• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      N-苯基溴代馬來酰亞胺和胺的親核取代反應(yīng)

      2017-07-19 06:53:13王立新
      關(guān)鍵詞:親核溴代酰亞胺

      楊 宇,彭 林,王立新

      (1.中國科學(xué)院 成都有機化學(xué)研究所,四川 成都 610041;2.中國科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

      N-苯基溴代馬來酰亞胺和胺的親核取代反應(yīng)

      楊 宇1,2,彭 林1,王立新1

      (1.中國科學(xué)院 成都有機化學(xué)研究所,四川 成都 610041;2.中國科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

      針對氨基馬來酰亞胺骨架的重要性,以芳香胺和N-苯基溴代馬來酰亞胺為原料,通過親核取代反應(yīng)制備了氨基馬來酰亞胺產(chǎn)物??疾炝藟A的類型、溶劑和反應(yīng)溫度等條件對親核取代反應(yīng)產(chǎn)率的影響。進行了氨基馬來酰亞胺取代產(chǎn)物的Pd/C還原反應(yīng)和水解反應(yīng),探索了非天然N-芳基天冬氨酸的制備條件。實驗結(jié)果表明:在75 ℃條件下,以碳酸氫鈉為堿,乙醇作為溶劑時,氨基馬來酰亞胺的產(chǎn)率可達(dá)97%。親核取代反應(yīng)產(chǎn)物在堿性條件下水解可以獲得酰亞胺單水解產(chǎn)物。

      溴代馬來酰亞胺;Pd/C還原;氨基馬來酰亞胺;親核取代

      0 引言

      丁二酰亞胺及其衍生物廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中,例如雷尼司他(AS-3201,ranirestat)是一種新型的醛糖還原酶抑制劑,用于治療糖尿病合并癥[1];坦度螺酮(tandospirone)是一種已商業(yè)化的藥物,可以選擇性地作用于5-HT1A受體,具有良好的抗抑郁和抗焦慮作用[2]。

      馬來酰亞胺是一種優(yōu)良的親電試劑和親雙烯體,其參與的不對稱邁克爾(Michael)加成反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)是構(gòu)建手性丁二酰亞胺類化合物簡單有效的方法。文獻(xiàn)[3]報道了利用金雞納堿催化的1,3-二羰基化合物與馬來酰亞胺的不對稱邁克爾加成反應(yīng),獲得了具有高產(chǎn)率和高立體選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物。文獻(xiàn)[4-5]使用不同的親核試劑與馬來酰亞胺進行不對稱邁克爾加成反應(yīng),來構(gòu)建手性丁二酰亞胺骨架。文獻(xiàn)[6]報道了在Cu(OAc)2/Ag2CO3的共催化作用下,馬來酰亞胺和胺進行空氣氧化胺化反應(yīng),以高產(chǎn)率獲得了氨基馬來酰亞胺。此外,馬來酰亞胺還可以通過串聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建更為復(fù)雜的丁二酰亞胺結(jié)構(gòu)單元[7]。如文獻(xiàn)[8]利用環(huán)己二胺衍生的叔胺-硫脲作為催化劑,實現(xiàn)了馬來酰亞胺和吖內(nèi)酯的不對稱[4+2]串聯(lián)反應(yīng),以高達(dá)99%的對映體過量值獲得了橋環(huán)串聯(lián)加成產(chǎn)物。到目前為止,雖然已報道了馬來酰亞胺參與的多種類型的串聯(lián)反應(yīng),但由于馬來酰亞胺自身活性較低,其參與串聯(lián)反應(yīng)仍然比較困難。

      引入具有吸電效應(yīng)的溴原子,可以使溴代馬來酰亞胺比馬來酰亞胺具有更好的親電性,更容易參與各種類型的反應(yīng)。文獻(xiàn)[9]研究了溴代馬來酰亞胺在奎寧硫脲催化劑的作用下,和4-羥基香豆素發(fā)生的不對稱邁克爾加成/烷基化串聯(lián)反應(yīng),構(gòu)建了含丁二酰亞胺骨架的多環(huán)加成產(chǎn)物。文獻(xiàn)[10]進行了1,1′-聯(lián)-2-萘酚(1,1′-bi-2-naphthol,BINOL)在碳酸鈉的作用下,和3,4-二溴馬來酰亞胺的雙親核取代反應(yīng)。但利用N-苯基溴代馬來酰亞胺來構(gòu)建氨基丁二酰亞胺的方法還未見報道。

