68Ga標(biāo)記放射性藥物的制備及應(yīng)用研究進(jìn)展

楊春慧，梁積新，沈浪濤,2，李洪玉,2

(1.中國原子能科學(xué)研究院 同位素研究所，北京 102413；2.原子高科股份有限公司，北京 102413； 3.中國原子能科學(xué)研究院 反應(yīng)堆工程技術(shù)研究部，北京 102413)

68Ga標(biāo)記放射性藥物的制備及應(yīng)用研究進(jìn)展

楊春慧1,3，梁積新1，沈浪濤1,2，李洪玉1,2

(1.中國原子能科學(xué)研究院 同位素研究所，北京 102413；2.原子高科股份有限公司，北京 102413； 3.中國原子能科學(xué)研究院 反應(yīng)堆工程技術(shù)研究部，北京 102413)

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography, PET)為核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的顯像方法之一，廣泛應(yīng)用于腫瘤研究，靈敏度高，分辨率佳。近年來，68Ge/68Ga發(fā)生器的開發(fā)促進(jìn)了68Ga標(biāo)記的PET顯像藥物的研究和應(yīng)用。68Ga放射性藥物主要應(yīng)用于腫瘤顯像，如生長抑素受體、人表皮生長因子受體、葉酸等受體分子的靶向顯像；也可用于心肌灌注、肺灌注和通氣、炎癥和感染顯像等。本文主要介紹68Ga標(biāo)記放射性藥物相關(guān)的生產(chǎn)，標(biāo)記涉及的受體及衍生物，以及顯像研究等應(yīng)用進(jìn)展。

68Ga；標(biāo)記；放射性藥物；PET顯像

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography, PET) 利用發(fā)射正電子核素標(biāo)記的藥物進(jìn)行顯像，可用于病灶組織的代謝研究，廣泛應(yīng)用于腫瘤顯像，具有較好的靈敏度、分辨率和安全性。18F為臨床常用的正電子核素，隨著18F-FDG(18F-Fluorodeoxyglucose,18F-脫氧葡萄糖)生產(chǎn)技術(shù)及PET顯像技術(shù)的發(fā)展，研究了其他可用于PET顯像的核素和藥物，如11C、13N、15O、68Ga以及標(biāo)記藥物等。20世紀(jì)70年代已經(jīng)開始68Ga的研究，68Ga的半衰期為 68 min，主要發(fā)射正電子(約為 89%)，68Ge/68Ga發(fā)生器及68Ga放射性藥物具有較好的應(yīng)用前景。

18F-FDG是目前應(yīng)用最廣的PET顯像劑，但18F由加速器生產(chǎn)且半衰期較短(110 min)，供應(yīng)醫(yī)院附近需有加速器，生產(chǎn)應(yīng)用上存在不便[1]。68Ge/68Ga發(fā)生器的商業(yè)化促進(jìn)了68Ga放射性藥物的研究和應(yīng)用。68Ge/68Ga發(fā)生器生產(chǎn)68Ga，可方便提供充足的68Ga，容易實(shí)現(xiàn)藥盒化。68Ge的半衰期較長(275 d)，能在較長時(shí)間內(nèi)供應(yīng)68Ga，利于68Ga放射性藥物的生產(chǎn)和應(yīng)用。

68Ga適用于標(biāo)記小化合物、生物大分子以及納米和微米微粒，主要應(yīng)用于腫瘤顯像，如受體分子(如G蛋白偶聯(lián)受體、人表皮生長因子受體、葉酸和尿激酶受體)、酶、抗原的靶向顯像；也可用于心肌灌注、肺灌注和通氣、炎癥和感染顯像；對(duì)增殖、乏氧、糖酵解和血管生成等生物過程的顯像也進(jìn)行了大量研究[2]。本文主要介紹68Ga放射性藥物的生產(chǎn)，標(biāo)記涉及的受體及衍生物，以及顯像等應(yīng)用進(jìn)展。

1 68Ga的生產(chǎn)

