頭孢洛寧的研究進(jìn)展

徐立蕭，岳永波*，吳鵬飛，張志賓，孫楠，鄖祺

(1.保定冀中藥業(yè)有限公司，河北省中獸藥工程技術(shù)研究中心，河北保定 071500； 2.定州市農(nóng)業(yè)局，河北定州 073000；3.河北省動(dòng)物衛(wèi)生監(jiān)督所，石家莊 050081)

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頭孢洛寧的研究進(jìn)展

徐立蕭1，岳永波1*，吳鵬飛1，張志賓1，孫楠2，鄖祺3

(1.保定冀中藥業(yè)有限公司，河北省中獸藥工程技術(shù)研究中心，河北保定 071500； 2.定州市農(nóng)業(yè)局，河北定州 073000；3.河北省動(dòng)物衛(wèi)生監(jiān)督所，石家莊 050081)

概述了頭孢洛寧的理化性質(zhì)、作用機(jī)理、抗菌活性、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、殘留及其檢測(cè)方法、毒性和不良反應(yīng)，以期為該獸藥在臨床應(yīng)用提供參考。

頭孢洛寧；抗菌活性；藥效學(xué)；藥動(dòng)學(xué)；檢測(cè)方法

目前，奶牛乳腺炎的高發(fā)病率是全球奶牛養(yǎng)殖業(yè)面臨的首要問(wèn)題[1-3]，中國(guó)每年在奶牛乳腺炎疾病上的損失約達(dá)135億元，牛乳作為人類重要的食品來(lái)源，乳制品的質(zhì)量和安全與人類息息相關(guān)[4]。頭孢洛寧(cephalonium)是第一代半合成的長(zhǎng)效頭孢菌素類抗生素，動(dòng)物專用，殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣，毒副作用低，對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌引起的疾病均有治療效果，是一種有效的預(yù)防和治療干乳期奶牛亞臨床乳腺炎的抗菌藥物，目前在國(guó)外上市的產(chǎn)品有cepravin、kepravine，CEFSHOT DC奶牛乳房灌注劑，頭孢洛寧含量為250 mg/支[5]。治療劑量為每個(gè)乳區(qū)250 mg。還可用于治療敏感菌所引起的牛結(jié)膜角膜炎，治療劑量為每只眼80 mg。中國(guó)境內(nèi)目前尚無(wú)相關(guān)注冊(cè)產(chǎn)品。本研究對(duì)頭孢洛寧進(jìn)行了綜述，以期為頭孢洛寧在我國(guó)深入開展相關(guān)研究與應(yīng)用提供參考資料。

1 理化性質(zhì)

頭孢洛寧是一種白色或類白色結(jié)晶粉末，在甲醇和水中幾乎不溶，溶于二甲亞砜。分子式為C20H18N4O5S2，分子量458.51，CAS號(hào)為5575-21-3，結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 頭孢洛寧結(jié)構(gòu)式圖

2 作用機(jī)理與抗菌活性

頭孢洛寧抗菌作用機(jī)理和其他β-內(nèi)酰胺類抗生素相似，分子中β-內(nèi)酰胺環(huán)與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，引起細(xì)菌形態(tài)的改變，達(dá)到殺菌效果[6]。繁殖期細(xì)菌需要合成大量的細(xì)胞壁，因此屬于繁殖期殺菌藥。哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，對(duì)人和動(dòng)物無(wú)毒副作用[7]。頭孢洛寧是一種廣譜的抗微生物藥物，對(duì)臨床分離的革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的最小抑菌濃度(MIC)較低，尤其是對(duì)引起奶牛乳腺炎的金黃色葡萄球菌、鏈球菌較敏感，對(duì)大腸桿菌、棒狀桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、克雷伯氏桿菌屬和化膿性桿菌也有較強(qiáng)的殺滅作用。

對(duì)從歐洲各國(guó)2000～2006年分離的540株革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性病原菌進(jìn)行體外抗菌活性測(cè)定，結(jié)果見表1[8]。

表1 頭孢洛寧的體外抗菌活性Tab 1 Antibacterial activity of cephalonium in vitro

3 藥效學(xué)

