PD-1/PD-L1阻斷劑免疫治療不良反應(yīng)及其處理原則

黃樂富，邸 巖，徐小寒，孫元元，王苗苗，賀子軒，景 句，周心娜，王小利，任 軍

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，腫瘤治療性疫苗北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100038）

·藥學(xué)進(jìn)展·

PD-1/PD-L1阻斷劑免疫治療不良反應(yīng)及其處理原則

黃樂富，邸 巖，徐小寒，孫元元，王苗苗，賀子軒，景 句，周心娜，王小利，任 軍

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，腫瘤治療性疫苗北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100038）

免疫治療成為繼手術(shù)、放療、化療后又一種重要的抗腫瘤手段。其中抗程序細(xì)胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）及配體（PD-1 ligand，PD-L1）免疫檢查點(diǎn)阻斷劑，在腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展，已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌、晚期腎癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌等治療，但隨著PD-1/PD-L1阻斷劑在臨床上逐步推廣，越來越多的免疫相關(guān)副反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）引起關(guān)注。本文對(duì)PD-1/PD-L1阻斷劑治療引起的各器官的免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及對(duì)應(yīng)臨床處理方法進(jìn)行綜述，有助于臨床醫(yī)護(hù)工作者診斷、預(yù)防及治療其相關(guān)不良反應(yīng)。[關(guān)鍵詞] 免疫檢查點(diǎn)；PD-1；PD -L1；不良反應(yīng)；免疫治療

隨著腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等相關(guān)學(xué)科的迅速發(fā)展和交叉滲透，腫瘤免疫治療取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，成為繼手術(shù)、放療、化療后又一種重要的抗腫瘤手段。其中抗程序細(xì)胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）及配體（PD-1 ligand，PD-L1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展。美國食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)nivolumab和pembrolizumab用于治療惡性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌、晚期腎癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌，且針對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、肝癌的臨床研究也在進(jìn)行中。

但隨著PD-1/PD-L1阻斷劑在國內(nèi)外臨床試驗(yàn)和應(yīng)用的逐步推廣，越來越多的不良反應(yīng)引起關(guān)注。PD-1受體抑制劑阻斷T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號(hào)解除免疫抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也可能異常增強(qiáng)自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，累積到正常組織時(shí)表現(xiàn)出自身免疫樣的炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)副反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs），涉及皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、肺部等在內(nèi)的多個(gè)器官。但目前仍沒有針對(duì)irAEs的特定分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其分類及分級(jí)，仍遵循美國國立癌癥研究所常規(guī)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）第4版。

本文綜述了應(yīng)用PD-1/PD-L1阻斷劑引起各器官的irAEs及對(duì)應(yīng)臨床處理方法，有助于臨床醫(yī)護(hù)工作者診斷、預(yù)防及治療相關(guān)不良反應(yīng)。

1 皮膚毒性

最常見也是最早發(fā)生的的irAEs是皮膚毒性，高峰期出現(xiàn)在PD-1/PD-L1阻斷劑治療兩個(gè)周期后，包括濾泡性皮炎、紅斑性皮炎、丘疹性皮炎等。以輕度皮膚毒性最為常見，有28% ～ 50%患者出現(xiàn)不同程度的皮膚瘙癢，皮疹和濕疹[1-4]，通常見于軀干與四肢。嚴(yán)重的皮膚毒性有苔蘚樣皮膚反應(yīng)、Sweet綜合征、大皰性類天皰瘡等[1]，且文獻(xiàn)報(bào)道苔蘚樣皮膚反應(yīng)及濕疹可誘發(fā)白癜風(fēng)[5]，機(jī)制可能與阻斷在腫瘤及皮膚均表達(dá)某種抗原有關(guān)[7]。此外，PD-1阻斷劑增加放療敏感性，因此兩者聯(lián)合可能誘發(fā)急性皮膚反應(yīng)[6]。