隨著PET技術(shù)的發(fā)展，正電子藥物的研究越來越多，主要涉及的核素列于表1。68Ga由發(fā)生器上半衰期較長的母體68Ge產(chǎn)生，使得68Ga放射性藥物不再依賴于定點(diǎn)的加速器。68Ge/68Ga發(fā)生器中，母體68Ge由加速器生成，通過電子俘獲衰變，半衰期270.8 d[3]，能供應(yīng)68Ga 1～2年。68Ga半衰期較短，要求其標(biāo)記藥物能迅速到達(dá)靶向部位，在靶點(diǎn)停留時(shí)間在約45～60 min內(nèi)，完成顯像[1]。68Ga標(biāo)記藥物對(duì)患者的輻射劑量相對(duì)較低，可對(duì)患者1 d內(nèi)多次給藥[3]。68Ga由發(fā)生器生產(chǎn)，藥物易實(shí)現(xiàn)藥盒化，可能部分替代18F，制備PET顯像藥物[1]。

表1 研究中常見的正電子核素

近年來，美國(Eckert&Ziegler)，德國(ITG)，俄羅斯(Obninsk，Cyclotron Co，Eckert&Ziegler)和南非(iThemba Labs)等國的公司研發(fā)了各種不同的發(fā)生器。美國Eckert&Ziegler公司、南非iThemba Labs公司和俄羅斯生產(chǎn)的發(fā)生器吸附劑材料為TiO2，德國(ITG)的發(fā)生器為非金屬載體。美國同位素產(chǎn)品實(shí)驗(yàn)室研制的發(fā)生器吸附劑材料為SnO2，淋洗效率為60%～80%，68Ge的漏穿率小于0.0001%[4]。國內(nèi)，傅紅宇等[5]制備了以SnO2作為吸附劑的68Ge/68Ga發(fā)生器，并研究了吸附行為與淋洗效率，結(jié)果表明，600 ℃高溫焙燒獲得的SnO2可作為68Ge/68Ga發(fā)生器的吸附劑，對(duì)68Ge有較好的選擇性吸附，用8 mL 1 mol/L HCl淋洗，68Ga的淋洗效率為60%～80%，漏穿率為10-3%。

標(biāo)記過程主要包括發(fā)生器淋洗、洗脫液的濃縮純化、標(biāo)記反應(yīng)(決定于pH、反應(yīng)時(shí)間、溫度和緩沖體系等)以及標(biāo)記產(chǎn)物的純化。洗脫液的濃縮純化方法主要有三種：陽離子交換法、陰離子交換法和分段淋洗法。標(biāo)記產(chǎn)物的純化可采用C18柱等進(jìn)行。目前，已研制許多半自動(dòng)和全自動(dòng)的合成裝置，使用陰離子或陽離子交換樹脂進(jìn)行發(fā)生器洗脫液的分級(jí)純化、預(yù)濃縮和預(yù)純化。盡管合成裝置費(fèi)用較高，但可以減少交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，降低操作者的放射性劑量。

2 68Ga標(biāo)記方法

68Ga標(biāo)記方法主要有直接標(biāo)記和螯合劑介導(dǎo)標(biāo)記。68Ga直接標(biāo)記大分子僅限于某些特定蛋白質(zhì)，如乳鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白，鐵蛋白[6]。68Ga直接標(biāo)記相對(duì)分子質(zhì)量較低配合物，通常用于灌注顯像劑的開發(fā)或生物過程顯像，其中顯像劑的攝取取決于電荷、親脂性和分子大小。螯合劑介導(dǎo)的68Ga標(biāo)記，要合成既包含載體分子又包含能與放射性金屬離子進(jìn)行配位螯合部分的雙功能螯合劑，該顯像劑的主要組成部分是靶向載體、螯合劑和放射核素。放射性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、生物分布和穩(wěn)定性可通過在分子中引入藥代動(dòng)力學(xué)改性劑(PKM)調(diào)節(jié)。