      本文以N-苯基溴代馬來酰亞胺為原料,與芳香胺進行親核反應(yīng),合成了一系列氨基馬來酰亞胺,該反應(yīng)的條件簡單溫和,可直接抽濾獲得高純度的產(chǎn)物。該產(chǎn)物可以通過Pd/C還原反應(yīng)獲得丁二酰亞胺衍生物,為這類產(chǎn)物的合成提供一條實用的路徑。

      1 實驗

      核磁共振氫譜(1H nuclear magnetic resonace,1H-NMR)和核磁共振碳譜(13C nuclear magnetic resonace,13C-NMR)用Brucker-300型核磁共振儀測定,氘代二甲亞砜或者氘代氯仿為溶劑,四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo);薄層色譜硅膠和柱色譜硅膠均為青島海洋化工廠生產(chǎn);乙醇、四氫呋喃、丁醇、甲苯等試劑均為分析純。底物溴代馬來酰亞胺1根據(jù)文獻(xiàn)[11]合成。

      取代的氨基馬來酰亞胺3的反應(yīng)通式如式(1)所示。以產(chǎn)物3a的合成為例,其合成步驟為:在反應(yīng)瓶中依次加入N-苯基溴代馬來酰亞胺1a(5 mmol)、無水乙醇(10 mL)、苯胺2a(5 mmol)和碳酸氫鈉(5 mmol),在75 ℃下攪拌反應(yīng)直到原料消失(薄層層析法跟蹤)。反應(yīng)結(jié)束后,先冷卻至室溫,加入5 mL水?dāng)嚢?0 min,使用布氏漏斗抽濾,即可獲得淡黃色產(chǎn)物3a。

      (1)

      2 結(jié)果與討論

      2.1 結(jié)構(gòu)表征

      對產(chǎn)物進行了1H-NMR和13C-NMR表征,以產(chǎn)物3a為例,表征結(jié)果如圖1所示。1H-NMR(氘代二甲亞砜為溶劑)分析表明:化學(xué)位移δ為9.86處的吸收峰歸屬氨基(N—H)中的氫;在δ為7.52~7.37處以及δ為7.16~7.11處的吸收峰為苯環(huán)上氫的特征吸收峰;δ為5.83處的吸收峰歸屬為氨基馬來酰亞胺的一個烯烴氫。13C-NMR(氘代二甲亞砜作溶劑)分析表明:兩個羰基碳的化學(xué)位移δ分別為171.1和166.5;氨基馬來酰亞胺上與氮相連的烯基碳的δ為143.7,另一個烯基碳的δ為88.4;而與氮相連的兩個苯環(huán)上碳(C—N)的δ為139.3和131.9;其余苯環(huán)碳的δ分別為129.3(2C),128.7(2C),127.3(1C),126.6(2C),123.9(1C),119.7(2C)。通過對1H-NMR和13C-NMR譜圖實驗數(shù)據(jù)的分析,可以證明產(chǎn)物3a的結(jié)構(gòu)是正確的。

      圖1 產(chǎn)物3a的1H-NMR和13C-NMR

      2.2 反應(yīng)條件優(yōu)化

      在堿(1 mmol)催化下,以底物1a(1 mmol)和2a(1 mmol)合成3a為模板反應(yīng),見反應(yīng)式(2)。對親核取代反應(yīng)條件進行優(yōu)化,結(jié)果見表1。

      (2)

      由于在反應(yīng)過程中會產(chǎn)生酸性溴化氫,故堿對反應(yīng)起著重要作用,首先對堿進行了篩選。從表1中可以看出:當(dāng)使用碳酸氫鈉(NaHCO3)作堿時,取代產(chǎn)物的產(chǎn)率最好,可以達(dá)到90%(編號3)。緊接著對溶劑進行了考察,乙醇作為溶劑時,能給出很好的反應(yīng)產(chǎn)率(編號3),而其他溶劑的效果均不理想(編號4~7)。該反應(yīng)在水作溶劑的條件下,反應(yīng)也能順利進行(編號6),但產(chǎn)率較低。最后,對反應(yīng)溫度進行了考察。當(dāng)反應(yīng)溫度由75 ℃降低至25 ℃,反應(yīng)速率變慢(編號8);而升高溫度至100 ℃,反應(yīng)產(chǎn)率也沒有明顯變化(編號9)。通過單因素實驗優(yōu)化,得到了該反應(yīng)的最佳條件:反應(yīng)溫度為75 ℃,n(1a)∶n(2a)=1∶1,碳酸氫鈉作堿,乙醇為溶劑。

