妊娠相關(guān)血漿蛋白-A對(duì)急診胸痛患者診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征價(jià)值的薈萃分析

李岳華 孟旭 周憲梁

100037中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院國(guó)家心臟病中心 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院高血壓中心

·薈萃分析·

妊娠相關(guān)血漿蛋白-A對(duì)急診胸痛患者診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征價(jià)值的薈萃分析

李岳華 孟旭 周憲梁

100037中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院國(guó)家心臟病中心 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院高血壓中心

目的 分析妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(PAPP-A)對(duì)急診胸痛患者急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的診斷意義。方法 檢索從2000年至2017年5月所有PUBMED，Embase及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)，檢索關(guān)鍵詞：PAPP-A，僅限于英文文獻(xiàn)。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共6個(gè)研究(包括2081例參與者和528個(gè)事件)納入薈萃分析，使用固定、隨機(jī)效應(yīng)模型提取比值比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)以及曲線下面積(AUC)。采用敏感性分析探討異質(zhì)性來(lái)源。結(jié)果 PAPP-A水平升高組對(duì)ACS的診斷意義明顯高于低水平組[OR：3.10(95%CI：2.08～4.60，P=0.000)，AUC：0.60(95%CI：0.57～0.63，P=0.001)。結(jié)論 PAPP-A水平的升高有助于急診胸痛患者ACS的診斷。

冠心?。?妊娠相關(guān)血漿蛋白A； 胸痛； 薈萃分析

Fund program：National Key Research and Development Plan of China(2016YFC1300100) ； CAMS Innovation Fund for Medical Sciences(CIFMS)(2016-I2M-1-002)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)，有很高的發(fā)病率和病死率[1]，迅速并準(zhǔn)確地診斷ACS并進(jìn)行危險(xiǎn)分層對(duì)于指導(dǎo)后續(xù)治療至關(guān)重要[2]。對(duì)于急診胸痛患者，病史采集，心電圖變化，以及心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)是明確臨床診斷的重要基礎(chǔ)，但是，即使在典型胸痛患者中，心電圖的敏感度僅有50%，cTnT只有在癥狀發(fā)作數(shù)小時(shí)以上才升高。這對(duì)于臨床早期診斷ACS仍是一種挑戰(zhàn)。故目前探索ACS相關(guān)的新的生物學(xué)標(biāo)志物，對(duì)于明確胸痛患者的診斷及危險(xiǎn)分層具有重要意義。

妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(pregnancy-associated plasma protein -A，PAPP-A)，是一種新發(fā)現(xiàn)的基質(zhì)金屬蛋白酶，其主要功能是裂解胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-4，從而釋放胰島素樣生長(zhǎng)因子[3]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)PAPP-A主要在不穩(wěn)定的斑塊中表達(dá)，而在穩(wěn)定的斑塊中卻少有表達(dá)[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)在cTnT陰性的胸痛患者中PAPP-A水平升高者，其心血管事件及死亡率明顯升高[5-6]。既往大量臨床研究及我們的薈萃分析亦發(fā)現(xiàn)PAPP-A水平的升高與冠心病患者的不良預(yù)后呈正相關(guān)[7-9]。但是目前關(guān)于PAPP-A與胸痛患者 ACS診斷的意義仍不確定，我們薈萃了所有關(guān)于胸痛患者PAPP-A 水平升高對(duì)于ACS的診斷的臨床研究，進(jìn)一步評(píng)估其診斷準(zhǔn)確性[6，10-14]。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

本薈萃分析按照MOOSE(Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology)指南[15]。兩位作者檢索從2000年至2017年5月所有PUBMED，Embase及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)。檢索的關(guān)鍵詞是：PAPP-A。檢索文獻(xiàn)僅限于英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

所有納入薈萃分析的標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)納入的患者為急診胸痛患者；(2)提供最高或者最低水平的血清PAPP-A，或者PAPP-A的界值；(3)提供比值比(odds ratio，OR)和其95%可信區(qū)間(confidence intervals，CIs)或者提供曲線下面積(area under the curve，AUC)的數(shù)值；(4)已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、研究終點(diǎn)不符合本薈萃分析以及綜述。

主要終點(diǎn)：ACS的診斷包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、猝死。

1.3 資料提取

兩位作者分別提取數(shù)據(jù)，如果有分歧，則通過(guò)小組討論來(lái)解決。提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、樣本量、事件數(shù)目、男性比例、平均年齡、PAPP-A的檢測(cè)方法、終點(diǎn)事件、OR值及95%CI、AUC值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

