單倍型相合造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病與人類白細(xì)胞抗原相合同胞移植療效相當(dāng)

高欣寶，溫樹鵬，邢麗娜，牛志云，王 穎，王福旭，張學(xué)軍

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 血液科，河北 石家莊 050000)

·論著·

單倍型相合造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病與人類白細(xì)胞抗原相合同胞移植療效相當(dāng)

高欣寶，溫樹鵬，邢麗娜，牛志云，王 穎，王福旭，張學(xué)軍

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 血液科，河北 石家莊 050000)

目的 對(duì)單倍型相合造血干細(xì)胞移植(Haplo-SCT)及人類白細(xì)胞抗原相合同胞造血干細(xì)胞移植(humanleukocyteantigenmatchedsiblingdonortransplantation，MSDT)治療惡性血液病進(jìn)行臨床觀察，對(duì)比分析兩者療效。方法 回顧性分析2012年7月至2016年12月在我院接受異基因造血干細(xì)胞移植的惡性血液病患者58例，Haplo-SCT組33例，同期MSDT組25例，分析影響移植后生存的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果 ①Haplo-SCT組與MSDT組移植后均獲得造血重建。②兩組Ⅱ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病(acutegraftversushostdisease，aGVHD)的累積發(fā)生率分別為33.3%和24%(P=0.261)，Ⅲ～Ⅳ度aGVHD累積發(fā)生率分別為18.2%和8%(P=0.611)。③兩組1年無白血病生存(leukemia-freesurvival，LFS)率分別為77%和61%(P=0.211)，2年總生存(overallsurvival，OS)率分別為72%和61%(P=0.118)。④多因素分析顯示移植后復(fù)發(fā)是影響OS的危險(xiǎn)因素。結(jié)論 對(duì)于缺乏HLA相合同胞供者的惡性血液病患者而言，單倍型相合供者是可供選擇的干細(xì)胞來源。

造血干細(xì)胞移植；血液腫瘤；移植物抗宿主病

白血病、骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)、侵襲性淋巴瘤等是威脅人類健康的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，早年常以化療為主，然而近20年來異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，Allo-HSCT)逐漸成為治療惡性血液病的主要手段，尤其是對(duì)于高?；颊遊1-2]，但是由于供者T淋巴細(xì)胞與受者不相合的人類白細(xì)胞抗原(HLA)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而引起了可對(duì)器官、組織等造成不同程度損害的移植物抗宿主病(GVHD)[3]。因此HLA相合的親緣供者的移植曾是治療惡性血液病的金標(biāo)準(zhǔn)[4]，然而僅有不到1/3的患者能獲得HLA同胞全合供者[5-6]，并且伴隨我國(guó)特殊生育政策的實(shí)施，HLA相合同胞供者更難獲得。對(duì)于缺乏全合供者的惡性血液病患者，HLA不全相合的親緣供者可作為干細(xì)胞來源[7]，多于90%的患者可找到相應(yīng)供者，如父母、子女甚至旁系親屬，這既節(jié)省時(shí)間，又可使再次回輸供者干細(xì)胞及淋巴細(xì)胞時(shí)容易獲取。因此部分學(xué)者們開始探索親緣間單倍體供者移植治療惡性血液病，但由于受當(dāng)時(shí)移植體系的限制，移植后患者常因不能植入、重度GVHD等導(dǎo)致死亡，故單倍型相合僅作為替代供者?，F(xiàn)如今隨著移植技術(shù)的發(fā)展以及抗人胸腺細(xì)胞球蛋白(antihumanthymocyteglobulin，ATG)/抗人T淋巴細(xì)胞球蛋白(rabbitanti-humanT-lymphocyteimmunoglobulin，ATG-F)在移植中的使用，打破了這一瓶頸，單倍體移植大獲成功。

