序貫療法在提高兒童幽門螺桿菌清除率中應(yīng)用的Meta分析

劉國華　楊土英　王道偉

【摘要】 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種常見的與胃腸疾病有關(guān)的感染性細(xì)菌。目前，對(duì)于兒童Hp根除治療，首推三聯(lián)療法或四聯(lián)療法，但該療法成功率低至50%，而最新研究顯示運(yùn)用療程為10 d序貫療法清除率可達(dá)95%。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年第11期）、CBM、CNKI、VIP和Google Scholar數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)抗生素治療兒童幽門螺桿菌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或平行對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限均為從建庫至2016年11月。由兩名研究者獨(dú)立按納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，然后采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。最終納入14個(gè)RCT，共計(jì)1290名兒童，其中557名兒童接受序貫療法，733名兒童接受標(biāo)準(zhǔn)療法。本研究結(jié)果證實(shí)：應(yīng)用序貫療法可增加Hp清除率達(dá)15.0%[RR=1.15，95%CI（1.09，1.22），P<0.001]；基于標(biāo)準(zhǔn)療法的亞組分析結(jié)果顯示：序貫療法較療程為7 d標(biāo)準(zhǔn)療法[RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P<0.001]與療程為10 d標(biāo)準(zhǔn)療法[RR=1.21，95%CI（1.11，1.32），P<0.001]均有效提高Hp清除率，而療程為14 d標(biāo)準(zhǔn)療法[RR=0.98，95%CI（0.84，1.14），P=0.762]則無明顯差異。在不良反應(yīng)結(jié)局方面，兩種療法差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。亞組漏斗圖未顯示存在顯著發(fā)表偏倚。本研究推薦在兒童時(shí)期應(yīng)及早采用序貫療法來控制Hp感染。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌； 序貫療法； 三聯(lián)療法； 清除率； Meta分析

Sequential Therapy in the Treatment of Improving the Eradication of Helicobacter Pylori in the Pediatric Population：A Meta-analysis/LIU Guo-hua，YANG Tu-ying，WANG Dao-wei.//Medical Innovation of China，2017，14（17）：049-055

【Abstract】 Helicobacter pylori is a common infection associated with many gastrointestinal diseases.Triple or quadruple therapy are the current recommendation for Hp eradication in children but is associated with success rates as low as 50%.Recent studies have demonstrated that a 10-day sequential therapy regimen achieved eradication rates of nearly 95%.The databases of PubMed，EMbase，Cochrane Library（Issue 11，2016），CBM，CNKI，VIP and Google Scholar were retrieved with computer for collecting the randomized controlled trials（RCT） about the treatment of antibiotic therapy improves Helicobacter pylori（Hp） from database establishment time to Nov 2016.The literature was screened and data was extracted and given methodological quality evaluation by 2 researchers independently according to inclusion and exclusion criteria.The data was given a Meta-analysis by using Stata 12.0 software.There were totally 14 RCT included involved 1290 patients，a total of 557 children received sequential therapy，and 733 children received standard simultaneous therapy.This Meta-analysis found that sequential therapy increased eradication rates by 15.0%[RR=1.15，95%CI（1.09，1.22），P<0.001].The results based on the standard simultaneous therapy showed that compared with 7-day standard therapy[RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P<0.001] and 10-day standard therapy[RR=1.21，95%CI（1.11，1.32），P<0.001），the sequential therapy significantly increased the eradication of Hp，but the sequential therapy had no significant difference compared to 14-day standard therapy[RR=0.98，95%CI（0.84，1.14），P=0.762].In the aspects of adverse effect，there was no statistically difference between these two therapies.Subgroups funnel figure showed no significant publication bias.This study recommended in childhood should adopt sequential therapy as early as possible to control the Hp infection.

