卡馬西平致老年癲癇患者三度房室傳導(dǎo)阻滯二例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

文力 韓興 宋莉莉 陳燕啟

100730 國家老年醫(yī)學(xué)中心 北京醫(yī)院急診科

·臨床研究·

卡馬西平致老年癲癇患者三度房室傳導(dǎo)阻滯二例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

文力 韓興 宋莉莉 陳燕啟

100730 國家老年醫(yī)學(xué)中心 北京醫(yī)院急診科

目的 通過描述卡馬西平致老年三度房室傳導(dǎo)阻滯病例的臨床表現(xiàn)特點，探討老年癲癇患者應(yīng)用卡馬西平時潛在的嚴(yán)重心律失常風(fēng)險。方法 報告2例老年癲癇患者服用卡馬西平過程中出現(xiàn)三度房室傳導(dǎo)阻滯的臨床表現(xiàn)及緊急治療過程，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進行討論。結(jié)果 兩例患者均出現(xiàn)三度房室傳導(dǎo)阻滯，病情危重。常規(guī)藥物治療效果差，明確病因后應(yīng)用針對性治療病情迅速緩解。結(jié)論 老年人這一特殊年齡群體的生理、病理特點以及卡馬西平作用的特殊性，提示我們在其應(yīng)用過程中要注意監(jiān)測患者心電生理情況，結(jié)合臨床表現(xiàn)，及時調(diào)整治療劑量。

老年； 卡馬西平； 三度房室傳導(dǎo)阻滯； 藥物不良反應(yīng)； 心律失常

癲癇是老年人群的高發(fā)疾病，其發(fā)病率列該年齡段神經(jīng)系統(tǒng)疾病中第三位，僅次于癡呆和卒中。且隨著年齡的增長升高[1]。國外針對老年人的大規(guī)模相關(guān)研究結(jié)果顯示，約2%的居家老年人及9%的看護機構(gòu)老年人在接受抗癲癇藥物治療[2]?？R西平作為抗癲癇藥物中的代表，可使細(xì)胞即將發(fā)生去極化時抑制產(chǎn)生快速動作電位，控制腦細(xì)胞的異常放電而治療癲癇。但此種作用同樣可以影響心肌細(xì)胞的電傳導(dǎo)，可能引起三度房室傳導(dǎo)阻滯這一類較為罕見卻又可能致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。本文報告兩例卡馬西平治療相關(guān)的高齡三度房室傳導(dǎo)阻滯病例，結(jié)合現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)分析此類患者臨床表現(xiàn)的特點。

1 病例資料

病例一 女性，94歲，主訴“胸悶、憋喘1 d”獨自來診。患者于來診前1 d前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、憋喘。無胸痛、心悸，無發(fā)熱、咳痰，無咳血、黑曚、暈厥。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診查心電圖見三度房室傳導(dǎo)阻滯，心率37次/min，血壓156/95 mmHg、神志正常。查血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶譜正常。既往高血壓病，平時血壓150/80 mmHg左右。否認(rèn)冠心病、糖尿病病史。無β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑及抗心律失常藥物服用史。查體：體溫36.6 ℃，心率 36次/min，呼吸 21次/min，血壓150/70 mmHg。神清，營養(yǎng)變好，查體合作。頸靜脈充盈。雙肺呼吸音粗，無明顯干濕啰音。復(fù)查心電圖：Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，心率36次/min(圖1)。復(fù)查血心肌酶譜、電解質(zhì)、肝腎功能、血氣分析、胸片基本正常?？紤]患者胸悶癥狀與Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯緩慢心律失常有關(guān)。予以異丙腎上腺素5 ug/min持續(xù)泵入維持心率于45～50次/min，硝酸酯藥物控制血壓。請心內(nèi)科會診后考慮患者高齡，操作風(fēng)險較大，暫不行起搏器植入術(shù)。目前血壓穩(wěn)定，建議繼續(xù)藥物治療并完善相關(guān)檢查，積極尋找可能存在的可逆致病因素。

但治療6 h后心率上升不明顯。家屬來院補訴患者有癲癇病史3年，長期服用抗癲癇藥物卡馬西平 0.1 g，3次/d及丙戊酸鈉 0.5 g，1次/d；另兩天前因上感自行服用甲磺酸左氧氟沙星 0.2 g，2次/d治療；另見患者既往心電圖，提示不完全右束支傳導(dǎo)阻滯(圖2)?？紤]患者Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯與服用卡馬西平可能相關(guān)，立即停用卡馬西平及甲磺酸左氧氟沙星。急查卡馬西平濃度為8 mcg/ml(參考范圍：4～12 mcg/ml)。48 h后患者心率逐漸上升，穩(wěn)定于60～70次/min，胸悶癥狀逐漸緩解。5 d后病情穩(wěn)定出院。