輕度皮膚毒性可不進(jìn)行治療或局部外用糖皮質(zhì)激素、口服止癢劑（例如抗組胺藥物，NK-1受體抑制劑等）；而干預(yù)后不改善、口腔粘膜受累或發(fā)生3級(jí)及以上皮膚毒性的患者，應(yīng)暫停PD-1抑制劑，并請(qǐng)皮膚科會(huì)診行皮膚病學(xué)評(píng)估，包括臨床評(píng)估、皮膚活檢等[8]，治療上口服潑尼松（1 mg·kg-1·d-1），必要時(shí)靜脈給藥治療，直到毒性嚴(yán)重程度≤1級(jí)。如果48 h內(nèi)惡化，考慮加用免疫抑制劑（如英夫利昔單抗，環(huán)磷酰胺，霉酚酸酯）。

1級(jí)皮膚不良反應(yīng)可持續(xù)免疫治療；2級(jí)皮膚不良反應(yīng)可在改善后恢復(fù)免疫治療，但若連續(xù)治療12周后病情仍無改善，則應(yīng)停止免疫治療。對(duì)于嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的患者，干預(yù)治療好轉(zhuǎn)后是否繼續(xù)PD-1阻斷劑治療，目前仍有爭(zhēng)議。

2 腹瀉與結(jié)腸炎

腸道不良反應(yīng)多發(fā)生于PD-1抑制劑應(yīng)用后的5 ～10周[9-10]。以腹瀉及結(jié)腸炎為主。

中學(xué)生接受時(shí)事政治的場(chǎng)所有家庭、學(xué)校和社區(qū)等，其中中學(xué)政治課堂是學(xué)生了解時(shí)事政治的主要途徑和場(chǎng)所。接受的途徑也較為單一，主要有電視新聞、報(bào)刊閱讀、上網(wǎng)獲取和教師宣講、學(xué)生傳播等。課堂上時(shí)事政治的宣講只有政治、語文兩課的老師進(jìn)行，其余學(xué)科幾乎不涉及。認(rèn)識(shí)不到位是影響時(shí)事教學(xué)實(shí)施和政治課堂教學(xué)效果的一個(gè)重要原因。

腹瀉發(fā)生率為8% ～ 19%，以輕中度為主，3/4級(jí)的重度腹瀉多發(fā)生于聯(lián)合伊匹單抗治療，且為劑量依賴性[11]，在Ⅱ期研究中顯示10 mg·kg-1組的重度腹瀉發(fā)生率（10%）顯著高于3 mg·kg-1組（1%）[12]。

結(jié)腸炎是指腹瀉的同時(shí)伴有腹痛，或伴有直腸出血或分泌粘液增多，或內(nèi)窺鏡下取病理檢查明確有結(jié)腸炎改變，發(fā)生率為1.3%，聯(lián)合用藥時(shí)上升至11.8%[13]。早發(fā)現(xiàn)及時(shí)干預(yù)對(duì)減少中重度胃腸道不良事件、改善癥狀尤為重要。

腹瀉或結(jié)腸炎相關(guān)癥狀持續(xù)超過3 d，排除感染因素后根據(jù)腹瀉程度及時(shí)評(píng)估病情予以應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。輕微癥狀的1級(jí)（每天＜ 4次）對(duì)癥予以結(jié)腸炎飲食和胃腸動(dòng)力抑制劑（洛派丁胺或復(fù)方地芬諾酯）。調(diào)整飲食并應(yīng)用止瀉藥2 ～ 3 d后癥狀仍持續(xù)但無加重時(shí)可應(yīng)用布地奈德。2級(jí)中度腹瀉（每天4 ～ 6次）時(shí)結(jié)腸鏡有助于明確診斷，一旦鏡下明確結(jié)腸炎應(yīng)暫停PD-1抗體，立即予以糖皮質(zhì)激素1 ～ 2 mg·kg-1·d-1治療。對(duì)嚴(yán)重甚至危及生命的結(jié)腸炎（3或4級(jí)，每天7次及以上或伴有并發(fā)癥）的患者永久停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，并予以大劑量糖皮質(zhì)激素（2 ～ 4 mg·kg-1·d-1）。如果應(yīng)用糖皮質(zhì)激素3 d后癥狀仍無改善者，推薦每2周加用一次英夫利昔單抗[14-16]。英夫利昔單抗的劑量和周期參照炎癥性腸病中的治療原則[17]。對(duì)英夫利昔單抗耐藥的患者可應(yīng)用麥考酚酯。