國(guó)內(nèi)外已有關(guān)于頭孢洛寧對(duì)奶牛乳房炎預(yù)防和治療的報(bào)道。Parkinson T J等[9]研究比較了頭孢洛寧、氯唑西林、氯唑西林和氨芐西林的復(fù)方制劑在干奶期治療乳房炎的效果，結(jié)果表明在產(chǎn)犢后7 d，相比較其他兩組，頭孢洛寧治療組體細(xì)胞數(shù)均值更低。Owens W E等[10]研究確定產(chǎn)犢前奶牛乳房炎的最佳治療時(shí)間和藥物的試驗(yàn)中，在前三個(gè)月治療為最佳時(shí)期，在該時(shí)期治療，頭孢洛寧對(duì)感染金黃色葡萄球菌、鏈球菌的乳區(qū)治愈率達(dá)100%，對(duì)葡萄球的其他菌屬也有較好的治療效果，治愈率達(dá)85.4%。Shephard R W等[11]研究表明頭孢洛寧對(duì)奶牛乳腺炎有較好的治愈率。Moroni P等[12]在2004年從患有隱形乳腺炎的奶牛的乳汁中分離出金黃色葡萄球菌，分別測(cè)定了β-內(nèi)酰胺類包括青霉素、阿莫西林、復(fù)方阿莫西林、氨芐西林、頭孢洛寧、頭孢哌酮及林可霉素、多西環(huán)素等抗生素的敏感性。結(jié)果表明頭孢洛寧和復(fù)方阿莫西林的抗葡萄球菌能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他藥物，頭孢洛寧和頭孢哌酮相比，對(duì)葡萄球菌的敏感性更高(MIC50分別為0.12 μg/mL和2 μg/mL；MIC90分別為2 μg/mL和16 μg/mL)。Bradley A J[13]和Bryan MA[14]研究表明頭孢洛寧對(duì)臨床感染的乳房炎治愈率較高，對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌高度敏感。李維靜[15]藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢洛寧對(duì)引起奶牛乳腺炎的金黃色葡萄球菌、無(wú)乳鏈球菌高度敏感。這些研究表明該藥是治療奶牛干乳期乳腺炎的有效藥物。頭孢洛寧是一種長(zhǎng)效抗菌劑，藥效可以持續(xù)到給藥后10周[16]，而且能夠顯著降低奶牛乳汁體細(xì)胞數(shù)[17]。

4 藥動(dòng)學(xué)

頭孢洛寧經(jīng)乳房灌注后，體內(nèi)分布廣泛，但是吸收和代謝速率緩慢，主要從尿中排泄，少量從糞便中排泄。平均血藥濃度能夠在10 d內(nèi)維持恒定，充分證明頭孢洛寧是一種長(zhǎng)效抗生素。研究報(bào)道在狗體內(nèi)，頭孢洛寧以10、50、100、1000 mg/kg b.w.口服灌胃后血漿藥物峰濃度呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。在大鼠體內(nèi)灌服2000 mg/kg b.w.的頭孢洛寧，給藥后2～4 h與10 h測(cè)得血漿中的峰濃度均<0.995 μg/mL，表明經(jīng)口服給藥吸收差。

干乳期奶牛乳房灌注頭孢洛寧(每個(gè)乳區(qū)250 mg)。給藥后72 h仍檢測(cè)出少量藥物。給藥1 d后，通過(guò)尿液排泄的濃度高達(dá)23 μg/mL。奶牛乳房灌注經(jīng)放射性同位素標(biāo)記的頭孢洛寧，糞和尿中均檢出，通過(guò)尿液排泄達(dá)29%，糞便僅檢測(cè)到2%[8]。

5 殘留及休藥期

歐洲獸用藥品委員會(huì)(CVPM)規(guī)定牛奶中頭孢洛寧的最高殘留限量(MRLs)為20 μg/kg，可食性組織中沒(méi)有規(guī)定MRLs，日本規(guī)定牛奶和可食性組織(肌肉、肝臟、脂肪、腎臟、可食性下水)的MRLs為10 μg/kg[18]。

在可食性組織殘留研究中，干乳期奶牛灌注250 mg經(jīng)放射性標(biāo)記的頭孢洛寧，在最短休藥期18 d和最長(zhǎng)停藥期49 d后，藥物在各組織中濃度順序?yàn)槟I臟>肝臟>脂肪>肌肉。另有研究報(bào)道，在預(yù)產(chǎn)期前51±3 d灌注頭孢洛寧。灌注后36 h，檢測(cè)到腎臟中的藥物濃度最高，為673 μg/kg。灌注后96 h，除了肝臟中藥物殘留濃度沒(méi)變，其他組織中的殘留濃度有所下降。結(jié)果表明腎臟是主要的殘留靶組織。