目前，國內(nèi)外關(guān)于68Ga放射性藥物的研究較多，合成了許多不同的68Ga放射性藥物，并進(jìn)行了臨床前研究。用于68Ga放射性藥物的螯合劑配體有鏈狀配體，如檸檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)、DTPA(二乙三胺五乙酸)、EDTMP(乙二胺四甲撐磷酸)等；大環(huán)配體，如DOTA(1,4,7,10-四氮雜十二烷-N,N′,N″N?-四乙酸)、NOTA(1,4,7-三氮雜壬烷-三乙酸)、NOTP(1,4,7-三氮雜壬烷-三亞甲基磷酸)、NOTPME(1,4,7-三氮雜壬烷-三亞甲基磷酸單乙酯)、BAPEN(三(4,6-二甲氧基水楊醛亞胺-N，N′-雙(3-氨基丙基)樟腦磺酸)-N，N′-乙二胺)等，配體結(jié)構(gòu)圖示于圖1。配體包括帶氧肟酸基團(tuán)、羧酸基團(tuán)、磷酸基團(tuán)的鏈狀配體；帶羧酸基團(tuán)、磷酸基團(tuán)、磷酸酯基團(tuán)的大環(huán)配體；含羥基吡啶酮基團(tuán)或巰基的配體。其中，研究最多的是雙功能配體DOTA，68Ga-DOTA熱力學(xué)穩(wěn)定常數(shù)為26(logK=26)，含3-羥基-4-吡啶酮基團(tuán)雙功能配體與68Ga的熱力學(xué)穩(wěn)定常數(shù)可以大于35[7]。我國研究合成了一系列含3-羥基-4-吡啶酮基團(tuán)的雙功能配體[8]。

圖1 68Ga放射性藥物配體結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Structures of the chelators of 68Ga radiopharmaceuticals

3 68Ga放射性藥物的應(yīng)用

3.1 腫瘤顯像

68Ga放射性藥物主要應(yīng)用于腫瘤顯像，尤其是受體分子的靶向顯像。G蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體分別在1994年和2012年獲得諾貝爾獎(jiǎng)，為包含小調(diào)節(jié)肽(多數(shù)器官的代謝過程都涉及)的顯像劑開發(fā)提供了重要依據(jù)[9]。

3.1.1 生長抑素受體腫瘤顯像

生長抑素受體(somatostatin receptor, SSTR)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌等中高表達(dá)。使用生長抑素類似物標(biāo)記68Ga進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumors, NET)PET顯像，顯像特異性、靈敏度均大于90%，超過常規(guī)的放射和閃爍成像[10-11]。

對(duì)一系列生長抑素配體和生物評(píng)價(jià)開展了廣泛的基礎(chǔ)研究，如具有不同的肽序列、肽環(huán)大小和數(shù)目的類似物，不同的螯合劑(DFO、DTPA、DOTA、NOTA及其衍生物)和不同的放射性金屬核素(68Ga、90Y、99mTc、111In、177Lu)等。受體結(jié)合親和力、內(nèi)在化和生物分布取決于化學(xué)基團(tuán)的修飾[2]。臨床應(yīng)用中，68Ga-DOTA-TOC(68Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-奧曲肽)、68Ga-DOTA-TATE(68Ga-DOTA-Tyr3-Thr8-奧曲肽)和68Ga-DOTA-NOC(68Ga-DOTA-1-Nal3-奧曲肽)(圖2)腫瘤定位快速，血液清除和腎代謝均較快。結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究可以對(duì)藥劑性質(zhì)進(jìn)行微調(diào)，如受體親和力、體內(nèi)穩(wěn)定性、生物分布、藥代動(dòng)力學(xué)、代謝途徑、腎攝取、藥理活性等。

68Ga-DOTA-TOC，68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-NOC是臨床研究上最常用的類似物[2,12-13]。其藥代動(dòng)力學(xué)、血清除率和靶定位速率與68Ga半衰期相匹配。腎代謝快、掃描時(shí)間短、靈敏度和分辨率高，可在感興趣的器官上得到高質(zhì)量的圖像。輻射劑量相對(duì)較低，被用于NET和其他類型癌癥和疾病的診斷、分期、

