153例經(jīng)外科干預(yù)的非小細(xì)胞肺癌伴胸膜播散患者的預(yù)后研究

王亞龍王亞格胡簫王永崗

·臨床研究與應(yīng)用·

153例經(jīng)外科干預(yù)的非小細(xì)胞肺癌伴胸膜播散患者的預(yù)后研究

王亞龍①王亞格②胡簫③王永崗①

目的：探討經(jīng)不同外科治療方式干預(yù)的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）伴胸膜播散患者的預(yù)后。方法：回顧性分析2002年5月至2011年5月153例在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科接受外科手術(shù)并于術(shù)中或術(shù)后確診NSCLC伴胸膜播散患者的臨床資料。結(jié)果：全組患者，3年和5年生存率分別為38.5%和24.2%，中位生存時(shí)間29.0個(gè)月。其中31例接受胸膜結(jié)節(jié)活檢術(shù)，122例接受原發(fā)腫瘤切除術(shù)，兩組患者5年生存率分別是16.1%和26.2%，中位總生存時(shí)間分別為24.0個(gè)和29.0個(gè)月，兩組間生存差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。122例接受原發(fā)腫瘤切除術(shù)患者中，是否行淋巴結(jié)清掃和轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)切除，以及行部分肺葉或肺葉切除對(duì)患者預(yù)后影響無顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論：NSCLC伴胸膜播散患者預(yù)后較差，行不同外科干預(yù)方式生存未顯示出顯著性差異，外科干預(yù)的主要作用是除外及證實(shí)胸膜播散以明確病理診斷，指導(dǎo)后續(xù)治療，腫瘤切除應(yīng)慎重，其意義有待進(jìn)一步探討。

非小細(xì)胞肺癌 胸膜播散 手術(shù) 預(yù)后

肺癌嚴(yán)重危害人類健康，2012年全球新增肺癌患者180萬，肺癌死亡患者160萬［1-2］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的85%。NSCLC伴胸膜播散是Ⅳ（M1a）期肺癌［3］，占NSCLC的4.5%～7.5%［4-5］。胸膜播散包含惡性胸膜結(jié)節(jié)和惡性胸腔或心包積液。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（na?tional comprehensive cancer network，NCCN）非小細(xì)胞肺癌臨床指南，NSCLC伴胸膜播散患者的治療方法包括化療和靶向治療，伴大量胸腔積液患者可接受胸膜粘連術(shù)或胸腔積液引流術(shù)，不推薦患者接受原發(fā)腫瘤切除術(shù)［6］。然而，近年有學(xué)者報(bào)道原發(fā)腫瘤切除術(shù)可改善部分高度篩選患者預(yù)后［5，7-11］；同時(shí)隨著微創(chuàng)電視胸腔鏡手術(shù)技術(shù)的普及和進(jìn)步，外科手術(shù)帶給患者的創(chuàng)傷明顯減小，患者恢復(fù)時(shí)間也大大縮短。外科干預(yù)對(duì)患者預(yù)后的影響仍值得探討。本研究回顧性分析了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科接受了外科干預(yù)伴胸膜播散NSCLC的153例患者的臨床病理資料，進(jìn)一步探討這部分患者的臨床病理特點(diǎn)和預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料收集2002年5月至2011年5月期間在本院胸外科接受過肺部腫瘤手術(shù)治療患者；1）納入標(biāo)準(zhǔn)：肺部腫瘤經(jīng)術(shù)中或術(shù)后病理證實(shí)為NSCLC且伴胸膜播散。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前已經(jīng)病理診斷為NSCLC且伴胸膜播散；②術(shù)前評(píng)估存在或可疑存在其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（腦、骨、腎上腺等）；③術(shù)前行新輔助治療。共納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者153例。

1.1.2 術(shù)前和術(shù)中評(píng)估所有患者術(shù)前均被推薦行腫瘤可切除性和腫瘤是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的評(píng)估檢查，包括胸部增強(qiáng)CT、氣管鏡、頭顱CT或核磁、腹部CT或超聲、骨掃描或PET-CT。所有患者術(shù)中均行胸膜結(jié)節(jié)冰凍病理和/或胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查并證實(shí)為胸膜播散。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方式及術(shù)后治療術(shù)者依據(jù)個(gè)人認(rèn)知、經(jīng)驗(yàn)、患者家屬意愿對(duì)患者采取不同外科治療方式，這些方式包括胸膜結(jié)節(jié)活檢術(shù)（31例）、原發(fā)腫瘤切除伴或不伴系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)（88例）、原發(fā)腫瘤切除伴系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃及胸膜結(jié)節(jié)切除或電灼術(shù)（34例，此術(shù)式僅針對(duì)胸膜結(jié)節(jié)有限、可數(shù)患者），所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后均恢復(fù)順利出院。所有患者均被推薦術(shù)后接受4～6個(gè)療程以鉑類為基礎(chǔ)的化療，基因檢測(cè)陽(yáng)性患者推薦相應(yīng)靶向治療。