在牛奶殘留研究中，灌注經(jīng)放射性標(biāo)記推薦劑量的頭孢洛寧，灌注時(shí)間在產(chǎn)犢前11～17 d或29～37 d。第1次泌乳時(shí)，頭孢洛寧的濃度為<10～448 μg/kg。在產(chǎn)犢前41～71 d灌服頭孢洛寧，給藥后的前7 d大約40%的藥物被排泄，其中<3%的劑量從奶中排泄。另有研究報(bào)道，干乳期為29 d時(shí)，第5次所擠的奶中檢測(cè)到頭孢洛寧的濃度為180 μg/kg，第22次藥物濃度<10 ng/kg。結(jié)果表明牛奶中頭孢洛寧的殘留量隨著干乳期的延長(zhǎng)而不斷降低。

肉及內(nèi)臟中休藥期為21 d；奶中休藥期：給藥后54 d產(chǎn)犢(含54 d)的休藥期為產(chǎn)犢后96 h；給藥后54 d內(nèi)產(chǎn)犢，休藥期為給藥后54 d加上96 h，并且確保至少前7次的奶棄掉。

6 牛奶中殘留檢測(cè)方法

研究報(bào)道牛奶中頭孢洛寧的檢測(cè)方法主要有微生物法[19]、免疫分析法[20-21]和儀器分析法[22-26]。微生物分析法特異性不強(qiáng)，易受到其他物質(zhì)干擾，且檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，操作繁瑣；免疫分析法主要為酶聯(lián)免疫檢測(cè)法，該方法具有局限性；儀器檢測(cè)法主要包括高效液相色譜法(HPLC)、超高效液相色譜法(UPLC)、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)。LC-MS/MS以靈敏度高、特異性強(qiáng)、快捷方便等優(yōu)點(diǎn)成為目前頭孢洛寧檢測(cè)的主要方法。

國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)[23]GB/T 22989-2008采用LC-MS/MS檢測(cè)牛奶和奶粉中頭孢洛寧的殘留。色譜條件采用梯度洗脫，C18色譜柱，質(zhì)譜條件采用正離子掃描，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式(MRM)，頭孢洛寧在8.13 min出峰，檢測(cè)限(LOQ)為4 μg/kg，在4～40 μg/kg的添加濃度范圍內(nèi)，相關(guān)系數(shù)良好，在牛奶中的回收率為89.3%～107.6%。

張奧博[24]報(bào)道了牛奶樣品中頭孢洛寧的HPLC-MS/MS方法，樣品經(jīng)高速離心、HLB固相萃取小柱提取、凈化、濃縮，用15%甲醇水溶液復(fù)溶，上機(jī)檢測(cè)。在5～400 ng/mL的線性范圍內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.9999，檢測(cè)限和定量限分別為0.5 μg/kg和1 μg/kg，遠(yuǎn)低于歐盟規(guī)定的MRLs，回收率在81.17%以上，試驗(yàn)方法在5 min內(nèi)完成出峰。處理方法簡(jiǎn)單，靈敏度高，耗時(shí)短，滿足動(dòng)物源性食品中獸藥殘留檢測(cè)的要求。李帥鵬等[25]報(bào)道了HPLC-MS/MS測(cè)定牛奶中頭孢洛寧殘留量的分析方法。樣品經(jīng)乙腈提取，甲醇-0.1%甲酸水溶液復(fù)溶，正己烷除脂后，上機(jī)檢測(cè)分析。在2～200 μg/L范圍內(nèi)，相關(guān)系數(shù)良好，回收率為78.5%～86.2%。處理方法簡(jiǎn)單易行，無(wú)需SPE柱凈化，成本低，靈敏度低，適用于牛奶中殘留檢測(cè)要求。Beckert M等[26]報(bào)道了LC-MS/MS法檢測(cè)牛奶及可食性組織中15種β-內(nèi)酰胺類藥物的殘留。其中牛奶樣品經(jīng)乙腈提取，然后通過(guò)HLB固相萃取小柱凈化，頭孢洛寧在牛奶中的回收率達(dá)96%，研究方法能夠同時(shí)滿足檢測(cè)多種頭孢和青霉素類抗生素的要求。

7 毒性及不良反應(yīng)

頭孢洛寧的毒性很低[27]。急性毒性試驗(yàn)表明，小鼠經(jīng)口服給藥后，半數(shù)致死量(LD50)>12000 mg/kg b.w.。經(jīng)皮下和腹腔給藥后的毒性比口服的大?？诜推は陆o藥后，剖檢沒(méi)有發(fā)現(xiàn)眼觀病變。腹腔給藥后主要的不良反應(yīng)為抑制自主運(yùn)動(dòng)、鎮(zhèn)靜、腹部下垂和皮膚蒼白，剖檢后有局部組織損傷。幾乎無(wú)全身性毒性。