目前，HLA不全相合的Allo-HSCT以及Allo-HSCT后急、慢性GVHD的防治成為研究主題。本研究對(duì)單倍型相合供者造血干細(xì)胞移植(Haplo-SCT)患者與HLA同胞全相合移植(MSDT)患者進(jìn)行隨訪觀察，分析兩組間療效差異及影響Allo-HSCT后生存的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2012年7月至2016年12月河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科病區(qū)因患惡性血液病行Allo-HSCT患者共58例，其中33例為Haplo-SCT，25例為MSDT。Haplo-SCT組中，男18例，女15例，年齡6～54歲，中位年齡48歲；急性髓細(xì)胞白血病(AML)13例，急性淋巴性細(xì)胞白血病(ALL)11例，其中Ph染色體(philadelphiachromosome)陽性4例；2例慢性粒細(xì)胞白血病(CML)加速期、1例CML急淋變；4例MDS中，RCMD亞型1例、RAEB-Ⅰ亞型1例、RAEB-Ⅱ亞型2例，IPSS-R分期均為高危及以上；急性混合細(xì)胞白血病(mixedphenotypeacuteleukemia，MAL)伴Ph染色體陽性1例；T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤1例。MSDT組中，男11例，女14例，年齡23～57歲，中位年齡39歲；AML9例，ALL8例，其中Ph陽性1例；CML加速期2例、慢性期1例；MDS3例，RCMD伴骨髓纖維化1例，RAEBⅠ、Ⅱ亞型各1例，IPSS-R分期均為高危；漿細(xì)胞白血病(plasmacellleukemia，PCL)1例。所有患者均通過細(xì)胞形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)等檢查確診，符合惡性血液病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

根據(jù)患者移植前原發(fā)病狀態(tài)分為穩(wěn)定期和進(jìn)展期：將AML-CR1、CR2，ALL-CR1，CML慢性期，MDS-RA型，MAL、PCL-CR1定義為穩(wěn)定期；其他為進(jìn)展期[9]。Haplo-SCT組穩(wěn)定期為17例(51.5%)，MSDT組穩(wěn)定期16例(64%)。Haplo-SCT33例中，1～2點(diǎn)位不合1例(3%)，3～4點(diǎn)位不合12例(36.4%)，余為5個(gè)點(diǎn)位不合(60.6%)。供受者及家屬充分知情并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 預(yù)處理方案Haplo-SCT組主要以阿糖胞苷(Ara-C)+白消安(Busulfan，Bu)+環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)+ATG/ATG-F+司莫司汀(Me-CCNU)為主，ATG和ATG-F用量分別為10mg/kg和20mg/kg；MSDT組，若供、受者中年齡≥40歲則加用ATG/ATG-F(7例，28%)，用量分別為5mg/kg和10mg/kg；個(gè)別患者予全身照射(Totalbodyirradiation，TBI)+CTX或Bu+CTX+依托泊苷(VepesideVP-16)+ATG方案。

1.3 干細(xì)胞動(dòng)員、采集和回輸 兩組多數(shù)患者采用骨髓+外周干細(xì)胞，少數(shù)患者單獨(dú)用外周干細(xì)胞進(jìn)行移植；動(dòng)員劑常用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF)，以5～10μg/(kg·d)皮下注射，常規(guī)動(dòng)員5天；于第4天在腰硬聯(lián)合麻醉下行骨髓采集，采集量800～1 000ml，采髓期間回輸自體血800ml，晶體液2 000ml，目標(biāo)單個(gè)核細(xì)胞數(shù)(mononuclearcell，MNC)計(jì)數(shù)>2×108/kg；外周干采集量200ml/次，1～2次，目標(biāo)MNC>3×108/kg。供受者ABO血型相合者直接回輸，不合的去紅細(xì)胞和去血漿后立即回輸。骨髓+外周干細(xì)胞CD34+計(jì)數(shù)達(dá)到2×106/kg。

1.4GVHD的預(yù)防及治療 急、慢性GVHD的診斷和分級(jí)符合西雅圖Przepiorka等[10]、Filipovich等[11]標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)預(yù)防采用嗎替麥考酚酯(MMF)+環(huán)孢素A(CsA)+短療程甲氨蝶呤(MTX)，若患者出現(xiàn)急性移植物抗宿主病(acutegraftversushostdisease，aGVHD)，首先調(diào)整CsA用量，同時(shí)予甲潑尼龍1～2mg/kg，3天后如果病情進(jìn)展或5～7天后癥狀未緩解，則聯(lián)合二線藥物，如益賽普(注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白)、抗CD25單克隆抗體(巴利昔單抗)等。