【Key words】 Helicobacter pylori； Sequential therapy； Standard triple therapy； Eradication； Meta analysis

First-authors address：Qingxi Hospital of Dongguan City，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.17.013

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種聚集在胃腸黏液層上皮的革蘭陰性螺旋型細(xì)菌[1]。幽門螺桿菌的聚集常常會(huì)誘發(fā)胃黏膜上的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致急性胃炎[2]。急性胃炎不經(jīng)過治療最終會(huì)進(jìn)展為慢性胃炎，慢性胃炎是一種已經(jīng)被證實(shí)與許多胃腸疾病有關(guān)的炎癥。文獻(xiàn)[3-4]已證實(shí)93%胃潰瘍患者和94%胃癌患者均與Hp感染有關(guān)，其他相關(guān)研究表明高達(dá)98%十二指腸潰瘍患者和100%黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤患者與幽門螺桿菌感染有關(guān)[5-6]。早期已證明提高幽門螺桿菌清除率可降低50%（從60%降至10%）潰瘍復(fù)發(fā)率，并可降低2～3倍胃癌發(fā)生率[7]。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：人群中有一半已感染Hp。Brown[1]研究證實(shí)在成年人群中Hp血清轉(zhuǎn)化率只有0.2%～1%，表明最易受Hp感染階段發(fā)生在兒童時(shí)期。由于全球人群一半已感染Hp且主要感染群體在兒童，故清除兒童Hp對(duì)于顯著降低胃潰瘍及胃癌風(fēng)險(xiǎn)有積極意義。

目前，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法是用于清除兒童Hp的金標(biāo)準(zhǔn)[8-10]，其以克拉霉素為基礎(chǔ)療程為7～14 d的療法，該療法同時(shí)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（Proton-pump inhibitors，PPIs），克拉霉素以及阿莫西林或者甲硝唑。相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）結(jié)果表明：在成人群體中Hp清除率持續(xù)降低（2005年清除率為75%，2013年清除率為62%，2014年清除率則下降至55%）[11-13]，在兒童群體中同樣也可見到類似的衰減現(xiàn)象[11]。Hp清除率的降低主要?dú)w因于對(duì)克拉霉素及甲硝唑的耐受[14]。運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的4個(gè)RCT實(shí)驗(yàn)中，通過藥物耐受性顯示對(duì)于克拉霉素敏感型Hp清除率可達(dá)88%之高，但對(duì)于甲硝唑仍存在耐受性[15]。甲硝唑耐藥性同樣可以影響藥物作用結(jié)果，但通過提高藥物劑量或者治療周期可以克服耐藥性[9]。由于抗生素耐藥性增加所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，使得研究抗生素耐藥性在Hp清除治療過程中尤為重要。

由于在運(yùn)用相同的抗生素條件下，序貫療法療程只需要5 d，故此常作為替代療法而優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法。該療法初始5 d應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林，隨后再應(yīng)用5 d質(zhì)子泵抑制劑，甲硝唑和克拉霉素[9]。由于目前克拉霉素仍是根治兒童Hp的主要抗生素，故可以假設(shè)強(qiáng)克拉霉素用藥周期降至5 d可以降低Hp發(fā)生耐藥性概率[9，16]。已有RCT實(shí)驗(yàn)證明應(yīng)用序貫療法可將成年人群中Hp清除率提高至98%[17-19]。

