藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的變更控制

葉賽仲

摘 要：在我國的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中，實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是為了最大程度的降低藥品生產(chǎn)過程中的污染等問題。但是藥品在生產(chǎn)的過程中不可避免的會受到各種因素的影響，給藥品質(zhì)量帶來風(fēng)險。如果將這些風(fēng)險因素進行評估和控制，可以將風(fēng)險引起的質(zhì)量問題降到最低。本文論述的是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的變更控制，首先介紹了變更的相關(guān)內(nèi)容，隨后介紹了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，最后總結(jié)全文。

關(guān)鍵詞：藥品； 生產(chǎn)質(zhì)量管理； 規(guī)范； 變更； 控制

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。大力推行藥品GMP，是為了最大限度地避免藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染，降低各種差錯的發(fā)生，是提高藥品質(zhì)量的重要措施。

一、變更的相關(guān)內(nèi)容

（一）變更的基本概念

在藥品的實際生產(chǎn)過程中，變更的范圍很寬泛，一切改變了目前的合法存在的東西都屬于變更，但是變更的真正含義是指一些對產(chǎn)品的質(zhì)量有影響或者可能會產(chǎn)生影響的因素。在藥品的質(zhì)量系統(tǒng)中，變更和偏差不能被混為一談，二者有著明確的界定和區(qū)別。偏差屬于不在預(yù)期內(nèi)出現(xiàn)的現(xiàn)象，是已經(jīng)對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生了影響，可能影響了產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件和安全等異常的情況。變更卻不是這樣，變更是指藥品在生產(chǎn)或者管理過程中的幾個內(nèi)容的變化，這些變化是主動地、有預(yù)見性的變化，這些變化的結(jié)果是可以預(yù)見到的。偏差和變更之間的關(guān)系是，確認(rèn)了出現(xiàn)偏差的原因，就得根據(jù)這些原因做出變更，但是做出了變更之后，不能保證一定沒有偏差。處理偏差和變更的程序是不同的。變更對藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量都會有十分重大的影響，關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量的變異因素。因此，在藥品的質(zhì)量管理系中，要嚴(yán)格對待，做好藥品的審計工作。目前在國內(nèi)這一方面做的還有所欠缺，藥品的質(zhì)量管理屬于薄弱環(huán)節(jié)。

（二）變更的控制管理

變更就是以改進藥品質(zhì)量為目的而提出的對藥品生產(chǎn)和管理程序的改變。根據(jù)歐盟GMP的定義變更控制就是由適當(dāng)學(xué)科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進行審核的一個正式系統(tǒng)。其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確定需要采取的行動并對其進行記錄。變更的發(fā)生是為了能夠提升藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理能力，經(jīng)過變更后生產(chǎn)出的藥品應(yīng)仍是能夠滿足藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的、藥品的生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)仍是持續(xù)穩(wěn)定可控的。

（三）變更的分類

制藥企業(yè)在建立變更控制系統(tǒng)時，首先應(yīng)對可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類別進行劃分，建議至少要考慮以下20種類別：原料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)施、支持系統(tǒng)、設(shè)備（包括計算機硬件）、工藝步驟、產(chǎn)品質(zhì)量、復(fù)驗期和有效期、標(biāo)簽和包裝材料、遵守cGMP、受變更影響的產(chǎn)品、法規(guī)影響、驗證影響、批放行影響、驗證的檢測方法、計算機系統(tǒng)的變更、培訓(xùn)影響、文件變更、年度產(chǎn)品審評、其他生產(chǎn)場所，委托生產(chǎn)商，股東或合作者、變更分類。

歐美的藥品變更分類是根據(jù)變更的控制對象在空間和時間上對產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險大小而來的，變更的分級是藥品變更工作中重要的一項，它關(guān)系到整個變更過程的處理，不同級別的變更有不同的處理程序。按照變更內(nèi)容對變更結(jié)果的影響程度來分，可以分為三類，第一種是微小的變更，對藥品的質(zhì)量不會產(chǎn)生太大的影響，不需要進行驗證；第二類是一般的變更，對產(chǎn)品質(zhì)量會產(chǎn)生微弱的影響，這種變更需要驗證或者確認(rèn)；第三種是重大變更，對產(chǎn)品的質(zhì)量會產(chǎn)生較大的影響，這種就需要十分細致的驗證和確認(rèn)。