1.2.2 臨床資料和隨訪臨床資料通過查閱病歷數(shù)據(jù)庫(kù)信息獲得。臨床資料包括：性別、年齡、吸煙史、發(fā)病部位、術(shù)前影像評(píng)估情況、病理診斷、原發(fā)腫瘤大小、胸腔積液、手術(shù)方式、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后治療方法。生存情況通過查閱醫(yī)院隨訪中心信息和電話隨訪獲得，隨訪截止2016年6月，共15例患者失訪，失訪率9.8%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank檢驗(yàn)，單因素和多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理特征及預(yù)后

共153例患者，其中男性87例，女性66例；年齡≥60歲92例，年齡＜60歲61例。病灶位于右側(cè)98例，位于左側(cè)55例。有吸煙史者59例，無吸煙史者94例。術(shù)前影像檢查未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移92例，提示轉(zhuǎn)移61例。腺癌135例，其他病理類型18例。無胸腔積液90例，有胸腔積液63例。原發(fā)病灶直徑≤3 cm 60例，直徑＞3 cm 73例。96例患者有完整術(shù)后治療資料，且全部接受了化療，45例接受了靶向治療，51例無靶向治療。全組患者3、5年生存率分別是38.5%、24.2%，中位總生存時(shí)間（median survival time，MST）為29.0個(gè)月（圖1）。

圖1153 例伴惡性胸膜結(jié)節(jié)NSCLC患者總生存曲線Figure 1Overall survival curve of 153 NSCLC patients with pleural nodules

2.2 不同外科干預(yù)方式及預(yù)后

153例患者中，31例接受胸膜結(jié)節(jié)活檢術(shù)，122例接受原發(fā)腫瘤切除術(shù)。在原發(fā)腫瘤切除組患者中，原發(fā)腫瘤切除伴或不伴系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)88例，原發(fā)腫瘤切除伴系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃及胸膜結(jié)節(jié)切除或電灼術(shù)34例。腫瘤切除組患者中，接受亞肺葉切除（肺段切除或楔形切除）36例，肺葉或全肺切除86例（肺葉切除83例、全肺切除3例）。

2.2.1 胸膜結(jié)節(jié)活檢組和原發(fā)腫瘤切除組患者臨床病理特征及預(yù)后兩組患者性別、年齡、部位、吸煙史、術(shù)前影像是否提示胸膜播散、病理類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），胸腔積液、腫物大小、術(shù)后化療、術(shù)后靶向治療差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），胸膜結(jié)節(jié)活檢組患者中，有胸腔積液者、原發(fā)腫瘤直徑≥3 cm者、化療情況未知者、未接受靶向治療或靶向治療情況未知者較原發(fā)腫瘤切除組多（表1）。腫瘤切除組和胸膜結(jié)節(jié)活檢組患者3年生存率分別為42.6%和22.5%，5年生存率分別是26.2%和16.1%，MST分別為29.0個(gè)月和24.0個(gè)月，生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖2）。

表1 胸膜結(jié)節(jié)活檢組和原發(fā)腫瘤切除組患者臨床病理特征Table 1Clinicopathologic features of pleural biopsy group and primary tumor resection group

表2 影響伴惡性胸膜結(jié)節(jié)NSCLC患者預(yù)后的單因素和多因素分析Table 2Univariate and multivariate analysis of prognostic factors of NSCLC patients with pleural nodules

圖2 原發(fā)腫瘤切除組和胸膜結(jié)節(jié)活檢組患者總生存曲線Figure 2Overall survival curve of primary tumor resection group and pleural biopsy group

2.2.2 原發(fā)腫瘤切除組不同術(shù)式患者預(yù)后122例原發(fā)腫瘤切除組患者中，原發(fā)腫瘤切除伴或不伴系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)88例，5年生存率為26.4%；原發(fā)腫瘤切除伴系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃及胸膜結(jié)節(jié)切除或電灼術(shù)34例，5年生存率為25.7%。兩組患者總生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.430）。所有患者中，接受亞肺葉切除（肺段切除或楔形切除）36例，5年生存率為30.6%；肺葉或全肺切除86例（肺葉切除83例，全肺切除3例），5年生存率為24.4%。兩組患者總生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.946）。