目前，大部分比較標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法與序貫療法在Hp清除率之間的差異，均僅局限于成人群體。由Horvath等[20]報(bào)道的Meta分析納入9個(gè)RCT試驗(yàn)包含813名受試兒童，研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用療程為10 d的序貫療法可以顯著提高Hp清除率；同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)：與療程為7 d標(biāo)準(zhǔn)療法相比，療效呈顯著差異，而與療程為10、14 d的標(biāo)準(zhǔn)療法相比，療效均無顯著性差異[21-23]。Huang等[12]進(jìn)行了一個(gè)包含360名患者（其中，118名接受序貫治療，118名接受療程為7 d的三聯(lián)療法，124名接受療程為10 d的三聯(lián)療法）的研究結(jié)果表明：應(yīng)用序貫療法較療程為7、10 d的三聯(lián)療法可以顯著增加Hp清除率。相反地，Kutluk等[11]研究了136名兒童人群（66名接受序貫療法，70名接受標(biāo)準(zhǔn)療法），但研究結(jié)果顯示：兩者在Hp清除率上，無明顯差異（序貫療法清除率為56.0%，標(biāo)準(zhǔn)療法清除率為55.7%）。本研究旨在進(jìn)一步深入探討評(píng)估兒童人群中使用序貫療法對(duì)提高Hp清除率的療效，以期為臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 計(jì)算機(jī)檢索2016年11月前的PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials and Clinical Trails.gov及Google Scholar數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)抗生素治療兒童幽門螺桿菌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或平行對(duì)照試驗(yàn)。同時(shí)手檢相關(guān)會(huì)議論文，并追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。檢索詞包括：sequential therapy、standard therapy、Helicobacter pylori及children。納入標(biāo)準(zhǔn)：使用相同藥物比較序貫療法和標(biāo)準(zhǔn)療法用于增加Hp清除率的RCT，且受試人群年齡在18周歲以下。避免檢索重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，該文只引用最近或最新臨床試驗(yàn)。

1.2 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者分別篩選文獻(xiàn)、提取資料，提取的內(nèi)容主要包括：納入研究的基本特征；研究對(duì)象的基本特征；干預(yù)措施具體細(xì)節(jié)；所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)，若相關(guān)研究有缺失，如研究的設(shè)計(jì)缺失、結(jié)局變量的缺失，聯(lián)系原作者以獲取相關(guān)信息。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本Meta分析納入的研究結(jié)局指標(biāo)均為計(jì)數(shù)資料，因此采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。納入研究間的異質(zhì)性檢測(cè)采用 字2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，然后采用I2統(tǒng)計(jì)量定量判斷納入研究間異質(zhì)性的大小。若各研究間無明顯異質(zhì)性存在，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。同時(shí)，本研究將標(biāo)準(zhǔn)療法的療程（7、10、14 d）作為本研究亞組依據(jù)。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。發(fā)表偏倚的識(shí)別采用漏斗圖。

2 結(jié)果

本研究共納入14個(gè)RCT試驗(yàn)[11-13，24-33]，共計(jì)1290名兒童，其中557名兒童接受序貫療法，733名兒童接受標(biāo)準(zhǔn)療法。文獻(xiàn)篩選流程，見圖1。

2.1 有效性 所有納入研究均報(bào)道了序貫療法和標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)于Hp清除率數(shù)據(jù)，其中11個(gè)研究報(bào)道：在接受序貫療法的Hp清除率更高，且有4個(gè)研究存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；僅2個(gè)研究未發(fā)現(xiàn)序貫療法在提高Hp清除率有顯著作用；同時(shí)僅1個(gè)研究顯示：序貫療法和標(biāo)準(zhǔn)療法在Hp清除率作用效果相當(dāng)。采用固定效應(yīng)模型，未發(fā)現(xiàn)兩組間有明顯異質(zhì)性（P=0.169，I2=26.5%）。Meta分析顯示：與標(biāo)準(zhǔn)療法的療效相比，序貫療法在Hp清除率方面療效顯著[RR=1.15，95%CI（1.09，1.22），P<0.001]，見圖2。

亞組分析顯示序貫療法在Hp清除率均優(yōu)于療程為7 d的標(biāo)準(zhǔn)療法[RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P<0.001；I2=7.4%，P=0.371），見圖3]和療程為10 d的標(biāo)準(zhǔn)療法[RR=1.21，95%CI（1.11，1.32），P<0.001；I2=16.6%，P=0.307，見圖4]。療程為10 d的序貫療法清除率低于療程為14 d的標(biāo)準(zhǔn)療法，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.98，95%CI（0.84，1.14），P=0.762；I2=0.0%，P=0.638]，見圖5。