      表1 親核取代反應(yīng)條件優(yōu)化

      2.3 底物擴展

      在75 ℃條件下,以5 mmol N-苯基溴代馬來酰亞胺和5 mmol取代胺為底物,以5 mmol碳酸氫鈉為堿,10 mL乙醇為溶劑,考察了含不同取代基的N-苯基溴代馬來酰亞胺和取代胺的親核取代反應(yīng),反應(yīng)式見式(3)。底物的擴展結(jié)果見表2。

      (3)

      表2 底物的擴展結(jié)果

      從表2中可以看出:取代的芳香胺以及脂肪胺與溴代馬來酰亞胺都能進行親核取代反應(yīng),產(chǎn)率在中等及以上。對于芳香胺,取代基的種類以及取代基位置對反應(yīng)時間以及產(chǎn)率都有很明顯的影響。對位取代苯胺參與該反應(yīng)能取得極好的產(chǎn)率(3ab~3af,94%~97%產(chǎn)率),其中,對位溴代苯胺和對位氯代苯胺反應(yīng)時間相對較長;間位取代苯胺的產(chǎn)率也很好,但反應(yīng)時間有所延長(3ag~3ak, 90%~95%產(chǎn)率);鄰位取代苯胺反應(yīng)產(chǎn)率明顯降低(3al~3am, 70%~87% 產(chǎn)率);多取代苯胺也可以很好地進行該反應(yīng)(3an~3ap, 23%~84% 產(chǎn)率),但當(dāng)2,4,6-三甲基苯胺參與反應(yīng)時,反應(yīng)時間延長到12.0 h,其產(chǎn)率也僅有23%,這可能是因為均三甲苯胺的空間位阻過大,不利于反應(yīng)的進行。當(dāng)N-甲基取代的苯胺作為底物時,反應(yīng)也能順利進行(3aq, 80%產(chǎn)率)。而對脂肪胺,不論是伯胺還是仲胺,反應(yīng)都能很好地進行,但是反應(yīng)時間都有所延長(3ar~3aw, 89%~93%產(chǎn)率)。當(dāng)R1為甲基、苯基時,反應(yīng)也可以進行(3ba~3ca,26%~74% 產(chǎn)率),只是當(dāng)R1為甲基時,即使反應(yīng)10.0 h,其產(chǎn)率也只有26%。

      2.4 產(chǎn)物3a的衍生反應(yīng)

      N-芳基-α-氨基酸在合成上遇到的挑戰(zhàn)激勵著人們不斷地進行探索[12]。氨基馬來酰亞胺經(jīng)過還原、水解反應(yīng),理論上可以獲得N-芳基-α-天冬氨酸,本文進行了初步探索。圖2為產(chǎn)物3a的衍生反應(yīng)路線圖。如圖2所示,在Pd/C以及4 MPa H2中,先對產(chǎn)物3a進行催化還原,以91%的產(chǎn)率獲得還原產(chǎn)物4。隨后嘗試將化合物4分別在酸性和堿性條件下進行水解。酸性條件下,大量原料4存在,未得到任何新物質(zhì);而在1 mL 50%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的NaOH溶液和1 mL正丁醇(BuOH)中,以四正丁基溴化銨(Bu4N+Br-)為相轉(zhuǎn)移催化劑,100 ℃條件下反應(yīng),最后以40%產(chǎn)率獲得酰亞胺單水解產(chǎn)物5。

      圖2 產(chǎn)物3a的衍生反應(yīng)路線圖

      3 結(jié)論

      以乙醇為溶劑,碳酸氫鈉作堿,在75 ℃條件下合成了25個氨基馬來酰亞胺類衍生物。此反應(yīng)條件較為溫和,底物適用范圍廣。通過該反應(yīng)制備氨基馬來酰亞胺時,可以不采用過柱分離純化的方法直接抽濾獲得目標(biāo)產(chǎn)物。在H2和Pd/C條件下,可以對產(chǎn)物3a進行還原。同時,還對還原產(chǎn)物4的水解條件進行了初步探討,獲得了酰亞胺單水解產(chǎn)物。

      [1] MASHIKO T,HARA K,SHIBASAKI M,et al.En route to an efficient catalytic asymmetric synthesis of AS-3201[J].Journal of the American chemical society,2007,129(37):11342-11343.

      [2] KAMEI K,MAEDA N,NOMURA K,et al.Synthesis,SAR studies,and evaluation of 1,4-benzoxazepine derivatives as selective 5-HT1A receptor agonists with neuroprotective effect:discovery of piclozotan[J].Bioorganic & midicanal chemistry,2006,14(6):1978-1992.

      [3]BARTOLI G,BOSCO M,MELCHIORRE P,et al.Organocatalytic asymmetric conjugate addition of 1,3-dicarbonyl compounds to maleimides[J].Angewandte chemie international edition,2006,45(30):4966-4970.