預(yù)后、治療選擇和反應(yīng)監(jiān)測。

體外轉(zhuǎn)染細(xì)胞培養(yǎng)中顯示，DOTA-TATE比DOTA-TOC對(duì)SSTR2的親和力高十倍[14]，但在體外猴腦組織切片和體內(nèi)大鼠器官(垂體、腎上腺、胰腺)SSTR表達(dá)上，68Ga-DOTA-TOC和68Ga-DOTA-TATE的攝取沒有顯著性差異。此外，一項(xiàng)40例患者的臨床研究驗(yàn)證68Ga-DOTA-TATE對(duì)SSTR2沒有十倍高的親和力，相反，68Ga-DOTA-TOC的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)更高[15]。

68Ga-DOTA-TOC對(duì)多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤、視力突發(fā)病、十二指腸胰腺、自身免疫甲狀腺病、血管瘤等疾病的治療規(guī)劃和準(zhǔn)確診斷具有一定的價(jià)值[2,18-19]。

比較68Ga-DOTA-TATE與18F-FDG[20]，研究顯示，在非神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌中，兩者診斷準(zhǔn)確率相當(dāng)，68Ga-DOTA-TATE在診斷不確定性肺結(jié)節(jié)時(shí)具有更好的特定性。68Ga-DOTA-TATE顯像在探測小病灶及解剖結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜的病灶方面具有優(yōu)勢(shì)，優(yōu)于99mTc-HYNIC-TOC顯像[21]。另外，68Ga-DOTA-TATE可用于動(dòng)脈粥樣化炎癥顯像，能得到更清晰的冠狀動(dòng)脈顯像，具有更好的巨噬細(xì)胞特異性，能更好地區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)的冠狀損傷[22-23]。

圖2 68Ga-DOTA-TOC(a)，68Ga-DOTA-TATE(b)和68Ga-DOTA-NOC(c)結(jié)構(gòu)圖Fig.2 Structures of 68Ga-DOTA-TOC (a), 68Ga-DOTA-TATE (b) and 68Ga-DOTA-NOC (c)

68Ga-DOTA-NOC成功地用于評(píng)估NET、高分化甲狀腺髓樣癌(MTC)、支氣管類癌(BC)和希佩爾-林道疾病(VHL)、頸動(dòng)脈體腫瘤(CBCs)、特發(fā)性肺纖維化等[2]。目前，68Ga-DOTA-NOC 可作為PET/CT預(yù)測患者預(yù)后研究的多肽顯像劑。研究證實(shí)，高分化NET 生長緩慢，細(xì)胞表面 SSTR表達(dá)量升高，攝取68Ga-DOTA-NOC 增多，生長抑素類似物對(duì)病灶治療效果較好，患者預(yù)后較好[24]。

3.1.2 胃泌素釋放肽受體腫瘤顯像

乳腺、前列腺、胃腸和小細(xì)胞肺癌過表達(dá)蛙皮素(bombesin，BBN)受體，特別是胃泌素釋放肽(GRP)受體。68Ga-DOTA-PEG2-[D-Tyr6,βAla11,Thi13,Nle14]bombesin(68Ga-BZH3)在胰腺癌和胃腸道間質(zhì)瘤患者(GIST)中顯示了較高的體內(nèi)穩(wěn)定性和攝取，雖檢出率不如18F-FDG高，但對(duì)于復(fù)發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，可以區(qū)分低級(jí)和高級(jí)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，比18F-FDG具有優(yōu)勢(shì)[25]。

使用68Ga-DOTA-BOM可以在前列腺癌患者上檢測到最小5 mm的腫瘤，但在上腹部存在非特異性放射性積累，不利于該區(qū)域的腫瘤檢測。

68Ga-DOTA-CHCO-Gly-4-氨苯基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH(68Ga-AMBA)與18F-FCH在荷瘤小鼠中進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)68Ga-AMBA在腫瘤吸收和圖像對(duì)比方面的性能更優(yōu)越[26]。