2.2 安全性 納入研究中，4個(gè)研究含432名兒童報(bào)道了惡心與嘔吐不良事件[12，24-26]，3個(gè)研究含529名兒童報(bào)道了腹瀉不良事件。Meta分析應(yīng)用合并數(shù)據(jù)比較序貫療法和標(biāo)準(zhǔn)療法在清除Hp所出現(xiàn)的不良反應(yīng)中顯示惡心[RR=1.164，95%CI（0.721，1.877），P=0.535]、嘔吐[RR=1.209，95%CI（0.584，2.505），P=0.699]及腹瀉[RR=0.738，95%CI（0.415，1.310），P=0.299]在兩組并未有顯著差異。其他報(bào)道的不良反應(yīng)包括腹痛、口內(nèi)金屬異味、皮疹以及瘙癢在納入研究中皆有報(bào)道，且并未發(fā)現(xiàn)在序貫療法和標(biāo)準(zhǔn)療法組間有顯著差異。

2.3 發(fā)表偏倚 基于亞組漏斗圖（圖 6）顯示未發(fā)現(xiàn)存在明顯不對(duì)稱性，因此本研究未出現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

Hp是最早被Warren和Marhall于1982年證實(shí)與胃黏膜上皮有關(guān)的革蘭陰性螺旋菌[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)全球有近半數(shù)人群感染有Hp，且大多數(shù)的感染階段發(fā)生在兒童時(shí)期[1-2]。未經(jīng)適當(dāng)治療，Hp感染可能會(huì)導(dǎo)致慢性病的急性發(fā)作。慢性Hp感染可能會(huì)導(dǎo)致胃十二指腸潰瘍、胃癌以及胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。因此在兒童時(shí)期給予恰當(dāng)?shù)闹委煂?duì)阻止慢性感染的發(fā)生有重要的積極意義[3-4，6，34]。

Correa等于1975年最早提出Hp感染組織病理學(xué)研究，以后陸續(xù)被其他研究所證實(shí)[2]。Hp的定植會(huì)引起組織炎癥反應(yīng)，最終會(huì)導(dǎo)致胃炎的出現(xiàn)。慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致胃黏膜組織損傷并最終導(dǎo)致胃黏膜萎縮[2]。不斷發(fā)生的水腫反映所產(chǎn)生的活性氧導(dǎo)致DNA損傷，進(jìn)一步發(fā)生多重性變，如腸上皮化生，胃黏膜異常增生，異常狀態(tài)[2]。

雖然在全球范圍內(nèi)有大部分的人感染Hp，但只有小部分人群有臨床癥狀[1]。盡管未表現(xiàn)出臨床癥狀，但Hp的存在會(huì)增加患胃腸疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2]。Hp陽性患者會(huì)有10%～20%的風(fēng)險(xiǎn)罹患消化性潰瘍，1%～2%的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為胃癌[2]。雖然大多數(shù)人群攜帶Hp且無臨床癥狀，鑒于Hp感染所帶來的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，仍然有清除Hp的必要。

由于大多數(shù)感染人群均未表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀，因此有必要提前治療并識(shí)別出感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。在成年人群中Hp血清轉(zhuǎn)化率只有0.2%～1%，表明最易受Hp感染階段發(fā)生在兒童時(shí)期[1]。Mendall等[35]證實(shí)兒童時(shí)期的生活環(huán)境對(duì)于成年后Hp陽性是一個(gè)重要的因素。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)：生活環(huán)境中有三個(gè)因素會(huì)增加成年后Hp陽性的概率，分別是無家用熱水供應(yīng)（OR=4.34），空間擁擠度（1.00～1.29人每空間OR=4.04，≥1.30人每空間OR=6.15），家庭兒童人數(shù)（大于2個(gè)兒童OR=5.53）[35]。有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)這些感染了Hp的兒童的父母血清學(xué)顯示陽性，然而父母雙方中有一人血清學(xué)陽性并不會(huì)導(dǎo)致父母中另一人感染Hp[35]。因此，不少學(xué)者認(rèn)為大多數(shù)血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生在兒童時(shí)期且生活環(huán)境對(duì)感染Hp有一定的促進(jìn)作用。