1.5 其他并發(fā)癥的防治及支持治療 移植患者均入住層流病房，口服聯(lián)磺甲氧芐啶片、氟康唑、鹽酸小檗堿、諾氟沙星等預(yù)防感染；靜脈予前列地爾預(yù)防肝靜脈閉塞癥(hepaticveno-occlusivedisease，VOD)；移植過程中應(yīng)用水化、堿化及美司鈉預(yù)防出血性膀胱炎(hemorrhagiccystitis，HC)；別嘌醇片、苯妥英鈉預(yù)防其他藥物不良反應(yīng)；血制品需經(jīng)25Gy輻照后輸注；定期檢測(cè)感染性指標(biāo)。

1.6 觀察指標(biāo) 干細(xì)胞回輸后中性粒細(xì)胞連續(xù)3天>0.5×109/L為中性粒細(xì)胞植入；連續(xù)7天不輸注血小板，其計(jì)數(shù)>20×109/L的第1天為血小板植入。移植后15天骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查及移植后嵌合狀態(tài)動(dòng)態(tài)分析；30天除上述檢查外，需檢測(cè)微小殘留病、移植后免疫重建，供受者性別、血型不合需檢測(cè)性染色體錯(cuò)配、ABO血型等。所有病例定期隨訪，觀察終止時(shí)間為患者死亡時(shí)間或截止至2016年12月底。兩組療效指標(biāo)包括急、慢性GVHD累積發(fā)生率、總生存(OS)率、移植相關(guān)死亡率(transplant-relatedmortality，TRM)、無白血病生存(LFS)率、復(fù)發(fā)率(relapserate，RR)及影響OS的危險(xiǎn)因素。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料及兩樣本均數(shù)用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier計(jì)算GVHD累積發(fā)生率、生存率、生存曲線；組間生存比較應(yīng)用Log-Rank檢驗(yàn)；對(duì)影響OS的多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較 兩組性別、年齡、移植前疾病種類及狀態(tài)、供受者性別匹配、輸注MNC、CD34+細(xì)胞數(shù)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但兩組在預(yù)處理方案是否加用ATG，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，Haplo-SCT組均加用ATG或ATG-F，而MSDT組僅7例(28%)使用ATG或ATG-F，見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 造血重建Haplo-SCT組與MSDT組中性粒細(xì)胞植入率分別為97%(32/33)和100%(P>0.05)，Haplo-SCT組中有1例患者，移植后出現(xiàn)消化道出血，后粒細(xì)胞、血小板均不能植入，于移植后25天死亡(不納入統(tǒng)計(jì))，中性粒細(xì)胞植入的中位時(shí)間分別為11(8～19)天、11(9～19)天，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.203)。兩組血小板的植入率分別為97%(32/33)和92%(23/25)(P>0.05)，MSDT組中2例血小板未植入患者中，其中1例移植后>28天尚未植入，后因aGVHD死亡，1例于移植后19天死于感染(不納入統(tǒng)計(jì))。血小板植入中位時(shí)間分別為15(10～28)天、12(6～22)天，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.416)。

2.3GVHD的累積發(fā)生率Haplo-SCT組33例中11例發(fā)生Ⅱ～Ⅳ度aGVHD，累積發(fā)生率為33.3%，供受者類型中：男供女5例、男供男5例、女供男1例，父母供子女3例、子女供父母3例、同胞類型供者5例(均為年幼供年長(zhǎng))；11例患者中多數(shù)發(fā)生于腸道(9例)，其余2例為皮膚型GVHD。Ⅲ～Ⅳ度aGVHD的累積發(fā)生率為18.2%(6/33)，其中男供女2例、男供男3例、女供男1例，父母供子女1例、子女供父母2例、同胞類型供者3例(均為年幼供年長(zhǎng))；6例患者均有腸道aGVHD。在移植后100天以上的患者中，cGVHD發(fā)生率為30%(9/30)，其中廣泛型3例，局限型6例。