病例二 88歲女性，因入院前1 h于坐位時出現(xiàn)暈厥就診。無心悸、胸痛、胸悶等其他主訴?；颊呒韧腥嫔窠?jīng)痛，長期服用卡馬西平200 mg/d治療。急救車轉(zhuǎn)運至我院，途中心電監(jiān)護見Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，心室率38～49次/min。查體：體溫36.7 ℃，心率36次/min，呼吸21次/min，血壓120/80 mmHg。雙肺呼吸音粗，無明顯干濕啰音。心音有力，律齊，未聞及病理性雜音。復(fù)查心電圖：Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，心率43次/min。查血電解質(zhì)、血糖、心肌酶譜、甲狀腺功能、胸片均正常?？R西平血藥濃度為2.7 mcg/ml(參考范圍：4～12 mcg/ml)。因不能除外心律失常的發(fā)生是否有卡馬西平的藥理作用有關(guān)，立即停用該藥。次日，患者房室傳導(dǎo)阻滯消失。復(fù)查心電圖見竇性心律，心率66次/min。后觀察4 d，病情無反復(fù)，心電生理檢查未見特殊異常。隨訪5個月，未再出現(xiàn)暈厥及房室傳導(dǎo)阻滯心電圖表現(xiàn)。

2 討論

兩例高齡患者在卡馬西平治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯，進而導(dǎo)致心動過緩。在停用后心率逐漸增加，最后穩(wěn)定于正常范圍，相關(guān)臨床表現(xiàn)亦隨之好轉(zhuǎn)。提示該患者嚴(yán)重心律失常與卡馬西平作用密切相關(guān)。其實該藥引起的致死性心律失?，F(xiàn)象早已有報道，是癲癇患者藥源性死亡的一個重要原因。早在1987年Jacome[3]就首次報道了卡馬西平可引起癲癇患者心動過緩而導(dǎo)致暈厥和死亡，此后相關(guān)的其他臨床病例也逐漸被報道，針對該現(xiàn)象的研究也逐步開展。結(jié)合目前相關(guān)資料和本文兩例患者病情，考慮主要有以下幾個方面原因造成此種嚴(yán)重不良反應(yīng)。

圖1 病例一Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，心室率36次/min；圖2 病例二患者既往心電圖可見不完全右束支傳導(dǎo)阻滯

首先，心律失常的出現(xiàn)與卡馬西平本身特殊的作用機制有關(guān)。作為目前全球處方量最高的抗癲癇藥物，其主要藥理機制是與奎尼丁相近的膜穩(wěn)定作用，能降低神經(jīng)細(xì)胞膜對Na+和Ca2+的通透性，降低4相自動除極電位及延長浦氏纖維的動作電位時間有關(guān)。從而降低細(xì)胞的興奮性， 延長不應(yīng)期，從而影響包括房室結(jié)在內(nèi)的心臟組織的傳導(dǎo)。該藥甚至可以用于能對抗由地高辛中毒所致的快速型心律失常。其誘發(fā)的心律失常主要有兩種形式：竇性心動過速或以房室傳導(dǎo)阻滯為主的緩慢性心律失常，且常出現(xiàn)于輕中度升高或如病例2的正常，甚至低于治療劑量的血清藥物濃度。而如本研究兩例較低劑量卻又較嚴(yán)重的心動過緩更多見于高齡女性[4]。Kasarskis等[5]報道26例由于癲癇或三叉神經(jīng)痛而服用常規(guī)劑量卡馬西平后出現(xiàn)緩慢型心律失?；蚍渴覀鲗?dǎo)阻滯的患者，其中81%是女性。這種性別集中趨勢現(xiàn)象的原因尚不明確，但卻值得臨床醫(yī)師予以關(guān)注。