在各個(gè)國家的流行病學(xué)調(diào)查研究證實(shí)，衛(wèi)生情況會(huì)影響Hp的感染。在發(fā)展中國家，Hp的患病率高達(dá)80%，而在發(fā)達(dá)國家卻<40%[2]。

1997年，通過臨床試驗(yàn)證明標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法可使Hp清除率≥80%，因此標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法已作為治療Hp的標(biāo)準(zhǔn)法則[8-10]。然而，最近越來越多的研究證實(shí)使用傳統(tǒng)療法治療幽門螺桿菌的清除率低至50%[11-13]。清除率的降低主要導(dǎo)致克拉霉素的耐藥性的增加，因次推動(dòng)了對(duì)新療法和降低抗生素耐藥性的探索[14]。

目前，在成人群體中，至少有5種可參考的作為治療Hp的治療方法[9]。序貫治療已經(jīng)成為最常被研究的療法，其他四種療法包括含鉍的三聯(lián)療法，無鉍的四聯(lián)療法，混合療法，左氧氟沙星三聯(lián)療法。含鉍的療法使用質(zhì)子泵抑制劑，鉍、四環(huán)素、甲硝唑治療10～14 d。由于該法不含克拉霉素，因此在克拉霉素高耐受性地區(qū)（耐藥性≥20%）如西班牙（耐藥性達(dá)33%）已成為有效的一線用藥。同時(shí)也可用于克拉霉素基礎(chǔ)療法失敗的二線用藥[9，36]。長(zhǎng)期治療可減少克拉霉素耐藥性，即使是在克拉霉素高耐受性地區(qū)，該法已被證明可以使得Hp清除率高達(dá)85%以上[9，37]。無鉍四聯(lián)療法使用質(zhì)子泵抑制劑、克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑治療7～10 d[9]。在克拉霉素高耐受性地區(qū)該法可用作有效的一線用藥。Gisbert和同事發(fā)表了一篇納入19個(gè)研究包括2070名受試者的文獻(xiàn)，報(bào)道了使用無鉍療法可使Hp清除率大于88%[9，38]。然而，在6個(gè)RCT的分層數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，克拉霉素和甲硝唑耐受性者Hp清除率只有55%，而克拉霉素和甲硝唑敏感者Hp清除率達(dá)100%[39]?；旌席煼ㄊ且环N雙重療法，在初始7 d使用質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林，后續(xù)7 d使用質(zhì)子泵抑制劑，阿莫西林，克拉霉素和甲硝唑[9]。一篇納入1個(gè)RCT研究文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)與混合療法相比時(shí)，序貫療法未見明顯提高[40]。同時(shí)，相關(guān)研究，建議序貫療法療效的研究還有待進(jìn)一步驗(yàn)證[9]。目前，以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法常采用質(zhì)子泵抑制劑、左氧氟沙星及阿莫西林[9]。在標(biāo)準(zhǔn)療法和序貫療法中，左氧氟沙星作為克拉霉素的替代藥品使用。左氧氟沙星是一種奎諾酮，奎諾酮具有強(qiáng)烈的抗生素耐藥性并且產(chǎn)生耐藥性速度很快。雖然左氧氟沙星并不被推薦作為治療Hp的一線用藥，但有實(shí)驗(yàn)證明針對(duì)抗生素耐藥菌株左氧氟沙星可使得Hp清除率高達(dá)90%以上[9，41-42]。

序貫療法包括了兩個(gè)療程為5 d的治療，首先使用5 d質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林，后續(xù)再使用5 d質(zhì)子泵抑制劑，克拉霉素和硝基咪唑類藥如甲硝唑，替硝唑[9]。在藥物初期使用的5 d，阿莫西林可以使得細(xì)菌細(xì)胞壁瓦解，阻止克拉霉素流出通道使得克拉霉素能長(zhǎng)時(shí)間在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，并可以增強(qiáng)第二組用藥時(shí)細(xì)胞活性[9，16，43-44]。這種雙倍療程的治療方法可以較少克拉霉素的使用療程，反過來可以通過較少誘變菌株變成耐藥菌株的可能性降低抗生素耐藥性風(fēng)險(xiǎn)[45]。