MSDT組25例中發(fā)生Ⅱ～Ⅳ度aGVHD6例，累積發(fā)生率為28%，供受者類型中：男供女2例、男供男2例、女供男2例，長(zhǎng)供幼2例、幼供長(zhǎng)4例；6例均有腸道GVHD表現(xiàn)。發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度aGVHD2例，累積發(fā)生率為8%，男供女1例、女供男1例，幼供長(zhǎng)2例；其中1例為腸道GVHD，1例為腸道、皮膚、肝臟多器官損害，2例均死于aGVHD。在移植后100天以上的患者中，8例發(fā)生cGVHD，發(fā)生率為36.4(8/22)，其中廣泛型3例，局限型5例。兩組aGVHD與cGVHD的累積發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1、2。

圖1 兩組Ⅱ～Ⅳ度aGVHD的累積發(fā)生率比較(P=0.261)

圖2 兩組cGVHD的累積發(fā)生率比較(P=0.629)

2.4 移植后病毒感染累積發(fā)生率Haplo-SCT組與MSDT組EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)血癥的累積發(fā)生率分別為51.5%和20.0%(P=0.028)，巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)血癥的發(fā)生率分別為75.8%和40%(P=0.007)。Haplo-SCT組EBV、CMV的發(fā)生率明顯高于MSDT組。

2.5 原發(fā)病復(fù)發(fā)情況 隨訪至2016年12月末，Haplo-SCT組中7例(21.2%)復(fù)發(fā)，其中診斷為AML3例：AML-M7CR2 1例、AML-M2 2例，均于移植前基因?qū)W復(fù)發(fā)；ALL患者2例：ALLCR3 1例，存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)、Ph染色體陽性ALL1例；CML患者2例：1例CML急淋變、1例CML加速期；供受者類型：男供女1例、男供男4例、女供男2例，父母供子女3例、子女供父母3例、弟供兄1例；這7例患者移植前原發(fā)病均為進(jìn)展?fàn)顟B(tài)；其中3例患者已死于原發(fā)病復(fù)發(fā)，1例予聯(lián)合化療后再緩解。

MSDT組復(fù)發(fā)6例(24%)，AML-M2 3例：移植前復(fù)發(fā)(原始細(xì)胞3%)1例、CR2 1例、血液學(xué)緩解(hematologicalcompleteremission，HCR)1例；ALL2例；MAL1例；供受者類型：男供女2例、男供男2例、女供男1例、女供女1例，長(zhǎng)供幼2例、幼供長(zhǎng)4例；6例患者中4例移植前疾病狀態(tài)為進(jìn)展期，其中已有4例患者因復(fù)發(fā)死亡，AML-M2(伴AML1-ETO融合基因陽性)1例，移植后3個(gè)月復(fù)發(fā)，后經(jīng)淋巴細(xì)胞輸注(DLI)治療，隨后出現(xiàn)DLI相關(guān)GVHD，且原發(fā)病仍為復(fù)發(fā)狀態(tài)，于移植后約6.2個(gè)月死亡，另1例AML-CR2(伴AML1-ETO融合基因陽性)經(jīng)過2次供者淋巴細(xì)胞回輸(donorlymphocyteinfusion，DLI)后緩解。MSDT組原發(fā)病復(fù)發(fā)率略高于Haplo-SCT組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.801)，見圖3。

圖3 兩組復(fù)發(fā)累積發(fā)生率比較(P=0.801)

2.6 移植相關(guān)死亡及相關(guān)并發(fā)癥Haplo-SCT組中，因GVHD、VOD、感染、臟器功能衰竭等移植相關(guān)死亡共5例(15.2%)，其中因感染死亡1例，因GVHD死亡2例，因消化道出血及VOD各1例；MSDT組中移植相關(guān)死亡6例(24%)，因感染死亡3例，因GVHD死亡3例；兩組TRM率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.504)。Haplo-SCT組中發(fā)生VOD、HC、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(Pureredcellaplasia，PRCA)、毛細(xì)血管滲漏綜合征(capillaryleaksyndrome，CLS)等移植早期并發(fā)癥12例(36.4%)，其中HC的發(fā)生率過半，為58.3%(7/12)，發(fā)生PRCA2例(16.7%)，CLS1例，2例VOD中1例因此死亡。MSDT組發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥3例(12%)，均為HC；Haplo-SCT組移植早期并發(fā)癥發(fā)生率高于MSDT組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。