薈萃分析合并選擇固定效應(yīng)模型，以O(shè)R值為總的效應(yīng)指標(biāo)，如果存在明顯的異質(zhì)性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。用CochranQ方法，I2和P值來(lái)評(píng)估異質(zhì)性。I2>50%可認(rèn)為各研究存在明顯的異質(zhì)性。用敏感性分析(逐一刪除每項(xiàng)研究觀察其對(duì)主要重點(diǎn)及異質(zhì)性的影響)來(lái)分析異質(zhì)性來(lái)源[16]。采用漏斗圖及Begg和Egger提出的秩相關(guān)法或線性回歸法進(jìn)行發(fā)表偏倚的識(shí)別和評(píng)估[17]。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)均為雙側(cè)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)均通過(guò)Stata 10.0軟件(10.0 version，Stata Corporation，TX，USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理與分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過(guò)檢索PUBMED，Embase及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索到1 866篇文獻(xiàn)。首先根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，排除了1 840篇。剩余20篇文獻(xiàn)我們進(jìn)行了詳細(xì)閱讀，進(jìn)一步排除了8篇，原因如下：研究納入的人群非急診胸痛患者(1篇)，未提供RR、95%CI或者AUC(4篇)，研究的終點(diǎn)非ACS的診斷(5篇)。最終，6個(gè)研究(包括2 081例參與者和528個(gè)事件)納入薈萃分析[6，10-14]。

2.2 納入研究的基本特征

所有納入的研究的特點(diǎn)列入表1中。2個(gè)研究來(lái)自美國(guó)[13-14]，4個(gè)研究來(lái)自歐洲[6，10-12]。研究的樣本量59～664例；平均年齡57～64歲；男性的比例48%～78%，PAPP-A的檢測(cè)，2項(xiàng)研究采用了DSL 公司的ELLISA試劑盒[13-14]，另4項(xiàng)研究采用了其他試劑盒[6，10-12]。

2.3 薈萃分析結(jié)果

血清PAPP-A水平較高組與水平低組相比，其對(duì)ACS的診斷的OR：3.10(95%CI：2.08～4.60，P=0.000；I2= 49.5%，異質(zhì)性P= 0.114)(圖1)，AUC：0.60(95%CI：0.57～0.63，P=0.000；I2=61.6%，異質(zhì)性P=0.05)(圖2)。

敏感性分析提示：剔除每項(xiàng)研究，對(duì)總體OR水平及ROC水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響(表2)。

發(fā)表偏倚：Begger′s漏斗圖提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚，采用Begg和Egger提出的秩相關(guān)法或線性回歸法提示不存在明顯發(fā)表偏倚。Begger′s檢驗(yàn)z=1.36，P=0.31，Egger′s檢驗(yàn)t=1.94，P=0.19。

表1 納入文獻(xiàn)的特點(diǎn)

ACS：急性冠狀動(dòng)脈綜合征；DSL ELISA：DSL 酶聯(lián)免疫試劑盒

表2 分別對(duì)PAPP-A與ACS診斷的OR以及AUC的敏感性分析

Pa：異質(zhì)性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Pb：效應(yīng)量統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PAPP-A：妊娠相關(guān)血漿蛋白A；ACS：急性冠狀動(dòng)脈綜合征

圖1 PAPP-A水平升高與ACS診斷相關(guān)的森林圖(效應(yīng)值：OR)

圖2 PAPP-A水平升高與ACS診斷相關(guān)的森林圖(AUC)

3 討論

本薈萃分析發(fā)現(xiàn)血清PAPP-A水平的升高與ACS的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并有助于胸痛患者ACS的診斷。