目前，Meta分析發(fā)現(xiàn)在兒童人群中使用序貫療法可以提高14.2%的Hp清除率。較之與療程為7 d（提高18.2%）或者10 d（提高17.9%）的標(biāo)準(zhǔn)療法，療程為10 d的序貫療法可以顯著提高Hp清除率。療程為14 d的標(biāo)準(zhǔn)療法療效優(yōu)于10 d的序貫療法，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

持續(xù)性的抗生素療法所產(chǎn)生的副反應(yīng)已被引起廣泛關(guān)注與重視[45]。Meta分析應(yīng)用合并數(shù)據(jù)比較序貫療法和標(biāo)準(zhǔn)療法在清除Hp所出現(xiàn)的不良反應(yīng)中顯示惡心、嘔吐及腹瀉在兩組并未有顯著差異。

盡管本研究結(jié)果具有顯著性，但該研究仍存在一定局限性。其一，所納入的RCT試驗(yàn)間仍存在一定異質(zhì)性及臨床差異性等，如年齡、性別和地理分布等因素。序貫療法組和標(biāo)準(zhǔn)療法組具體用藥也不同，檢測(cè)Hp清除率的方法也各有差異，仍需要進(jìn)一步研究來證實(shí)最佳臨床用藥、最佳臨床用藥劑量及臨床用藥周期等。其二，現(xiàn)存的大多數(shù)研究有來自中國、歐洲、東方地區(qū)（波蘭、羅馬尼亞）和西方地區(qū)（意大利、法國和比利時(shí)），應(yīng)進(jìn)一步納入南歐，如西班牙和美國這些抗生素高耐藥性地區(qū)，這兩個(gè)國家抗生素耐藥性已經(jīng)分別高達(dá)33%和25%。其三，本研究所納入的數(shù)量及樣本量仍有待進(jìn)一步增加，以增加本研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)效能。

本研究證實(shí)：與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，序貫療法可以顯著提高兒童人群的Hp清除率，考慮到抗生素耐藥性的范圍和比率，在兒童時(shí)期應(yīng)及早采用序貫療法來控制Hp感染。

參考文獻(xiàn)

[1] Brown L M.Helicobacter pylori：epidemiology and routes of transmission[J].Epidemiol Rev，2000，22（2）：283-297.

[2] Kusters J G，van Vliet A H，Kuipers E J.Pathogenesis of Helicobacter pylori infection[J].Clin Microbiol Rev，2006，19：449-490.

[3] Nomura A，Stemmermann G N，Chyou P H，et al.Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii[J].N Engl J Med，1991，325（16）：1132-1136.

[4] Nomura A，Stemmermann G N，Chyou P H，et al.Helicobacter pylori infection and the risk for duodenal and gastric ulceration[J].Ann Intern Med，1994，120（12）：977-981.

[5] Rauws E A，Langenberg W，Houthoff H J，et al.Campylobacter pyloridis-associated chronic active antral gastritis.A prospective study of its prevalence and the effects of antibacterial and antiulcer treatment[J].Gastroenterology，1988，94：33-40.

[6] Eidt S，Stolte M，F(xiàn)ischer R.Helicobacter pylori gastritis and primary gastric non-Hodgkins lymphomas[J].J Clin Pathol，1994，47：436-439.

[7] Hung I F，Wong B C.Assessing the risks and benefits of treating Helicobacter pylori infection[J].Therap Adv Gastroenterol，2009，2（3）：141-147.

[8] Bazzoli F，Pozzato P.Therapy of H. pylori infection[J].J Physiol Pharmacol，1997，48（Suppl 4）：39-46.