2.7 生存分析Haplo-SCT組隨訪生存中位時(shí)間為25個(gè)月，1年LFS率為77.0%，2年OS率為72.0%；MSDT組隨訪中位時(shí)間為16個(gè)月，1年LFS率為61.0%(P=0.211)，2年OS率為61.0%(P=0.118)；Haplo-SCT組LFS率及OS率均略高于MSDT組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4、5。對(duì)于移植前處于穩(wěn)定期患者，Haplo-SCT組與MSDT組2年OS率分別為94%和76.0%(P=0.323)，而處于進(jìn)展期患者Haplo-SCT組與MSDT組2年OS率僅為54.0%和44.0%(P=0.482)；由此可見穩(wěn)定期患者比進(jìn)展期患者更有生存優(yōu)勢(shì)，見圖6、7。

單因素分析結(jié)果顯示，移植前疾病狀態(tài)、原發(fā)病復(fù)發(fā)、aGVHD與OS密切相關(guān)(P<0.05)，進(jìn)一步行多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，移植后原發(fā)病復(fù)發(fā)是OS的危險(xiǎn)性因素(P=0.033)，其他各指標(biāo)對(duì)OS無明顯影響，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

圖4 兩組無白血病生存率比較(P=0.777)

圖5 兩組總生存率比較(P=0.330)

圖6 兩組穩(wěn)定期總生存率比較(P=0.323)

圖7 兩組進(jìn)展期總生存率(P=0.482)

因素單因素χ2值P值多因素RR(95%CI)P值性別(男性)0.0830.773--年齡(>40歲)0.0040.841--HLA匹配1.9310.748--移植前進(jìn)展期8.6520.003--使用ATG0.2040.652--移植后復(fù)發(fā)8.7840.0033.37(1.11～10.30)0.033Ⅱ～Ⅳ度aGVHD4.9680.026--Ⅲ～Ⅳ度aGVHD6.9670.008--CMV感染1.0540.300--EBV感染0.7410.389--

3 討 論

Allo-HSCT是治愈惡性血液病并使患者長(zhǎng)期獲益的有效手段，甚至是唯一手段。但由于HLA基因產(chǎn)物可產(chǎn)生GVHD，HLA相合同胞移植可減少發(fā)生GVHD的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度，但同胞全合供者來源較少、無關(guān)供者等待時(shí)間長(zhǎng)；然而隨著移植技術(shù)的發(fā)展，Haplo-SCT由于供者來源廣泛，且安全性及有效性不斷提高，加上移植方式的改善，越來越多的應(yīng)用于臨床。本研究旨在對(duì)比親緣Haplo-SCT與MSDT在治療惡性血液病時(shí)療效及可能影響HSCT后生存的危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，Haplo-SCT組與MSDT組在造血重建、急、慢性GVHD發(fā)生率、移植后復(fù)發(fā)率、TRM、OS率及LFS率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。而兩組在EBV、CMV發(fā)生率及移植早期并發(fā)癥的發(fā)生率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Haplo-SCT組發(fā)生率均高于MSDT組。此外，在多因素分析中，移植后原發(fā)病復(fù)發(fā)是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究中兩組GVHD發(fā)生率、OS率及LFS率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與早年陸道培等[12]研究相符，該研究將135例Haplo-SCT與158例MSDT相比較，并在Haplo-SCT組中加入ATG，結(jié)果所有患者均成功植入，兩組在aGVHD發(fā)生率、TRM、移植后復(fù)發(fā)率上差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組OS分別為71%、72%(P>0.05)，2年LFS分別為64%、71%(P>0.05)。也與近年Wang及Chang等[13-14]的報(bào)道相似。以往認(rèn)為Haplo-SCT具有植入失敗率高，造血、免疫重建延遲、GVHD發(fā)生率高等特點(diǎn)[15-16]，然而現(xiàn)在能與MSDT療效相當(dāng)，這很可能是由于通過G-CSF動(dòng)員過的移植物及在預(yù)處理中加入了ATG或其他免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用， 跨越了人類HLA的異基因屏障，使得Haplo-SCT在較短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到造血重建[9，17]。在本研究中，Haplo-SCT組LFS及OS均略高于MSDT組，且Haplo-SCT組移植后復(fù)發(fā)率也略低于MSDT組，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入統(tǒng)計(jì)的病例數(shù)較少有關(guān)，但可以推斷出Haplo-SCT效果與MSDT相當(dāng)，甚至略優(yōu)于MSDT組；這一推斷提示我們，Haplo-SCT更適合應(yīng)用于或者更應(yīng)該應(yīng)用于高危的惡性血液病患者，而非MSDT。