根據(jù)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素不能降低腹瀉發(fā)生率或減輕癥狀[18]，因此，不推薦應(yīng)用長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素如布地奈德預(yù)防腹瀉。

3 肝臟毒性

PD-1阻斷劑引起的免疫介導(dǎo)性肝炎也稱自身免疫性肝毒性，其發(fā)生率＜ 5%[19-20]，多發(fā)生于用藥8 ～13周。有報(bào)道其延遲副反應(yīng)可持續(xù)至服藥后1年至數(shù)年，醫(yī)生隨訪時(shí)應(yīng)重視[1,21-22]。

每次用藥期間均應(yīng)行肝功能監(jiān)測(cè)（liver function tests），irAEs相關(guān)肝毒性的癥狀可表現(xiàn)為黃疸、上腹痛、嘔吐等，也可表現(xiàn)為無癥狀或其他非特異性癥狀，如發(fā)熱、乏力、消化不良等。一旦肝功能有惡化趨勢(shì)應(yīng)及時(shí)評(píng)估，排除感染、非感染性疾病以及腫瘤進(jìn)展引起的肝功能異常。推薦的實(shí)驗(yàn)室檢查有：抗核抗體（ANA）、平滑肌抗體（SMA）、全代謝分析、膽紅素、r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、乳酸脫氫酶(LDH)、抗線粒體抗體、乙丙型病毒性肝炎等抗體。irAEs肝毒性患者血清學(xué)檢查ANAs、抗平滑肌抗體、抗肝細(xì)胞胞質(zhì)抗體通常是陰性的。肝功能異常升高至正常范圍的3倍以上時(shí)需引起重視，需每天復(fù)查監(jiān)測(cè)肝功能動(dòng)態(tài)變化，可行CT掃描或肝活檢，與其他自身免疫性肝炎相鑒別[21,23]。irAEs肝毒性影像學(xué)表現(xiàn)不典型，在嚴(yán)重的情況下，CT掃描示輕度肝腫大、門靜脈周圍淋巴結(jié)腫大。IrAEs病理表現(xiàn)為[24-25]匯管區(qū)水腫、肝竇內(nèi)外或膽小管口周邊淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。肝毒性具體分級(jí)及治療見表1（ULN為正常值上限）[8,26]。

大多數(shù)病例經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療均獲得緩解。即使癥狀很快改善，長(zhǎng)期激素維持逐漸減量是必要的步驟。如果類固醇激素治療后4 ～ 7 d無緩解，需加用英夫利昔單抗治療。激素難治性病例，依據(jù)自身免疫性肝炎的處理原則可給予硫唑嘌呤或霉酚酸酯[27]。

4 免疫治療相關(guān)性肺炎

表1 irAEs肝毒性具體分級(jí)及治療原則Tab 1 Grading and treatment of immune-related hepatotoxicity

使用PD-1/PD-L1阻斷劑時(shí)，早期試驗(yàn)發(fā)生irAEs肺炎約為10%，且偶有危及生命報(bào)道[30-32]。一項(xiàng)nivolumab治療晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)出現(xiàn)了3例（入組296例）免疫相關(guān)性肺炎導(dǎo)致的死亡[33]。也有報(bào)道肺癌患者或既往存在肺氣腫、哮喘、肺纖維化、肺部放療病史的患者發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的可能越大、程度更重[34]。

irAEs肺炎的表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難、發(fā)熱、胸痛等癥狀。當(dāng)懷疑患者出現(xiàn)irAEs肺炎時(shí)，需行肺CT檢查，最常見為機(jī)化性肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)，呈雙肺內(nèi)多發(fā)病灶，如磨玻璃樣改變、網(wǎng)格狀改變、肺實(shí)變等[35]，而其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的irEAs肺炎病灶多位于下肺[36-37]。