20世紀(jì)，PAPP-A主要用于唐氏綜合征的篩查，并由此命名[18]。但是，其生物學(xué)特征在很長(zhǎng)一段時(shí)間不明確，1999年，Lawrence等[19]首次從人成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)基中提取成功，并確定其為定向裂解胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白的蛋白酶。研究發(fā)現(xiàn)PAPP-A參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。PAPP-A基因敲除的動(dòng)脈粥樣硬化模型的小鼠喂以高脂飲食其動(dòng)脈粥樣硬化程度僅停留在初級(jí)的泡沫細(xì)胞階段，反之，在動(dòng)脈粥樣硬化模型的小鼠中轉(zhuǎn)基因過(guò)度表達(dá)PAPP-A則會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，表現(xiàn)出斑塊面積的增大及數(shù)目的增多[20]。此外，PAPP-A基因敲除的動(dòng)物模型可以抵抗平滑肌在動(dòng)脈粥樣硬化的中期中膜平滑肌細(xì)胞的增生和遷移，從而減慢動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[21]。 臨床研究發(fā)現(xiàn)，PAPP-A是ACS早期、敏感和特異的標(biāo)志物[22]。PAPP-A在ST段抬高型及非ST段抬高型心肌梗死的患者中水平均有升高，即使在cTnI陰性的ACS患者中PAPP-A水平仍有升高，且與不良預(yù)后相關(guān)[5]。此外研究還發(fā)現(xiàn)PAPP-A是心臟相關(guān)胸痛的特異標(biāo)志物，而在非心臟相關(guān)的胸痛患者中水平?jīng)]有明顯升高[23]。關(guān)于PAPP-A對(duì)ACS診斷的特異性，研究發(fā)現(xiàn)其特異性高達(dá)95.5%，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)率為95.7%，其陰性預(yù)測(cè)率為45.7%[11]。我們薈萃了所有PAPP-A與ACS診斷相關(guān)的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PAPP-A水平的升高與ACS相關(guān)(OR：3.10)[6，10-14]。此外，我們還運(yùn)用AUC來(lái)定量判斷PAPP-A對(duì)ACS診斷的準(zhǔn)確性。AUC水平越高，越接近1，說(shuō)明其敏感性和特異性越高，本薈萃分析發(fā)現(xiàn)PAPP-A對(duì)ACS診斷的AUC為0.60，說(shuō)明PAPP-A的檢測(cè)有助于ACS的診斷。

分析發(fā)現(xiàn)剔除每項(xiàng)研究對(duì)總體研究結(jié)果無(wú)明顯影響，進(jìn)一步說(shuō)明PAPP-A是診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征的敏感性指標(biāo)。

本薈萃分析仍有許多不足之處。第一，雖然我們提取多因素校正的RR值，但是仍有許多未校正的因素存在，可能成為混雜因素導(dǎo)致結(jié)果有差異。第二，薈萃分析的結(jié)果存在異質(zhì)性。雖然敏感性分析強(qiáng)調(diào)逐一剔除每項(xiàng)研究對(duì)薈萃分析主要結(jié)果沒(méi)有影響，但PAPP-A在診斷ACS方面仍需要大量研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。第三，由于所欲納入的研究測(cè)量PAPP-A的方法不一致，我們無(wú)法給出PAPP-A診斷ACS的界值。最后，發(fā)表偏倚可能影響結(jié)論，但是我們并未發(fā)現(xiàn)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的發(fā)表偏倚。

利益沖突：無(wú)

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(本文編輯：周白瑜)

A meta-analysis of the value of pregnancy-associated plasma protein-A in diagnosis of acute coronary syndrome for patients with chest pain

LiYuehua，MengXu，ZhouXianliang

DepartmentofCardiology，StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease，F(xiàn)uwaiHospital，NationalCenterforCardiovascularDiseases，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100037，China

Correspondingauthor:XianliangZhou；Email:zhouxianliang0326@hotmial.com

Objective To evaluate the pregnancy-associated plasma protein-A(PAPP-A) in diagnosis of acute coronary syndrome(ACS) for patients with acute chest pain in emergency room. Methods We retrieved literatures from June 2000 to May 2017 all PUBMED，Embase and Cochrane Library database，with search keyword PAPP-A and limited to the English literature.A total of 6 studies were enrolled，including 2 081 participants and 528 events based on inclusion and exclusion criteria.Random or fixed effect models were used to extract odds ratio(ORs) and their 95% confidence intervals(CIs).Sensitivity analysis was performed to explore the potential sources of heterogeneity. Results Elevated serum PAPP-A was associated with the risk of ACS :OR：3.01(95%CI:2.08-4.60，P= 0.000)，AUC：0.60 (95%CI:0.57～0.63，P= 0.001). Conclusions Elevated serum PAPP-A is helpful for diagnosis of ACS in patients with acute chest pain in emergency room.

Coronary heart disease； Pregnancy-associated plasma protein-A； Chest pain；Meta-analysis

周憲梁，電子信箱： zhouxianliang0326@hotmial.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.03.011

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目(2016YFC1300100)；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目(2016-I2M-1-002)

2017-03- 15)