值得注意的是，本研究中Haplo-SCT組中EBV、CMV感染發(fā)生率明顯高于MSDT組，這與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道結(jié)果相似[18]，且該文獻(xiàn)指出，CMV感染是導(dǎo)致繼發(fā)性血細(xì)胞減少、植入功能不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而導(dǎo)致這一結(jié)果的原因可能是由于本研究Haplo-SCT組均在預(yù)處理中使用了ATG的緣故。國(guó)內(nèi)外一些研究證實(shí)，預(yù)處理方案中使用ATG是EBV、CMV感染發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[19-23]，系因ATG具有較長(zhǎng)的半衰期及較強(qiáng)的T細(xì)胞去除作用，免疫抑制作用強(qiáng)大；而Allo-HSCT預(yù)處理過程應(yīng)用大劑量免疫抑制劑，使機(jī)體免疫功能受損，且免疫重建緩慢，病毒被激活。CMV感染是Allo-HSCT后常見合并癥，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一[24]。且病毒感染往往能增加GVHD的發(fā)生率，二者可相互促進(jìn)。Jiang等[25]研究證實(shí)低劑量ATG可使T細(xì)胞較早恢復(fù)，從而降低病毒感染發(fā)生率；而較高劑量則能更有效的降低GVHD的發(fā)生。本研究中還將兩組移植早期并發(fā)癥發(fā)生率作比較，Haplo-SCT組明顯高于MSDT組，且以發(fā)生HC為主(58.3%，7/12)；有文獻(xiàn)報(bào)道[26-27]HLA不相合、CMV感染、GVHD、應(yīng)用ATG及供受者性別差異等因素與HC發(fā)生密切相關(guān)。因此移植后對(duì)CMV-DNA、EBV-DNA的監(jiān)測(cè)及對(duì)ATG的合適使用劑量的研究頗為重要。這些研究結(jié)論提示我們，對(duì)于低危、具有MSDT供者、既往有病毒感染史的惡性血液病患者可能更適合MSDT。

此外，在本研究關(guān)于影響OS的單因素分析中顯示重度GVHD、移植前原發(fā)病為進(jìn)展?fàn)顟B(tài)及復(fù)發(fā)是影響OS的危險(xiǎn)因素，這與其他中心多樣本研究結(jié)果相似[4，9]。并且在本研究的多因素分析中，發(fā)現(xiàn)移植后原發(fā)病的復(fù)發(fā)仍是影響HSCT后患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(RR=3.37， 95%CI=1.11～10.30)。一項(xiàng)新研究顯示[28]，移植后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素與疾病種類、移植前疾病狀態(tài)、誘導(dǎo)緩解的療程等有關(guān)，其中ALL患者、移植前疾病為進(jìn)展?fàn)顟B(tài)及超過1個(gè)療程達(dá)到緩解的復(fù)發(fā)率較高。而本研究與之相似，多數(shù)復(fù)發(fā)患者移植前原發(fā)病狀態(tài)處于進(jìn)展期。對(duì)于高危類型白血病患者移植后復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%～70%[29]。因此在移植前應(yīng)盡量誘導(dǎo)原發(fā)病達(dá)到CR，減少白血病細(xì)胞，以降低患者移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。另外及時(shí)的逐漸減少免疫抑制劑的用量以及預(yù)防性的進(jìn)行DLI，均可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存期。本研究中，Haplo-SCT組復(fù)發(fā)率略低于MSDT組，這可能與Haplo-SCT在免疫重建后產(chǎn)生的移植物抗白血病效應(yīng)(GVL)可殺傷白血病細(xì)胞有關(guān)。但是，與DLI一樣，在增強(qiáng)GVL作用的同時(shí)往往可引起嚴(yán)重的GVHD、骨髓抑制等，這也是影響生存的因素。我國(guó)學(xué)者[29-33]對(duì)此作了進(jìn)一步探索，將G-CSF動(dòng)員后的供者外周干細(xì)胞進(jìn)行回輸，而非單純的淋巴細(xì)胞回輸，隨后予CSA、MTX預(yù)防DLI相關(guān)的GVHD，此法取得了較好療效，提高了患者的生存率；而且將其與化療聯(lián)合應(yīng)用可使移植后復(fù)發(fā)再緩解率達(dá)64%。