對(duì)于irAEs肺炎的治療，醫(yī)生需根據(jù)副反應(yīng)嚴(yán)重程度的分級(jí)，采取不同的治療方案。輕度irAEs肺炎采取對(duì)癥藥物治療，如口服強(qiáng)的松1 ～ 2 mg·kg-1·d-1或甲潑尼龍0.5 ～ 1 mg·kg-1·d-1。對(duì)于中度及以上的患者應(yīng)首先停用PD-1受體抑制劑，嚴(yán)重的永久終止免疫治療，并行支氣管鏡檢查，請(qǐng)呼吸科醫(yī)生會(huì)診，以除外肺部感染和惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移可能。中度患者給予口服或靜脈注射激素治療，病情不緩解或重度免疫相關(guān)性肺炎的患者需住院持續(xù)應(yīng)用大劑量的皮質(zhì)激素，如甲潑尼龍2 ～ 4 mg·kg-1·d-1，必要時(shí)還需聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，如霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、英夫利昔單抗[38]。

5 內(nèi)分泌系統(tǒng)

接受PD-1抑制劑治療的患者中，10%被觀察到出現(xiàn)了不同級(jí)別免疫相關(guān)內(nèi)分泌病癥。較為常見的是甲狀腺功能異常及下垂體炎，1型糖尿病也有相關(guān)報(bào)道。

由自身免疫介導(dǎo)的內(nèi)分泌毒性主要影響甲狀腺，導(dǎo)致1 ～ 2級(jí)甲狀腺功能減退（4% ～ 8%）和甲狀腺功能亢進(jìn)（2% ～ 3%），以及少見的急性甲狀腺炎（1%）。在臨床上，如果出現(xiàn)TSH降低（＜ 0.5×正常值下限）或升高（＞ 2×正常值上限），或既往甲狀腺功能障礙，在應(yīng)用PD-1抗體期間應(yīng)監(jiān)測(cè)游離三碘甲腺原氨酸（fT3）和游離甲狀腺素（fT4）[39]。對(duì)于2級(jí)甲減，可應(yīng)用L-甲狀腺素替代治療。有癥狀的2級(jí)甲亢應(yīng)優(yōu)先使用甲巰咪唑治療，必要時(shí)應(yīng)用β受體阻滯劑。3級(jí)甲狀腺功能障礙，可給予潑尼松龍1 ～ 2 mg·kg-1。如果發(fā)生4級(jí)的甲狀腺功能障礙則需要緊急停止PD-1抗體治療并給予潑尼松龍1 ～ 2 mg·kg-1[40-41]。由于大多數(shù)甲狀腺毒性可以通過激素替代治療得到妥善處理，PD-1抑制劑通常無需中斷。對(duì)于激素替代治療無法控制的甲狀腺功能障礙，應(yīng)考慮甲狀腺切除術(shù)。

下垂體炎的發(fā)生率為1% ～ 6%，通常發(fā)生在6和13周之間[8,40-41]，包括垂體功能減退及腎上腺皮質(zhì)功能不全，癥狀可表現(xiàn)為模糊，伴有輕微疲勞，關(guān)節(jié)痛，行為改變和由于激素不足而導(dǎo)致的性欲喪失，也可能是嚴(yán)重的頭痛和視覺變化，癥狀多不典型，難以診斷[42-43]。因此，需要定期監(jiān)測(cè)TSH，fT3和fT4，因?yàn)榈蚑SH可能是癥狀出現(xiàn)前先兆指標(biāo)。

下垂體炎是少數(shù)幾乎不可逆的irAEs之一，通常需要長(zhǎng)期激素替代[41]。臨床表現(xiàn)為疲乏或化驗(yàn)提示皮質(zhì)醇減少，如果已排除原發(fā)性下垂體炎和由此引起的垂體功能減退或自身免疫性腎上腺炎引起的皮質(zhì)醇減少，可考慮診斷免疫相關(guān)性下垂體炎。對(duì)于無癥狀的1級(jí)的下垂體炎，行MRI垂體掃描并與內(nèi)分泌專家共同評(píng)估是否開始激素替代治療；對(duì)于2級(jí)及以上的下垂體炎，應(yīng)考慮停用PD-1抗體免疫治療，潑尼松龍（或等效物）應(yīng)立即以1 mg·kg-1開始使用并逐周減少10 mg·d-1。潑尼松龍達(dá)到10 mg·d-1后，必須用氫化可的松替代，通常推薦劑量為25 ～ 40 mg·d-1。在極少數(shù)情況下，垂體后葉可能會(huì)受到影響，導(dǎo)致出現(xiàn)尿崩癥，出現(xiàn)多飲和尿量增多，目前推薦使用人工合成抗利尿激素（ADH）。