（四）變更控制管理程序

1.提出變更申請

在藥品生產(chǎn)過程中，影響藥品質(zhì)量的各種要素發(fā)生了不同程度上的改編自之后，一般先由發(fā)生變更的部門提出《變更申請》，申請中的內(nèi)容要包括變更申請部門、變更范圍（包括原輔料、包裝材料、藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗的方法、操作規(guī)程、廠房條件、設(shè)備儀器、生產(chǎn)、處方工藝、試驗（驗證、穩(wěn)定試驗）方案和計算機軟件等）、變更內(nèi)容、變更的理由、變更實施方案、變更的執(zhí)行人和負(fù)責(zé)人等。

2.受理變更申請

將變更申請交給質(zhì)量管理部門之后，由QA對變更進行評估和分類。QA 對變更申請進行全面評估并分類后，報告企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人審批。如果相關(guān)負(fù)責(zé)人不同意變更，就會直接告知，如果同意了變更，QA根據(jù)分類判斷是否需要驗證，如果需要驗證，安排相關(guān)的驗證委員會設(shè)計驗證方案，展開驗證工作，驗證通過后實施變更；如果不需要驗證，則直接交責(zé)任部門直接實施變更。

3.評估和審批變更申請

變更方案通過了批準(zhǔn)之后就會交給責(zé)任部門進行實施，質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)變更實施的協(xié)調(diào)和監(jiān)督。變更實施的過程中記錄好各種事項，如操作人員做好相關(guān)記錄、變更完成后填寫《變更控制報告》。在處理影響藥品質(zhì)量的主要因素問題時，還應(yīng)對變更實施后最初至少三批藥品進行評估，記錄數(shù)據(jù)分析其質(zhì)量變化情況，如果藥品的有效期會受到變更的影響，則質(zhì)量評估還應(yīng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。變更實施中所有的文件和記錄應(yīng)要交給質(zhì)量管理部門進行保存。

4.變更再評審

QA對變更結(jié)果進行評估，最后做出決定是否予以批準(zhǔn)和通過。正式的變更文件通過后，責(zé)任部門應(yīng)及時召集相關(guān)人員進行變更工作，對于需要由藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)、備案的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)、備案后方可執(zhí)行。責(zé)任部門應(yīng)負(fù)責(zé)操作規(guī)程等相關(guān)文件的制定，變更前的文件則應(yīng)由質(zhì)量管理部門收回；還應(yīng)對變更涉及對相關(guān)人員重新進行培訓(xùn)，培訓(xùn)合格后方可執(zhí)行變更。變更完成后申請QA 進行驗收，QA 填寫《變更控制報告》中變更追蹤部分，驗收完成后整個變更過程完成。

二、藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理規(guī)范

藥品的生產(chǎn)是在我國建立的合法的規(guī)章制度之下進行的，如果藥品在合法生產(chǎn)的過程中發(fā)生了變更，要根據(jù)規(guī)定對整個系統(tǒng)進行重新的梳理。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量審查中的基本準(zhǔn)則，藥品的整個生產(chǎn)過程都能夠使用這個準(zhǔn)則，原材料生產(chǎn)中會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的因素也要接受這個準(zhǔn)則的檢驗。大力的推行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，是為了最大程度上減少藥品質(zhì)量問題，提高藥品安全程度。

世界衛(wèi)生組織，60年代中開始組織制訂藥品GMP，中國則從80年代開始推行。1988年頒布了中國的藥品GMP，并于1992年作了第一次修訂。十幾年來，中國推行藥品GMP取得了一定的成績，一批制藥企業(yè)（車間）相繼通過了藥品GMP認(rèn)證和達標(biāo)，促進了醫(yī)藥行業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量水平的提高。但從總體看，推行藥品GMP的力度還不夠，藥品GMP的部分內(nèi)容也急需做相應(yīng)修改。國家藥品監(jiān)督管理局自1998年8月19日成立以來，十分重視藥品GMP的修訂工作，先后召開多次座談會，聽取各方面的意見，特別是藥品GMP的實施主體-藥品生產(chǎn)企業(yè)的意見，組織有關(guān)專家開展修訂工作?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）已由國家藥品監(jiān)督管理局第9號局長令發(fā)布，并于1999年8月1日起施行。歷經(jīng)5年修訂、兩次公開征求意見的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡稱新版藥品GMP）于2011年3月1日起施行。

結(jié)語：

藥品質(zhì)量關(guān)乎使用者的生命安全，是藥品生產(chǎn)的重點關(guān)注。為了切實的保證藥品質(zhì)量安全，在生產(chǎn)中要嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，一旦出現(xiàn)變更，要嚴(yán)格遵守變更程序進行變更申請，對產(chǎn)品的最后質(zhì)量負(fù)責(zé)。藥品的生產(chǎn)中，必然會有各種各樣的因素對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，但是只要嚴(yán)格進行變更控制，重視起藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，就能夠最大程度上避免問題的出現(xiàn)。

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