本研究初步結(jié)果表明，Haplo-SCT與MSDT在治療惡性血液病時(shí)療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于高危的惡性血液病患者，在現(xiàn)有移植體系下，進(jìn)行Haplo-SCT是安全可行的，并且高?；颊咭哺m合進(jìn)行Haplo-SCT。但Haplo-SCT增加了移植后病毒或細(xì)菌、真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)此我們應(yīng)提高警惕，定期監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)變化以及積極預(yù)防尤為重要。此外，為減少移植后復(fù)發(fā)，提高生存率，移植前應(yīng)盡量使患者在移植前處于CR狀態(tài)。本研究旨在通過分析能夠提示在臨床工作中如何選擇更有效的移植方式治療原發(fā)病。但本研究為單中心研究，病例數(shù)較少。因此需要更多移植中心、更大樣本量的研究。

4 結(jié)論

對(duì)于缺乏HLA相合同胞供者的惡性血液病患者而言，單倍型相合供者是可供選擇的干細(xì)胞來源。

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HaploidenticalhematopoieticstemcelltransplantationforhematologicmalignanciesisequivalenttoHLAmatchedsiblingtransplantation

GaoXinbao，WenShupeng，XingLina，NiuZhiyun，WangYing，WangFuxu，ZhangXuejun

DepartmentofHematology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China

WenShupeng，Email：hebih@126.com

ObjectiveTocomparetheclinicalefficacyfortreatmentofmalignanthematologicaldiseaseinhaploidenticalhematopoieticstemcelltransplantation(Haplo-SCT)andhumanleukocyteantigenidenticalsiblinghematopoieticstemcelltransplantation(humanleukocyteantigenmatchedsiblingdonortransplantation，MSDT).MethodsFifty-eightpatientswithhematologicmalignanciesundergoingrelatedhaploidentical(n=33)andHLA-identicalsibling(n=25)inourhospitalwereenrolledforaretrospectiveanalysis.Theclinicalefficacyandrelatedriskfactorsofposttransplantationoverallsurvival(OS)wereanalyzed.Thetherapeuticeffectsofthetwotreatmentsandtheriskfactorsrelatedtooverallsurvival(OS)wereevaluated.Results①Haploidenticalandidenticalsiblingcohortsweresuccessfullyengrafted. ②ThecumulativeincidencesofgradesⅡtoⅣacutegraft-versus-hostdisease(aGVHD)andgradesⅢtoⅣaGVHDinthemismatchedandmatchedcohortswere33.3%versus24%(P=0.261)and18.2%versus8%(P=0.611)，respectively. ③One-yearleukemia-freesurvival(LFS)andtwo-yearOSinmismatchedandmatchedcohortswere77%vs61% (P=0.211)and72%vs61% (P=0.118)，respectively. ④Multivariateanalysisshowedthatonlyrelapseafterallo-HSCT(P=0.033)wereriskfactorsforOS.ConclusionForpatientswithhematologicalmalignancieslackingmatchedsiblingdonor，HLA-haploidenticaldonorswereanalternativestemcellsource.

haploidenticalstemcelltransplantation；hematologicneoplasms；graft-versus-hostdisease

溫樹鵬，Email:hebih@126.com

R

A

1004-583X(2017)08-0665-07

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.006

2017-04-11 編輯:張衛(wèi)國(guó)