[9] Papastergiou V，Georgopoulos S D，Karatapanis S.Treatment of Helicobacter pylori infection： past， present and future[J].World J Gastrointest Pathophysiol，2014，5（4）：392-399.

[10] Lind T，Veldhuyzen van Z S，Unge P，et al.Eradication of Helicobacter pylori using one-week triple therapies combining omeprazole with two antimicrobials：the MACH I Study[J].Helicobacter，1996，1（3）：138-144.

[11] Kutluk G，Tutar E，Bayrak A，et al.Sequential therapy versus standard triple therapy for Helicobacter pylori eradication in children： any advantage in clarithromycinresistant strains[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2014，26（11）：1202-1208.

[12] Huang J，Zhou L，Geng L，et al.Randomised controlled trial：sequential vs standard triple therapy for Helicobacter pylori infection in Chinese children-a multicentre，open-labelled study[J].Aliment Pharmacol Ther，2013，38（10）：1230-1235.

[13] Francavilla R，Lionetti E，Castellaneta S P，et al.Improved efficacy of 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children：a randomized trial[J].Gastroenterology，2005，129（5）：1414-1419.

[14] Megraud F，Doermann H P.Clinical relevance of resistant strains of Helicobacter pylori：a review of current data[J].Gut，1998，43（suppl 1）：S61-S65.

[15] Venerito M，Krieger T，Ecker T，et al.Meta-analysis of bismuth quadruple therapy versus clarithromycin triple therapy for empiric primary treatment of Helicobacter pylori infection[J].Digestion，2013，88：33-45.

[16] Webber M A，Piddock L J.The importance of efflux pumps in bacterial antibiotic resistance[J].J Antimicrob Chemother，2003，51（1）：9-11.

[17] Zullo A，Rinaldi V，Winn S，et al.A new highly effective short-term therapy schedule for Helicobacter pylori eradication[J].Aliment Pharmacol Ther，2000，14（6）：715-718.

[18] Zullo A，Vaira D，Vakil N，et al.High eradication rates of Helicobacter pylori with a new sequential treatment[J].Aliment Pharmacol Ther，2003，17（5）：719-726.

[19] De Francesco V，Zullo A，Hassan C，et al.Two new treatment regimens for Helicobacter pylori eradication：a randomised study[J].Dig Liver Dis，2001，33（8）：676-679.

[20] Horvath A，Dziechciarz P，Szajewska H.Letter：Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication in children：updated meta-analysis of randomized controlled trials[J].Aliment Pharmacol Ther，2013，37（8）：835-836.

[21] Higgins J，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[updated March 2011].The Cochrane Collaboration，2011.Available from www.cochrane-handbook.org.Accessed Oct 1，2011.

[22] Higgins J，Thompson S.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J].Stat Med，2002，21（11）：1539-1559.

[23]曾憲濤，Joey S W Kwong，田國祥，等.Meta分析系列之二：Meta分析的軟件[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4（2）：89-91.

[24] Albrecht P，Kotowska M，Szajewska H.Sequential therapy compared with standard triple therapy for Helicobacter pylori eradication in children：a double-blind，randomized，controlled trial[J].J Pediatr，2011，159（1）：45-49.

[25] Bontems P，Kalach N，Oderda G，et al.Sequential therapy versus tailored triple therapies for Helicobacter pylori infection in children[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2011，53（6）：646-650.

[26] Baysoy G，Saltik Temizel I N，Uslu N，et al.Ornidazolebased sequential therapy is not effective in Helicobacter pylori eradication in children[J].Turk J Gastroenterol，2013，24（5）：382-386.

[27] Lerro P，Kuvidi M，Baldi M，et al.A 10-day sequential therapy：new option for Helicobacter pylori eradication in children[J].Dig Liver Dis，2006，38（10）：A104-A105.

[28] Hurduc V，Dragomir D，Leseanu G，et al.Comparison of sequential and triple therapies in the eradication of H.pylori infection in symptomatic children[J].Gut，2007，56（Suppl Ⅲ）：A243.