2.3 影響預(yù)后的單因素和多因素分析

單因素分析顯示性別、年齡、部位、吸煙史、術(shù)前影像提示胸膜轉(zhuǎn)移、病理類型、有無合并胸腔積液對(duì)患者預(yù)后無顯著性影響，腫物直徑≤3 cm、術(shù)后化療、術(shù)后靶向治療患者有更好的預(yù)后。將以上3個(gè)因素納入多因素分析，術(shù)后靶向治療是影響NSCLC伴胸膜播散患者預(yù)后的獨(dú)立因素（表2）。進(jìn)一步對(duì)有完整術(shù)后治療資料的96例患者進(jìn)行生存分析，96例患者中靶向治療者45例，無靶向治療者51例，兩組患者M(jìn)ST分別為59.0個(gè)月和26.0個(gè)月（P=0.000），靶向治療能夠明顯提高患者總生存期（圖3）。

表2 影響伴惡性胸膜結(jié)節(jié)NSCLC患者預(yù)后的單因素和多因素分析（續(xù)表2）Table 2Univariate and multivariate analysis of prognostic factors of NSCLC patients with pleural nodules

圖3 靶向治療組和無靶向治療組患者總生存曲線（96例有術(shù)后輔助治療資料患者）Figure 3Overall survival curve of targeted therapy group and no tar‐geted therapy group(96 patients with postoperative treatment data)

3 討論

按照第7版國(guó)際抗癌聯(lián)盟肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，NSCLC伴胸膜播散為M1a期肺癌，目前國(guó)內(nèi)外指南均不推薦該期患者接受手術(shù)治療［6］。然而在臨床實(shí)踐中，外科醫(yī)生經(jīng)常面臨術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)胸膜播散，或術(shù)前可疑胸膜播散但無法明確，而在術(shù)中行胸膜結(jié)節(jié)活檢或胸水細(xì)胞學(xué)檢查以除外或證實(shí)為播散的情況，本研究患者基本屬于這一情況。如術(shù)中明確為胸膜播散，外科醫(yī)生需要對(duì)是否繼續(xù)手術(shù)和術(shù)式選擇做出決定。近年有報(bào)道提示原發(fā)腫瘤切除術(shù)可改善部分NSCLC伴胸膜播散患者預(yù)后［5，7-11］。同時(shí)，隨著近些年電視胸腔鏡手術(shù)技術(shù)的普及和進(jìn)步，外科手術(shù)帶給患者的創(chuàng)傷明顯減小，患者恢復(fù)時(shí)間也大大縮短。大部分一般情況較好患者可以耐受肺葉或亞肺葉切除。外科干預(yù)對(duì)患者預(yù)后的影響仍值得探討。

Shen等［10］在一項(xiàng)包含7 321例M1a期NSCLC患者的大型回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，接受原發(fā)腫瘤切除術(shù)患者總生存期明顯優(yōu)于單純探查術(shù)或僅轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)者（P＜0.001）。Iida等［11］一項(xiàng)包含329例NSCLC伴胸膜播散患者的研究提示，行完整腫瘤切除術(shù)后患者5年生存率達(dá)37.1%，完整腫瘤切除是良好預(yù)后因素（P=0.013）。然而本研究中，盡管原發(fā)腫瘤切除組患者3、5年生存率及MST均高于胸膜結(jié)節(jié)活檢組，但是兩組患者生存情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；同時(shí)，接受術(shù)后靶向治療者預(yù)后明顯優(yōu)于未接受靶向治療者，靶向治療是患者良好預(yù)后的重要因素。這一結(jié)果提示對(duì)于NSCLC伴胸膜播散患者，近些年患者生存情況的改善更多得益于靶向藥物的出現(xiàn)和廣泛應(yīng)用。劉佳等［12］報(bào)道胸部CT對(duì)胸膜播散的陽(yáng)性檢出率為85%，因此，對(duì)于術(shù)前可疑胸膜播散或術(shù)前胸膜播散未知的患者，外科手術(shù)的價(jià)值在于除外及證實(shí)胸膜播散以明確診斷。對(duì)于術(shù)前已基本診斷為胸膜播散但無法取得病理組織的患者，外科手術(shù)在于通過微創(chuàng)的方式取得足夠的病理組織，為下一步基因檢測(cè)及靶向治療提供基礎(chǔ)。

