/min，慢性心衰病史3個月以上，心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；入選前接受穩(wěn)定的治療至少8周。排除標準：急性失代償性心衰；近期(<2個月)心肌梗死；先天性心臟或原發(fā)性重度瓣膜?。恍姆款潉踊蛐姆繐鋭?；有癥狀的低血壓；嚴重肝腎疾病。

注：左心室射血分數(shù)(LVEF)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)；血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)；心臟再同步治療(CRT)；埋藏式心律轉(zhuǎn)復除顫器(ICD)

1.2 治療方法 入選患者在接受伊伐布雷定前行24小時動態(tài)心電圖(Holter)，之后在常規(guī)治療的基礎上，加用伊伐布雷定，初始計量為5mg，2次/d，治療兩周后，如果患者的靜息心率持續(xù)高于60次/min，將計量增加至7.5mg，2次/d；如果患者的靜息心率持續(xù)低于50次/min或出現(xiàn)與心動過緩的相關(guān)癥狀，例如頭暈、心悸、乏力，應將劑量調(diào)至2.5mg，2次/d；如果患者的心率持續(xù)低于50次/min或心動過緩癥狀持續(xù)存在，此時劑量已低至2.5mg，2次/d，則停止研究治療，3個月時進行隨訪并復查動態(tài)心電圖。

1.3 觀察指標 記錄用藥前及用藥3個月時Holter結(jié)果，對Holter中出現(xiàn)的平均心率、低心率事件、長R-R間期、室性心動過速、室上性心動過速及房室傳導阻滯情況進行統(tǒng)計。記錄心率變異性時域指標：①全部正常竇性心搏間期(NN)的標準差(SDNN)；②全程按5分鐘分成連續(xù)的時間段，先計算每5分鐘的NN間期平均值，再計算所有平均值的標準差(SDANN)；③連續(xù)24小時RR間期標準差>50ms的百分數(shù)(pNN50)；④全程相鄰NN間期之差的均方根值(RMSSD)。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后心率、低心率事件及長R-R間期比較 與治療前比較，治療后24小時平均心率、清醒時平均心率、睡眠時平均心率均降低(P<0.01)，低心率事件增加(P<0.05)，長R-R間期差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 治療前后心率、低心率事件及長R-R間期比較

2.2 治療前后心臟節(jié)律、傳導阻滯及心率變異性時域指標比較 與治療前比較，治療后心率變異性時域指標均顯著改善(P<0.01)，室性心動過速、室上性心動過速及房室傳導差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3、4。

表3 治療前后心臟節(jié)律及傳導阻滯指標的比較[例(%)]

表4 治療前后心率變異性時域指標的比較

3 討 論

心衰患者自主神經(jīng)功能受損，兒茶酚胺過高導致心肌β受體密度下調(diào)，損害交感神經(jīng)功能。心率變異性通過計算竇性心律心搏間期的差異程度反映心臟交感與副交感神經(jīng)對竇房結(jié)變化的調(diào)控，是判斷心臟自主神經(jīng)活動的指標，與心血管疾病的預后相關(guān)。心率變異性降低是預測心臟病患者死亡的獨立危險因素。流行病學以及大量臨床研究證實：心率加快與心衰再住院率及預后密切相關(guān)，降低心率可明顯改善心衰預后。β受體阻滯劑作為目前臨床最廣泛的控制心率藥物，由于存在許多自身不良反應和用藥禁忌，在臨床使用中受到一定的限制[6-8]。伊伐布雷定是一種新型控制心率藥物，特異選擇性抑制竇房結(jié)的起搏電流[9]，通過延緩起搏細胞動作電位舒張期減慢心率。伊伐布雷定在減慢心率的同時，對左心室收縮功能無影響，甚至可能改善左室EF，治療劑量范圍內(nèi)不影響PR間期、QRS間期及QTc，對血壓、支氣管平滑肌、糖脂代謝等亦無影響。近期多項臨床研究表明，對慢性心衰患者，在標準抗心衰藥物基礎上加用伊伐布雷定可顯著減少心衰或心血管原因死亡的風險，顯著改善心衰患者遠期預后，同時安全性良好。伊伐布雷定于2005年在歐洲獲準上市，用于慢性心衰和穩(wěn)定性心絞痛的治療，2015年4月先后在美國及我國上市，用于慢性心衰的治療，從而減少因心衰惡化而住院的風險[10]。