基于蛙皮素(BBN)的示蹤劑對(duì)胃泌素釋放肽受體(GRPR)具有高親和力，但存在雌激素依賴問題，研究設(shè)計(jì)了異二聚體RGD-BBN，結(jié)果顯示，68Ga-NOTA-RGD-BBN比68Ga-NOTA-RGD和68Ga-NOTA-BBN在PC3腫瘤模型中腫瘤吸收更高[27]。68Ga-RGD-BBN為雙靶點(diǎn)分子探針，可以靈敏地對(duì)αvβ3整合素和GRPR任何一個(gè)受體高表達(dá)的腫瘤顯像，并且較其單體具有更高的腫瘤攝取。

3.1.3 GLP-1R、CCK、CXCR、MSH等受體顯像

新型的肽制劑和新型靶向分子的研究同時(shí)發(fā)展。GLP-1R在胰島素瘤和胰島β細(xì)胞中具有高發(fā)生率和高密度表達(dá)。代謝穩(wěn)定的GLP-1R激動(dòng)劑，激動(dòng)肽-3和激動(dòng)肽-4，通過DOTA與68Ga標(biāo)記，證實(shí)在小鼠胰島β細(xì)胞腫瘤模型中具有特異性攝取[28-29]。NET在間質(zhì)腫瘤、甲狀腺髓樣癌(MTC)和神經(jīng)內(nèi)分泌腸道腫瘤疾病中，SSTR低表達(dá)，但CCK-2上調(diào)，可以作為NET的補(bǔ)充診斷方法。線性和環(huán)狀肽類似物用于臨床前研究。趨化因子受體CXCR4在特定腫瘤，如乳腺癌、前列腺癌癥、黑素瘤中上調(diào)，靶向CXCR4受體的環(huán)狀單體和二聚的肽配體特異性結(jié)合[30]。一些68Ga標(biāo)記的α-MSH類似物用于黑色素瘤顯像和分期等臨床前評(píng)價(jià)。

3.1.4 人表皮生長因子受體族的顯像

人表皮生長因子(HER)受體族在頭頸部、肺、乳腺、結(jié)腸直腸、卵巢和尿路上皮癌細(xì)胞中過表達(dá)。許多68Ga標(biāo)記顯像劑經(jīng)臨床前評(píng)價(jià)用于受體的顯像，如天然肽(EGFR)配體(DOTA-hEGF)，Affibody?分子，以及酪氨酸激酶抑制劑。在注射67/68Ga-DOTA-hEGF前先使EGFR吸收達(dá)到飽和，可以提高圖像對(duì)比度[31]?？焖侔邢蚨ㄎ缓脱呵宄峁┝烁叩膱D像對(duì)比度以及高腎攝取。使用68Ga-ABY-002進(jìn)行轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床顯像為非侵入性的有效方法，可以測定活檢不能測定的轉(zhuǎn)移瘤中受體的情況[32]。

3.1.5 血管生成顯像

癌細(xì)胞的生長和缺血性損傷治愈需要形成新的毛細(xì)血管，為血管生成過程。研制了分子靶標(biāo)如整合素受體、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體和基質(zhì)金屬蛋白酶等靶向顯像劑[7]。

包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)的放射性標(biāo)記整合素顯像研究最廣泛，其中RGD用于結(jié)合αvβ3整合素。研究了組成顯像劑的主要成分，如DOTA和NOTA螯合劑部分、PEG連接部分以及多價(jià)態(tài)的藥代動(dòng)力在小鼠移植瘤、缺血或動(dòng)脈粥樣硬化等癌癥模型上的影響。比較68Ga顯像劑與18F-Galacto-RGD的性能，68Ga顯像劑具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。68Ga-DOTA-環(huán)RGD(cRGD)的標(biāo)記率和放化純度高，體外穩(wěn)定性好，生物分布特性良好，對(duì)αvβ3陽性肺腺癌具有較好的靶向診斷性[33]。68Ga-FSC-(RGD)3是一種環(huán)狀肽鐵載體的標(biāo)記物，對(duì)αvβ3整合素靶向性良好，可用于腫瘤-誘導(dǎo)的新生血管形成的體內(nèi)顯像[34]。