有學(xué)者指出盡管NSCLC伴胸膜播散患者預(yù)后差，但經(jīng)過嚴(yán)格篩選的患者仍可能從手術(shù)中獲益。Ren等［7］認(rèn)為術(shù)中首次發(fā)現(xiàn)的胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)相較術(shù)前已知轉(zhuǎn)移者病期可能相對(duì)較早，因此接受手術(shù)治療能夠明顯改善患者預(yù)后。Ichinose等［13］研究術(shù)中發(fā)現(xiàn)的惡性胸膜結(jié)節(jié)平均個(gè)數(shù)為5.6（1～20）個(gè)，根據(jù)術(shù)中胸膜結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)的多少可將惡性胸膜結(jié)節(jié)分為局限性結(jié)節(jié)（有限的、局部的結(jié)節(jié)）及彌漫性結(jié)節(jié)（大量的、播散的結(jié)節(jié)）［14］。局限性胸膜結(jié)節(jié)患者接受根治性手術(shù)治療（原發(fā)腫瘤切除+淋巴結(jié)清掃+轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)切除）后較單純胸膜結(jié)節(jié)活檢組能夠明顯提高5年生存率［9，15］。但本研究中，不論是術(shù)中首次發(fā)現(xiàn)胸膜轉(zhuǎn)移的患者，還是胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)較局限的患者，在接受根治性手術(shù)治療后總體生存期并無明顯提高，這一結(jié)果不支持更積極的手術(shù)治療。這可能提示，伴惡性胸膜結(jié)節(jié)患者已發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使對(duì)高度篩選的患者行原發(fā)病灶切除治療已不能完全切除腫瘤組織，更激進(jìn)的根治性腫瘤切除其減瘤效果也極其有限，第7版國(guó)際抗癌聯(lián)盟肺癌分期系統(tǒng)將其分期為M期，符合這一類型腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)。

綜上所述，對(duì)于術(shù)前可疑胸膜播散但難以確診的NSCLC患者，多種外科干預(yù)方式并不顯著改善患者預(yù)后，外科干預(yù)的主要目的是為了除外或證實(shí)胸膜播散以明確診斷，指導(dǎo)后續(xù)治療。對(duì)術(shù)中證實(shí)有胸膜播散的患者，原發(fā)腫瘤切除及淋巴結(jié)清掃應(yīng)慎重，其臨床意義有待進(jìn)一步探討。

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（2017‐02‐22收稿）

（2017‐04‐24修回）

（編輯：楊紅欣校對(duì)：鄭莉）

王亞龍專業(yè)方向?yàn)樾夭磕[瘤外科的臨床和基礎(chǔ)研究。

E-mail：china_wangyalong@163.com

·讀者·作者·編者·

血清重輕鏈檢測(cè)在漿細(xì)胞病中的應(yīng)用

單克隆免疫球蛋白（M蛋白）是單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病診斷、預(yù)后分析及療效評(píng)價(jià)的核心指標(biāo)。血清重輕鏈（HLC）檢測(cè)，作為一種新興的M蛋白定量技術(shù)，可以特異性測(cè)定重鏈及輕鏈相關(guān)的免疫球蛋白水平。近年來，HLC檢測(cè)已被應(yīng)用于多種單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病的研究，給此類疾病的診療帶來新的檢測(cè)手段。《中國(guó)腫瘤臨床》2016年第43卷第15期“特約綜述”欄目中，特邀中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科科室副主任李劍教授就HLC檢測(cè)在該類疾病中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

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——本刊編輯部

Prognosis of 153 non-small cell lung cancer patients with pleural dissemination after surgery

Yalong WANG1,Yage WANG2,Xiao HU3,Yonggang WANG1

Yonggang WANG;E‐mail:wyg200963@163.com
1Department of Thoracic Surgical Oncology,National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China.2Department of Surgical Oncology,First Affiliated Hospital of Henan University of Sci‐ence and Technology,Luoyang 471000,China;3Department of Pathology,National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China

Objective:To evaluate the prognosis of non‐small cell lung cancer(NSCLC)patients with pleural dissemination after differ‐ent surgical interventions.Methods:We retrospectively reviewed clinical and survival data of 153 NSCLC patients with pleural dissemi‐nation who were diagnosed and treated in our hospital from May 2002 to May 2011.Results:The overall 3‐and 5‐year survival rates of all the patients are 38.5%and 24.2%,respectively,with a median survival time(MST)of 29.0 months.A total of 122 patients accept‐ed primary tumor resection whereas the remaining 31

pleural biopsy.The 5‐year survival rate of the primary tumor resection group was 26.2%with a MST of 29.0 months and 16.1%for the pleural biopsy group with a MST of 24.0 months.The survival analysis showed no significant differences in the prognosis between the primary tumor resection and pleural biopsy groups(P＞0.05).In the pri‐mary tumor resection group,different surgical interventions(with or without lymph nodes dissection,with or without metastatic nod‐ules resection,lobe,or partial lobe resection)had no effect on prognosis(P＞0.05).Conclusion:Patients with pleural dissemination had poor prognosis.Different surgical interventions showed no survival benefits for patients with NSCLC regarding pleural dissemination.The role of surgery was to rule out or confirm pleural dissemination.The definite value of surgery still needs further exploration.

,non‐small cell lung cancer,pleural dissemination,surgery,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.204

①北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科（北京市100021）；②河南科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤外科；③北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科

王永崗wyg200963@163.com