最近有報(bào)道PD-1抗體后可誘發(fā)1型糖尿病[44-45]。一名沒有任何個(gè)人或家族糖尿病史的癌癥患者，使用PD-1抗體治療7周后，出現(xiàn)自身免疫性1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒[46]。1型糖尿病作為嚴(yán)重胰島素缺乏癥，血糖極易波動(dòng)難控制，甚至危及生命。一經(jīng)確診，應(yīng)立即終止PD-1抗體治療，并積極胰島素替代治療。但由于潛在危險(xiǎn)性，醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)警惕。

6 PD-1/PD-L1阻斷劑其它罕見毒性

6.1 腎臟毒性

腎毒性報(bào)道較少，發(fā)病率約1%[47-48]，主要表現(xiàn)為免疫介導(dǎo)相關(guān)腎炎及腎功能不全。在PD-1抗體聯(lián)合ipilimumab（CTLA-4單抗）治療晚期黑色素瘤的臨床試驗(yàn)，可見腎小管間質(zhì)性腎炎的報(bào)道，病理活檢示肉芽腫型急性間質(zhì)性腎炎等，嚴(yán)重者可至腎臟衰竭。單用PD-1抑制劑引起腎功能不全的病例中，多以血肌酐升高為主，間質(zhì)性腎炎少見。治療上，均對(duì)類固醇激素治療反應(yīng)較好，早發(fā)現(xiàn)早診斷及時(shí)予以激素為主的治療，可使血肌酐迅速下降避免透析治療。

6.2 胰腺毒性

約1% ～ 2%的應(yīng)用PD-1抑制劑的患者可出現(xiàn)免疫相關(guān)胰酶水平的升高[1,19]。但確診胰腺炎的病例極少[19]。也有合并2型糖尿病的患者治療后出現(xiàn)胰腺β細(xì)胞功能衰竭，需要胰島素替代治療[1]。

PD-1單抗治療期間，不推薦常規(guī)監(jiān)測(cè)胰酶水平[3]；若發(fā)現(xiàn)單純胰酶水平的升高而沒有其他癥狀懷疑胰腺炎時(shí)，可以監(jiān)測(cè)指標(biāo)變化并注意觀察臨床癥狀；必要時(shí)行MRI檢查有助于早期診斷。如果有腹痛等臨床癥狀且酶升高水平較明顯時(shí)，建議先停用PD-1抑制劑，并給予靜脈激素治療（甲強(qiáng)龍1.0 ～ 2.0 mg·kg-1·d-1）。必要時(shí)請(qǐng)專科醫(yī)師協(xié)助診治。

6.3 眼部毒性

眼色素層炎在單用PD-1抑制劑或聯(lián)合治療中均有報(bào)道。癥狀為眼睛發(fā)紅，畏光，疼痛，視力改變等[47-48]。出現(xiàn)上述癥狀時(shí)應(yīng)請(qǐng)眼科醫(yī)師完善專科檢查，外用類固醇滴眼可緩解癥狀。較重的眼科炎癥推薦使用口服類固醇。

6.4 關(guān)節(jié)炎

PD-1抑制劑的患者中小部分可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，且既往有關(guān)節(jié)炎病史者癥狀加劇[7,49]。抗核抗體（ANA）、抗環(huán)瓜氨酸肽的檢測(cè)有助于免疫相關(guān)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)的診斷，低劑量口服類固醇（0.5 mg·kg-1·d-1）可有效控制癥狀[12]。

6.5 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合ipilimumab（CTLA-4單抗）治療肺癌的報(bào)道中，有散在出現(xiàn)重癥肌無力、免疫介導(dǎo)性腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)毒性出現(xiàn)[11,17,50]，單用PD-1/ PD-L1抑制劑暫時(shí)未見相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒性報(bào)道。使用糖皮質(zhì)激素可有效緩解毒副反應(yīng)，并及時(shí)請(qǐng)神經(jīng)科醫(yī)師協(xié)助診治。另外，也有推薦靜脈應(yīng)用免疫球蛋白或血漿置換[8]。