      [4] LIU S,MARUOKA K,SHIRAKAWA S.Chiral tertiary sulfonium salts as effective catalysts for asymmetric base-free neutral phase-transfer reactions[J].Angewandte chemie international edition,2017,56(17):4819-4823.

      [5] KANG S H,KIM D Y.Diastereo-and enantioselective conjugate addition of α-substituted cyanoacetates to maleimides catalyzed by binaphthyl-based thiourea[J].Bulletin of the Korean chemical society,2015,36(9):2371-2374.

      [6] AN Y L,ZHANG H H,ZHAO S Y,et al.Cu/Ag-Cocatalyzed aerobic oxidative amination and CuCl2-mediated aerobic oxidative chloroamination of maleimides[J].European journal of organic chemistry,2016,2016(32):5405-5414.

      [7]WU L,WANG Y,SONG H,et al.Organocatalyzed highly diastereo-and enantioselective tandem sulfa-Michael-Mannich reaction of 2-mercaptoquinoline-3-carbaldimines with maleimides[J].Chemcatchem,2014,6(2):649-654.

      [8] QIU S,LEE R,JIANG Z Y,et al.Highly enantio-and diastereoselective [4+2] cycloaddition of 5H-oxazol-4-ones with N-maleimides[J].The journal of organic chemistry,2016,81(17):8061-8069.

      [9] 張勇,彭林,王立新,等.含琥珀酰亞胺結(jié)構(gòu)單元的手性2,3-二氫呋喃衍生物的合成研究[J].中國抗生素雜志,2016,41(10):751-756.

      [10] BRENET S,BAPTISTE B,EINHORN J,et al.BINOL-fused maleimides-a new class ofC2-symmetric chiral imides[J].European journal of organic chemistry,2013(6):1041-1045.

      [11] TRUJILLO F J,CORREA B J,MIRANDA R,et al.Solvent-free synthesis of arylamides and arylimides,analogues of acetylcholine[J].Synthetic communications,2005,35(15):2017-2023.

      [12] BACHMANN S,FIELENBACH D,JOERGENSEN K A,et al.Cu(I)-carbenoid-and Ag(I)-Lewis acid-catalyzed asymmetric intermolecular insertion of α-diazo compounds into N--H bonds[J].Organic & biomolecular chemistry,2004,2(20):3044-3049.

      國家自然科學(xué)基金項目(21272230)

      楊宇(1989-),男,四川宜賓人,博士生;王立新(1968-),男,通信作者,四川廣安人,研究員,碩士,博士生導(dǎo)師,主要研究方向為催化不對稱合成及其應(yīng)用.

      2017-03-15

      1672-6871(2017)06-0091-04

      10.15926/j.cnki.issn1672-6871.2017.06.018

      O626.13

      A

      猜你喜歡
      親核溴代酰亞胺
      有機化學(xué)微課設(shè)計思路探討——以雙分子親核取代反應(yīng)為例
      云南化工(2021年9期)2021-12-21 07:44:20
      關(guān)于溴代反應(yīng)試劑在化工合成中的應(yīng)用
      3,6-二溴-N-烯丙基咔唑化合物的合成探索
      改性雙馬來酰亞胺樹脂預(yù)浸料性能研究
      雙馬來酰亞胺對丙烯酸酯結(jié)構(gòu)膠的改性研究
      中國塑料(2017年2期)2017-05-17 06:13:21
      溴代8-氧雜螺[4,5]季銨鹽的合成
      EG/DMMP阻燃聚氨酯-酰亞胺泡沫塑料的研究
      中國塑料(2015年6期)2015-11-13 03:02:49
      A 3-fold Interpenetrated lvt Cd(II) Network Constructed from 4-[(3-pyridyl)methylamino]benzoate Acid①
      有關(guān)親核取代反應(yīng)和β—消去反應(yīng)的教學(xué)思考
      聚琥珀酰亞胺的熱力學(xué)性質(zhì)研究
      伊金霍洛旗| 故城县| 灵石县| 乐清市| 汉阴县| 饶阳县| 龙门县| 临高县| 秭归县| 尉犁县| 咸丰县| 东安县| 景谷| 项城市| 邹城市| 永德县| 二连浩特市| 青海省| 布尔津县| 东城区| 满洲里市| 原平市| 玛纳斯县| 禄丰县| 屏南县| 金溪县| 响水县| 梁山县| 江山市| 清涧县| 资溪县| 阿克| 长垣县| 缙云县| 龙泉市| 宁乡县| 通河县| 通道| 清新县| 阳山县| 申扎县|