單鏈VEGF(scVEGF，MW≈28 kDa)是一種功能活躍的單鏈版VEGF，用PEG連接劑修飾可以調(diào)節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)。對(duì)HBED或NOTA螯合進(jìn)行68Ga標(biāo)記[35]，該試劑在小鼠移植瘤中累積，進(jìn)一步的研究重點(diǎn)是改進(jìn)腫瘤背景比率和高腎吸收。

HWGF肽探針在68Ga和IRDye 800CW雙重標(biāo)記中顯示了對(duì)金屬蛋白酶-2和-9的特異性結(jié)合[36]。雙重標(biāo)記具有用同一制劑進(jìn)行光學(xué)和PET顯像的優(yōu)勢(shì)。

3.1.6 小生物活性分子腫瘤顯像

68Ga標(biāo)記小生物活性分子研究用于乏氧、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞增殖和骨轉(zhuǎn)移癌顯像中。雙膦酸鹽和68Ga標(biāo)記的乙烯-二氨基-N，N，N′，N′-四亞甲基磷酸可用于早期診斷骨轉(zhuǎn)移瘤。68Ga標(biāo)記的雙膦酸鹽探針(BPAMD)在前列腺癌患者的臨床檢查中得到證實(shí)。成骨骨轉(zhuǎn)移瘤在高對(duì)比度和檢測率下顯像[37]。與DOTA偶聯(lián)的硝基咪唑，巰基苯炔或5-硝基咪唑衍生物制成的類似物顯像劑用于腫瘤和心肌缺血生理學(xué)中乏氧研究[38]。監(jiān)測乏氧有助于改善對(duì)治療診斷、預(yù)后、治療計(jì)劃。偶聯(lián)DOTA和NOTA的丙氨酸、賴氨酸和酪氨酸類似物靶向細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，顯示了在動(dòng)物腫瘤中攝取。68Ga-DOTA-2-脫氧-D-葡萄糖胺比18F-FDG顯示了更高的腫瘤-器官對(duì)比率[39]。

3.1.7 微粒制劑腫瘤顯像

納米微粒和微米微粒用作顯像試劑和治療試劑靶向運(yùn)輸?shù)妮d體。放射性標(biāo)記的納米微粒，例如68Ga標(biāo)記的白蛋白納米顆?？捎糜谌橄侔┖秃谏亓鲋星吧诹馨徒Y(jié)的顯像和定位，診斷和預(yù)后以及治療和手術(shù)計(jì)劃。市售白蛋白納米微粒藥盒(99mTc-Nanocoll)可與68Ga標(biāo)記，但標(biāo)記物在大鼠生物分布研究中顯示肺部濃集[40]。通過α-D-吡喃甘露糖基-苯基異硫氰酸酯與HSA偶聯(lián)制得甘露糖化人血清白蛋白(MSA)，MSA與NOTA 活化酯偶聯(lián)制得NOTA-MSA[41]，與68Ga標(biāo)記后經(jīng)小鼠靜脈注射，發(fā)現(xiàn)肝、脾和股骨高攝取，小鼠腳墊皮膚注射后遷移到淋巴結(jié)。

68Ga標(biāo)記的新型微粒，如納米石墨烯氧化物片(GOs)，鈷-鐵氧體和雙功能沸石顆粒，在小鼠腫瘤模型中顯示了較好的效果。GOs經(jīng)化學(xué)修飾并與NOTA偶聯(lián)，顯像劑在腫瘤血管系統(tǒng)中特異性攝取[42]。

3.1.8 其他腫瘤顯像

乳腺、子宮頸、卵巢、結(jié)腸直腸、鼻咽癌、腎和子宮內(nèi)膜癌均表達(dá)葉酸受體(FR)。111In-DTPA葉酸是臨床使用的顯像劑，葉酸與NOTA和DOTA偶合后與68Ga標(biāo)記的顯像劑進(jìn)行小鼠腫瘤模型實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，腫瘤與背景對(duì)比較高，但腫瘤與腎的對(duì)比較低[43]。

68Ga通過DOTA與包含9個(gè)氨基酸殘基標(biāo)記得到的顯像劑用于尿激酶型纖溶酶原激活劑受體的檢測研究，結(jié)果表明，受體在胃癌、大腸癌和乳腺癌中上調(diào)[44]。