其他irAEs還包括疲乏、心肌炎、胃炎、結(jié)節(jié)病、葡萄膜炎，風(fēng)濕性多肌痛，脫髓鞘、血管炎、粒細(xì)胞減少等造血系統(tǒng)綜合征等。輕中度可行保守對(duì)癥治療，3/4級(jí)或遷延不愈的2級(jí)不良反應(yīng)需停用PD-1抗體，并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療改善癥狀。

綜上，PD-1/PD-L1阻斷劑因?qū)ΤＲ?guī)療法無效的晚期腫瘤具有確切療效而備受矚目[51]。盡管其耐受性良好，3-4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)少見，但因其阻斷免疫抑制通路的同時(shí)，可累及絕大多數(shù)正常組織，引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)多且復(fù)雜，對(duì)于臨床醫(yī)師而言應(yīng)該提供高警惕，不僅僅關(guān)注抗腫瘤療效，對(duì)不良反應(yīng)，也要予以重視，掌握常見種類、分級(jí)、診斷及治療管理方法，做到早診斷早治療，將不良反應(yīng)控制在低級(jí)別，降低危險(xiǎn)，改善預(yù)后。大多數(shù)irAEs早期足量激素治療是可逆的，有效控制病情后可逐漸減量至完全停用。如果類固醇激素治療后無緩解，需聯(lián)用英夫利昔單抗治療。

此外，臨床試驗(yàn)時(shí)自身免疫性疾病人群多被排除在外，因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療具有潛在的自身免疫性疾病患者的安全性尚不可知。而且免疫治療與其他療法聯(lián)合，以達(dá)到最佳的臨床療效是未來腫瘤綜合治療的發(fā)展方向，因此是否會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生及嚴(yán)重程度，或出現(xiàn)新的irAE，都值得臨床密切關(guān)注，可進(jìn)行分層研究，深入探討其發(fā)生機(jī)理，以便進(jìn)一步提高腫瘤綜合治療水平，提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量。

致謝：在此特別感謝杜克大學(xué)（Duke University）H. Kim Lyerly教授對(duì)本文給予的支持與指導(dǎo)。

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Optimal management of immune-related adverse events associated with PD-1/PD-L1 inhibitors immunotherapy

HUANG Le-fu, DI Yan, XU Xiao-han, SUN Yuan-yuan, WANG Miao-miao, HE Zi-xuan, JING Ju, ZHOU Xin-na, WANG Xiao-li, REN Jun
(Cancer Center, Beijing Shijitan Hospital Aff l iated to Capital Medical University; Beijing Key Laboratory of Cancer Therapeutic Vaccine, Beijing 100038, China)

Immunotherapy has become an important anti-tumor means following surgery, radiotherapy and chemotherapy. (PD-1) and PD-1 (PD-L1) immune checkpoint blockers have made a breakthrough, the US Food and Drugs Administration (FDA) has approved the use of nivolumab and pembrolizumab for the treatment of malignant melanoma and nivolumab for squamous non-small cell lung cancer, urothelium carcinoma, etc. However, as PD-1/PD-L1 blockers become more widely used clinically, the inevitable more immune-related adverse events (irAEs) should be addressed. In this paper, immune-related adverse effects of PD-1/ PD-L1 blockers in various organs and the corresponding clinical treatment methods are reviewed, which will help clinicians to diagnose, prevent and treat their related adverse reactions.

Immune checkpoint; PD-1; PD-L1; Adverse event; Immunotherapy

R969.3

A

1672 – 8157(2017)03 – 0177 – 06

2017-03-03

2017-05-01）

北京市醫(yī)院管理局臨床技術(shù)創(chuàng)新項(xiàng)目揚(yáng)帆計(jì)劃項(xiàng)目資助（XMLX201413）

任軍，男，主任醫(yī)師，教授，研究方向：腫瘤學(xué)、免疫學(xué)。E-mail：renjun9688@yahoo.com

黃樂富，男，醫(yī)學(xué)博士研究生，研究方向：腫瘤免疫治療。E-mail：aile0921@163.com