小鼠慢性毒性試驗(yàn)表明，在4周和13周的喂養(yǎng)試驗(yàn)中，口服中高劑量(>234 mg/kg b.w.)的頭孢洛寧，出現(xiàn)大鼠盲腸尺寸增加的現(xiàn)象。高劑量組(>440 mg/kg b.w.)飼喂試驗(yàn)中，血液中尿素氮的量降低了，血清球蛋白降低。頭孢洛寧在低劑量(<234 mg/kg b.w.)飼喂時(shí)無(wú)任何不良反應(yīng)。研究表明，試驗(yàn)時(shí)這些劑量對(duì)人體是安全的。在比格犬體內(nèi)進(jìn)行的急慢性毒性試驗(yàn)表明，每天以1000 mg/kg b.w.的劑量口服頭孢洛寧，無(wú)明顯的毒性反應(yīng)。

特殊毒性試驗(yàn)表明，頭孢洛寧無(wú)致畸性和生殖毒性，也無(wú)致突變性和致癌性。

8 展 望

目前，在我國(guó)抗生素仍然是治療奶牛乳房炎的首選，允許在干乳期使用的藥物不多，多為青霉素類，如芐星氯唑西林乳房注入劑，氨芐西林、芐星氯唑西林乳房注入劑，但是由于我國(guó)長(zhǎng)期大量使用青霉素類抗生素，耐藥菌株增多，影響治療效果，降低乳制品質(zhì)量。鹽酸頭孢噻呋乳房注入劑(第三代頭孢菌素)和硫酸頭孢喹肟乳房注入劑(第四代頭孢菌素)也用于治療干乳期乳房炎，乳房炎多是由革蘭氏陽(yáng)性菌(金黃色葡萄球菌、鏈球菌)引起，第一代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用優(yōu)于第三代和第四代。Wente N等[28]研究表明頭孢洛寧在抑制葡萄球菌的效果優(yōu)于第四代頭孢菌素頭孢喹肟。頭孢洛寧對(duì)奶牛干乳期由金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌等引起的乳房炎具有良好的預(yù)防和治療效果，可顯著降低奶牛乳汁體細(xì)胞數(shù)，而且可以作為眼部局部用藥，具有殺菌力強(qiáng)、抗菌譜廣、無(wú)毒副作用、藥效持久等優(yōu)點(diǎn)。因此，頭孢洛寧對(duì)于臨床必將得到進(jìn)一步應(yīng)用，具有較好的開發(fā)價(jià)值。

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(編輯：侯向輝)

Research Progress of Cephalonium

XU Li-xiao1，YUE Yong-bo1*，WU Peng-fei1，ZHANG Zhi-bin1，SUN Nan2，YUN Qi3

(1.BaodingJizhongPharmaceuticalCoLtd,Engineering&TechnologyResearchCenterofTraditionalChineseVeterinaryMedicineofHebeiProvince，
Baoding，Hebei071500，China;2.DingzhouAgricultureBureau，Dingzhou,Hebei073000，China; 3.ShijiazhuangAnimalHealthInspectionInstitute，Shijiazhuang050081，China)

YUEYong-bo,E-mail:bdjzyfb@163.com

Cephalonium was a cephalosporin, which was used to prevent and treat cow mastitis caused byStaphylococcusaureus,Streptococus,Escherichiacoliand other pathogens during the non-lactating period in clinic. Cephalonium had the advantages of broad antibacterial spectrum, strong bactericidal activity, low toxicity, high safety and lasting effect．In the paper, Physico-chemical properties, action mechanism, antibacterial activity, pharmacokinetics, pharmacodynamics, residues and detection methods, toxicity and adverse reaction were summarized in order to provide reference for reasonable application of cephalonium in clinic.

cephalonium；antibacterial activity；pharmacokinetics；pharmacodynamics；detection method

河北省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃農(nóng)業(yè)關(guān)鍵共性技術(shù)攻關(guān)專項(xiàng)項(xiàng)目(3020127) 作者簡(jiǎn)介： 徐立蕭，碩士研究生，獸醫(yī)師，從事新獸藥及制劑研究。

岳永波。E-mail:bdjzyfb@163.com

10.11751/ISSN.1002-1280.2017.6.10

2016-11-25

A

1002-1280 (2017) 06-0069-05

S859.796