心衰患者經(jīng)治療后心率降低3次/min，有望延長壽命3年[11]，心率>90次/min較<70次/min心衰患者病死率升高2～3倍。心衰患者預后與心率降低程度緊密相關(guān)，心率每分鐘減少5次，可使心衰患者病死率減低18%[12]。另外，交感神經(jīng)興奮，心率加快，容易引起惡性心律失常，對心衰患者預后造成不利影響[13]。因此，對于心衰患者應嚴格控制心率。2008年歐洲心臟病學會(ESC)指南中建議：心衰患者的心率最好控制在55～60次/min，活動后心率增加幅度應小于20次/min[14]。伊伐布雷定可特異性選擇阻斷F通道起搏電流而減慢舒張期竇房結(jié)去極化速率，使心率降低[15-16]。伊伐布雷定不同與β受體阻滯劑，并不影響心肌收縮力和心內(nèi)傳導，同時對血脂、血糖、支氣管均無影響。一項研究發(fā)現(xiàn)，24小時心電監(jiān)測，伊伐布雷定組較安慰劑組可顯著降低心率[17]。隨后的試驗發(fā)現(xiàn)其對穩(wěn)定型心絞痛患者療效同樣顯著，對心衰患者，伊伐布雷定控制運動時心率的控制比控制靜息心率更加明顯，顯著降低了發(fā)病率及病死率[18]。SHIFT研究[1]是一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心試驗，入選6 505例慢性心衰患者，LVEF≤35%，竇律且靜息心率≥70次/min。接受標準治療包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑等。中位隨訪時間為22.9個月。伊伐布雷定可使心率從80次/min的平均值減少15次/min。研究表明，伊伐布雷定組心血管死亡和心衰惡化所致入院發(fā)生率比對照組低18%。同時還發(fā)現(xiàn)，基線心率每增加5次/min，復合終點事件風險增加16%。在其亞組發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定可顯著改善心率變異性，而安慰劑組對心率變異性無明顯改善。BEAUTIFUL研究入選LVEF<40% 的慢性穩(wěn)定型心衰10 917例，竇律，靜息心率>70次/min，伊伐布雷定組可顯著減少心肌梗死再入院及冠狀動脈血運重建[19]。Ordud等[20]研究納入99例慢性心衰患者，LVEF<35%，心功能Ⅱ～ Ⅲ 級以及靜息心率>70次/min，在標準抗心衰治療基礎上，試驗組加用伊伐布雷定，對照組采用安慰劑，隨訪至6個月時，伊伐布雷定組心率較對照組明顯下降，同時B型鈉尿肽(BNP)、血清胱抑素C、CA-125水平較對照組明顯下降，伊伐布雷定組BNP、胱抑素C、CA-125治療后較治療前可顯著改善?？梢?，對于慢性心衰患者，在標準抗心衰藥物基礎上加用伊伐布雷定可進一步降低心衰患者血清中清胱抑素C、CA-125及BNP水平，提示伊伐布雷治療可改善患者心功能。

本研究發(fā)現(xiàn)，慢性心衰患者SDNN、SDANN、pNN50、RMSSD在應用伊伐布雷定前均低于正常水平，副交感神經(jīng)功能低下、交感神經(jīng)亢進導致自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡，與心衰發(fā)病率和病死率密切相關(guān)，顯著影響患者的預后，因此從發(fā)病機制上來說，選擇改善自主神經(jīng)功能紊亂的藥物具有重要的臨床意義。本研究應用伊伐布雷定治療后平均心率顯著下降，心率變異性時域指標均顯著增加，提示其對于慢性心衰患者臨床效果顯著。同時，還發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定并不增加長RR間期、房室傳導阻滯、室上性心律失常及室性心律失常的發(fā)生。總之，對于接受標準心衰藥物治療后心率仍大于70次/min的患者，加用伊伐布雷定能顯著降低心率、改善心率變異性且安全性良好。因此，針對已加用目標劑量β受體阻滯劑或因考慮β阻滯劑使用不良反應未達到目標劑量的慢性心衰患者，如果心率大于70次/min，需加用伊伐布雷定。由于本試驗為單中心試驗，樣本量較少，未進行長期隨訪，有待于以后擴大樣本、延長隨訪期限繼續(xù)觀察。

[1]BohmM，SwedbergK，KomajdaM，etal.Heartrateasariskfactorinchronicheartfailure(SHIFT):theassociationbetweenheartrateandoutcomesinarandomisedplacebo-controlledtrail[J].Lancet，2010， 376 (9744):886-894.

[2]JohansenCD，OlsenRH，PedersenLR，etal.Resting，night-time，and24hheartrateasmarkersofcardiovascularriskinmiddle-agedandelderlymenandwomenwithnoapparentheartdisease[J].EurHeartJ，2013，34(6):1732-1739.

[3]BilchickKC，F(xiàn)eticsB，DjoukengR，etal.Prognosticvalueofheartratevariabilityinchroniccongestiveheartfailure(veteransaffairs'survivaltrialofantiarrhythmictherapyincongestiveheartfailure) [J].AmJCardiol， 2002， 90 (1): 24-28.

[4] 中華醫(yī)學會心血管病學分會， 中華心血管病雜志編輯委員會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J] 中華心血管病雜志， 2014， 42 (2):98-122.

[5]CammAJ，LauCP.Electrophysiologicaleffectsofasingleintravenousadministrationofivabradine(S16257)inadultpatientswithnormalbaselineelectrophysiology[J].Drugs， 2003， 4(2): 83-89.