P-糖蛋白(Pgp)在介導(dǎo)腫瘤多藥耐藥方面起重要作用，68Ga標(biāo)記的席夫堿配合物68Ga-ENBDMPI可用于Pgp活性顯像，在Pgp陽性的腫瘤細(xì)胞中顯示了較好的攝取和抑制間的平衡[45]。

前列腺特異膜抗原(PSMA)在前列腺癌細(xì)胞中過表達(dá)，68Ga通過HBED-CC與PSMA抑制劑Glu-NH-CO-NH-Lys偶聯(lián)制得68Ga-HBED-CC-Lys-NH-CO-NH-Glu(68Ga-HBED-CC-PSMA)，分別與18F-FECH[46]和18F-FDG[47]比較，均顯示了更好的性能，可用于進(jìn)一步臨床研究。68Ga-HBED-CC-PSMA的研究顯示，在胰腺的漿液囊腺瘤和肝細(xì)胞癌中有攝取。68Ga-PSMA-11的生物分布理想、血液清除快，主要經(jīng)腎臟排泄，小腸、肝、肺放射性攝取少，血清除快，是優(yōu)良的PSMA靶向顯像劑[48]。68Ga-PSMA-11與18F-FDG在腦損傷顯像上的對(duì)比研究顯示，68Ga-PSMA-11在腫瘤背景比和SUVmax等方面均優(yōu)于18F-FDG[49]。

3.2 心肌灌注和肺通氣顯像

三(4,6-二甲氧基水楊醛亞胺-N，N′-雙(3-氨基丙基)樟腦磺酸)-N，N′-乙二胺(BAPEN)的四個(gè)類似物在水楊基環(huán)上具有不同的取代基，68Ga標(biāo)記的BAPEN類似物用于心肌灌注顯像研究，結(jié)果顯示，顯像劑在心肌上的累積與心肌灌注無相關(guān)性。

各種人血清白蛋白(HSA)的納米微粒和微米微粒已經(jīng)用于肺功能監(jiān)測。20世紀(jì)70年開始68Ga標(biāo)記HSA 微球研究，目前已成為研究熱點(diǎn)。

68Ga標(biāo)記的大顆粒白蛋白(MAA)[50]用于99mTc標(biāo)記的MAA藥盒進(jìn)行共沉淀標(biāo)記或通過絡(luò)合DOTA螯合劑完成。68Ga-MAA用于研究量化不同大鼠肺部血液流量的不同[50]。

68Ga標(biāo)記的碳納米顆粒(68Ga-GallGas)在肺阻塞或彌漫性氣道阻塞的仔豬研究中，支氣管狹窄情況下，68Ga-GallGas氣道響應(yīng)的不均勻性更加突出[51]。

68Ga-NOTA-Duramycin可有效探測豬心肌缺血再灌注損傷模型的心肌細(xì)胞凋亡，顯像劑主要經(jīng)腎排泄，腦攝取少，顯像劑不能通過血腦屏障，在豬缺血再灌注損傷模型中，PET顯像顯示缺血組織呈異常局灶性放射性濃聚，與凋亡體外病理檢測結(jié)果一致[52]。

3.3 炎癥和感染顯像

在炎癥和感染中，血管粘連蛋白-1(VAP-1)在內(nèi)皮表面過表達(dá)，一些肽類似物被設(shè)計(jì)用于VAP-1的顯像。含有九個(gè)氨基酸殘基的線性肽配體，與DOTA偶聯(lián)并進(jìn)行標(biāo)記，結(jié)果顯示，在具有彌漫性金黃色葡萄球菌脛骨骨髓炎(感染)與愈合皮質(zhì)骨缺陷(炎癥)的大鼠中具有特異性結(jié)合和區(qū)分炎癥和感染的能力。

鐵載體(desferri-triacetylfusarinine C, TAFC)和鐵載體(desferri-ferricrocin, FC)與68Ga標(biāo)記，68Ga-TAFC在曲霉感染的大鼠模型中特異性結(jié)合，血液清除快速并具有高穩(wěn)定性，而68Ga-FC在血液中持久滯留[53-54]。