[29] Lu J H，Xu M Y，Sheng Y，et al.Comparison of the efficacy of 10-day sequential therapy and conventional triple therapy for Helicobacter pylori eradication in children[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2010，12（12）：988-990.

[30] Anania C，Di Nardo G，Olivero G，et al.Sequential versus comcomitant therapy for Helicobacter pylori infection in children：a pilot study[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2011，52（Suppl 1）：E170-E171.

[31] Laving A，Kamenwa R，Sayed S，et al.Effectiveness of sequential v. standard triple therapy for treatment of Helicobacter pylori infection in children in Nairobi，Kenya[J].S Afr Med J，2013，103（12）：921-924.

[32] Ali Habib H S，Murad H A，Amir E M，et al.Effect of sequential versus standard Helicobacter pylori eradication therapy on the associated iron deficiency anemia in children[J].Indian J Pharmacol，2013，45（5）：470-473.

[33] Iwańczak B M，Borys-Iwanicka A，Biernat M，et al.

Assessment of Sequential and Standard Triple Therapy in Treatment of Helicobacter pylori Infection in Children Dependent on Bacteria Sensitivity to Antibiotics[J].Adv Clin Exp Med，2016，25（4）：701-708.

[34] Dooley C P，Cohen H，F(xiàn)itzgibbons P L，et al.Prevalence of Helicobacter pylori infection and histologic gastritis in asymptomatic persons[J].N Engl J Med，1989，321（23）：1562-1566.

[35] Mendall M A，Goggin P M，Molineaux N，et al.Childhood living conditions and Helicobacter pylori seropositivity in adult life[J].Lancet，1992，339：896-897.

[36] Agudo S，Perez-Perez G，Alarcon T，et al.High prevalence of clarithromycin-resistant Helicobacter pylori strains and risk factors associated with resistance in Madrid，Spain[J].J Clin Microbiol，2010，48（10）：3703-3707.

[37] Fischbach L A，van Z S，Dickason J.Meta-analysis：the efficacy，adverse events，and adherence related to firstline anti-Helicobacter pylori quadruple therapies[J].Aliment Pharmacol Ther，2004，20（10）：1071-1082.

[38] Gisbert J P，Calvet X.Update on non-bismuth quadruple（concomitant） therapy for eradication of Helicobacter pylori[J].Clin Exp Gastroenterol，2012，5（5）：23-34.

[39] Gatta L，Vakil N，Vaira D，et al.Global eradication rates for Helicobacter pylori infection：systematic review and meta-analysis of sequential therapy[J].BMJ，2013，347：f4587.

[40] Sardarian H，F(xiàn)akheri H，Hosseini V，et al.Comparison of hybrid and sequential therapies for Helicobacter pylori eradication in Iran： a prospective randomized trial[J].Helicobacter，2013，18：129-134.

[41] Romano M，Cuomo A，Gravina A G，et al.Empirical levofloxacin-containing versus clarithromycin-containing sequential therapy for Helicobacter pylori eradication： randomised trial[J].Gut，2010，59（11）：1465-1470.

[42] Berning M，Krasz S，Miehlke S.Should quinolones come first in Helicobacter pylori therapy[J].Therap Adv Gastroenterol，2011，4（2）：103-114.

[43] Murakami K，F(xiàn)ujioka T，Okimoto T，et al.Drug combinations with amoxycillin reduce selection of clarithromycin resistance during Helicobacter pylori eradication therapy[J].Int J Antimicrob Agents，2002，19（1）：67-70.

[44] Zullo A，De F V，Hassan C，et al.The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication：a pooled-data analysis[J].Gut，2007，56（10）：1353-1357.

[45] Perron G G，Kryazhimskiy S，Rice D P，et al.Multidrug therapy and evolution of antibiotic resistance： when order matters[J].Appl Environ Microbiol，2012，78（17）：6137-6142.

（收稿日期：2017-02-24） （本文編輯：程旭然）