[6]BagriyAE，SchukinaEV，SamoilovaOV，etal.Additionofivabradinetoβ-blockerimprovesexercisecapacityinsystolicheartfailurepatientsinaprospective，open-labelstudy[J].AdvTher，2015，32( 6):108-119.

[7]DiazA，BourassaMG，GuertinMC，TardifJC.Long-termprognosticvalueofrestingheartrateinpatientswithsuspectedorprovencoronaryarterydisease[J].EurHeartJ，2005，26(10):967-974.

[8]RaoK，F(xiàn)isherML，RobinsonS，etal.Effectofchronicchangesinheartrateoncongestiveheartfailure[J].JCardFail， 2007，13(4):269-274.

[9]UrbanekI，KaczmarekK，CygankiewiczI，etal.Risk-benefitassessmentofivabradineinthetreatmentofchronicheartfailure[J].DrugHealthcPatientSaf，2014，6：47-54.

[10]ZugckC，MartinkaP，StcklG.Ivabradinetreatmentinachronicheartfailurepatientcohort：symptomreductionandimprovementinqualityoflifeinclinicalpractice[J].AdvTher，2014，31(9)：961-974.

[11]HuntSA，AbrahamWT，ChinMH，etal.ACC/AHA2005guidelineupdateforthediagnosisandmanagementofchronicheartfailureintheadult[J].Circulation，2005，112(12):e154-e235.

[12]McAlisterFA，WiebeN，EzekowitzJA，etal.Meta-analysis:betablockerdose，heartreduction，anddeathinpatientswithheartfailure[J].AnnInternMed， 2009，150(11):784-794.

[13]JouvenX，EmpanaJP，SchwartzPJ，etal.Heart-rateprofileduringexerciseasapredictorofsuddendeath[J].NEnglJMed， 2005，352(19):1951-1958.

[14]DicksteinK，CohenSolalA，F(xiàn)ilippatosG，etal.ESCguidelinesfoethediagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailure2008[J].EurHeartJ，2008，29(19):2388-2442.

[15]CanetE，LereboursG，VilaineJP．Innovationincoronaryarterydiseaseandheartfailure:clinicalbenefitsofpureheartratereductionwithivabradine[J]．AnnNYAcadSci，2011，1222: 90-99.

[16]ThollonC，BedutS，VilleneuveN，etal．Use-dependentinhibitionofhHCN4byivabradineandrelationshipwithreductioninpacemakeractivity[J]．BrJPharmacol，2007，150(1):37-46.

[17]BorerJS，F(xiàn)oxK，JaillonP，etal．Antianginalandantiischemiceffectsofivabradine，anIfinhibitor，instableangina:arandomized，double-blind，multicentered，placebo-controlledtrial[J].Circulation，2003，107(6): 817-823．

[18]TenderaM，TalajicM，RobertsonM，etal．Safetyofivabradineinpatientswithcoronaryarterydiseaseandleftventricularsystolicdysfunction(fromtheBEAUTIFULHolterSubstudy) [J].AmJCardiol，2011，107(6) : 805-811.

[19]DanchinN.Impactofapurereductioninheartrateforthetreatmentofleftventriculardysfunction:clinicalbenefitsofivabradineintheBEAUTIFULtrial[J].Therapie，2009，64(2):111-114.

[20]OrdudS，YildizBS，AlihanogluYI，etal.Effectsofivabradinetherapyonheartfailurebiomarkers[J].CardiolJ，2015，22(5):501-509.

《臨床薈萃》征訂啟事

《臨床薈萃》在內(nèi)科學界中是一本具有臨床指導作用的學術(shù)期刊。其印刷精美,報道范圍廣,凡是與內(nèi)科相關(guān)的最新和最重要的研究、突破、發(fā)現(xiàn)以及目前內(nèi)科發(fā)展現(xiàn)狀在這份期刊中將有及時的報道和評論。專家們在《臨床薈萃》雜志闡述他們的觀點和看法以及報告科研成果?！杜R床薈萃》雜志投稿來自于國內(nèi)的臨床醫(yī)師和研究人員,主要欄目有專題、述評、論著、薈萃分析、指南解讀、病例報告、臨床病例討論、鄉(xiāng)村醫(yī)師專欄、講座、綜述等。

本刊被萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)、中教數(shù)據(jù)庫、超星“域出版”平臺、博看網(wǎng)全文收錄,被《中國學術(shù)期刊評價研究報告(武大版)(2017-2018 )》(第 5 版)評為中國核心學期刊(A- )。本刊為大16開,每月5日出版。2018年本刊每冊定價15.00元,全年180元。ISSN1004-583X;CN13-1062/R;郵發(fā)代號18-233,全國各地郵局(所)均可辦理訂閱手續(xù)。

也可從編輯部直接郵購,地址:河北省石家莊市中山東路361號《臨床薈萃》編輯部;郵編:050017;電話:0311-86266845。

本刊官網(wǎng):http://lchc.hebmu.edu.cn

《臨床薈萃》編輯部

林文華，Email:linwenhua@126.com

R

A

1004-583X(2017)08-0713-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.016

2017-03-16 編輯:王秋紅