68Ga-檸檬酸鹽在臨床上用于骨髓炎和關(guān)節(jié)盤炎感染的檢查，診斷的總體準(zhǔn)確性為90%[55]。正常動(dòng)物的 PET顯像表明，68Ga-檸檬酸鹽主要分布于心臟，通過膀胱排泄。炎癥模型小鼠的研究表明，隨時(shí)間延長，68Ga-檸檬酸鹽的放射性在細(xì)菌感染處攝取逐漸增高[56]。轉(zhuǎn)鐵蛋白用68Ga標(biāo)記后用于金黃色葡萄球菌大鼠模型細(xì)菌感染顯像，感染部位在靜脈注射1 h內(nèi)即清晰可見[6]。

4 小結(jié)

隨著受體特異性肽和高親和力蛋白分子的不斷發(fā)展，68Ga在腫瘤診斷中的應(yīng)用將會(huì)繼續(xù)增長。基于多肽的受體顯像劑研究最多，68Ga標(biāo)記的SST配體及類似物具有較高的臨床價(jià)值。許多G蛋白偶聯(lián)受體與99mTc、111In、18F、64Cu等進(jìn)行標(biāo)記并用于臨床研究，為68Ga標(biāo)記類似物的研究提供了良好的基礎(chǔ)。腫瘤顯像將是68Ga顯像劑的主要應(yīng)用領(lǐng)域，在心肌灌注顯像劑的研究可能實(shí)現(xiàn)定量診斷，以彌補(bǔ)99mTc的不足；臨床上對(duì)炎癥和感染定性和定量的要求將會(huì)促進(jìn)68Ga制劑的發(fā)展；68Ga放射性藥物在前列腺癌上的研究已成為核醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)[57-59]。

68Ga顯像劑使沒有加速器和放射性藥品配送中心的邊遠(yuǎn)地區(qū)醫(yī)院可以進(jìn)行PET/CT顯像，推動(dòng)了PET技術(shù)的廣泛應(yīng)用。68Ga/PET-CT對(duì)骨、前哨淋巴結(jié)、肺通氣-灌注等進(jìn)行顯像具有潛在研究價(jià)值。篩選理想的配體化合物和受體分子，制備穩(wěn)定性、特異性、生物活性高的68Ga放射性藥物，提高診斷及治療效果，仍將是長期而艱巨的任務(wù)。68Ga放射性藥物作為可實(shí)現(xiàn)藥盒化的PET顯像劑，具有很大的發(fā)展空間。

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Progress of Preparation and Applications of68Ga Labelled Radiopharmaceuticals

YANG Chun-hui1,3, LIANG Ji-xin1, SHEN Lang-tao1,2, LI Hong-yu1,2

(1.DepartmentofIsotopes,ChinaInstituteofAtomicEnergy,Beijing102413,China； 2.HTACO.,LTD.,Beijing102413,China；3.DepartmentofReactorEngineeringTechnology,ChinaInstituteofAtomicEnergy,Beijing102413,China)

Positron emission tomography (PET) has become the leading technology in the field of nuclear medicine. Currently, PET is widely used in tumor research, with high sensitivity, good resolution and so on. The construction of the68Ge/68Ga generator has increased the application of68Ga radiopharmaceuticals. The68Ga radiopharmaceuticals are mainly applied on the imaging of oncological diseases, such as the targeting imaging of somatostatin receptor, human epidermal growth factor receptor, folate and so on. The potential for imaging of pulmonary and myocardial perfusion and ventilation as well as targeting imaging of inflammation, infection, have also been considered and fundamental exploration is ongoing. The application progress of68Ga radiopharmaceuticals was reviewed, including production, receptors and derivatives, imaging of pre-clinical developments on diagnosis.

68Ga;labelled;radiopharmaceuticals;PET imaging

2017-03-13;

2017-04-09

楊春慧(1980—)，女，河北保定人，工程師，主要從事放射性藥物研究

TL92+3；R817.9

A

1000-7512(2017)03-0209-10

10.7538/tws.2017.youxian.015