其次，老年癲癇患者合并癥多，常需多種疾病同時治療，且癲癇病程長，抗癲癇藥物聯(lián)合使用率高。因此可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物間相互作用更為常見和值得關(guān)注。在一項包括9 682例65歲以上新診斷癲癇并接受抗癲癇藥物治療的退伍軍人的研究中，抗癲癇藥與其他藥物間相互作用的發(fā)生率達(dá)45.5%。實際上除了致緩慢性心律失常作用外，抗癲癇藥物的其他諸多不良反應(yīng)在老年患者這一群體中也十分明顯，部分甚至僅見于老年人。如卡馬西平和奧卡西平則在老年人中更容易引起抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征及低鈉血癥，當(dāng)年齡大于65歲時該不良反應(yīng)發(fā)病率成倍增長(3.8%比7.3%)[6]。在本文病例1患者聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉作為聯(lián)合治療藥物，該藥可增加卡馬西平活性代謝產(chǎn)物卡馬西平環(huán)氧化物半衰期，提高其濃度從而增加不良反應(yīng)發(fā)生率并能引起較大幅度的血藥濃度波動。此外，患者發(fā)病前兩天服用的甲磺酸左氧氟沙星中的磺胺可與卡馬西平競爭CYP450酶，從而干擾卡馬西平的代謝，誘發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生?？R西平除了之前已經(jīng)提到的與磺胺、丙戊酸鈉聯(lián)用時代謝速度下降外，一項包括12例患者的小規(guī)模研究顯示，卡馬西平與托吡酯合用時會使托吡酯清除率下降40%；此外大環(huán)類脂類藥物也被證實存在類似作用。而另一項類似規(guī)模實驗顯示在最大推薦劑量卡馬西平治療時，聯(lián)用托吡酯易出現(xiàn)卡馬西平中毒癥狀，但具體機制尚不明[7-8]。

第三，老年患者本身的身體機能衰退所帶來的生理變化對抗癲癇藥物的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)影響也非常顯著，如果關(guān)注不夠及時可能導(dǎo)致如本研究提及病例的不良事件的發(fā)生?？R西平經(jīng)肝臟代謝，主要代謝產(chǎn)物10，11-環(huán)氧化卡馬西平，半衰期為25～65 h。老年患者在抗癲癇治療過程中最顯著相關(guān)變化就是藥物的血藥濃度不穩(wěn)定和藥物敏感性增高以及半衰期等藥物清除指標(biāo)的延長[9]。正常的腎功能在40歲以后會以每年10%的速度衰減，而肝功能也有類似趨勢，從而影響該藥的代謝速率。而更直接的研究結(jié)果顯示，在應(yīng)用卡馬西平的年齡大于65歲的人群中，非糖化血清蛋白水平下降將導(dǎo)致游離卡馬西平比例升高。針對高齡老年人(平均年齡83.3歲)藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示其藥物總清除率下降40%，提示治療時同樣必須針對年齡調(diào)整劑量[10]。

盡管已有大量討論關(guān)于老年人應(yīng)用抗癲癇藥物這一復(fù)雜問題的文獻(xiàn)發(fā)表，但其中僅有小部分是針對用藥安全性，包括不良反應(yīng)和藥物間相互作用這一治療基點的。而單就卡馬西平而言，已有相關(guān)研究表明其在較低劑量就可發(fā)揮理想療效，而年輕人群中相對較高的正常劑量則可能導(dǎo)致如本文所提及的三度房室傳導(dǎo)阻滯等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，乃至危及生命[11]。

總之，了解老年患者等特殊群體的自身生理、病理特點以及該年齡段卡馬西平等抗癲癇藥物與其他藥物相互作用的特殊性十分重要[12]。臨床醫(yī)師應(yīng)在使用抗癲癇藥物前充分針對每位患者的年齡、合并癥等問題進行個體化評估，權(quán)衡利弊后制定用藥方案并適時監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)。

利益沖突：無

[1] Orimo H.Reviewing the definition of elderly[J].Geriatr Gerontol Int，2006 ，43 (3) :27-34.DOI: 10.1111/j.1447-0594.2006.00341.x.

[2] Johnell K，F(xiàn)astbom J.Antiepileptic drug use in community-dwelling and institutionalized elderly: a nationwide study of over 1 300 000 older people[J].Eur J Clin Pharmacol，2011 ，67 (10) :1069-1075.DOI:10.1007/s00228-011-1051-2.

[3] Jacome DE.Syncope and sudden death attributed to carbamazepine[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1987，50(9):1245.

[4] Ide A，Kamijo Y.Intermittent complete atrioventricular block after long term low-dose carbamazepine therapy with a serum concentration less than the therapeutic level[J].Intern Med，2007，46(9):627-629.

[5] Kasarskis EJ，Kuo CS，Berger R，et al.Carbamazepine-induced cardiac dysfunction.Characterization of two distinct clinical syndromes[J].Arch Intern Med，1992，152:186-191.

[6] Zaccara G，Perucca E.Interactions between antiepileptic drugs，and between antiepileptic drugs and other drugs[J].Epileptic Disord.2014 Dec;16(4):409-431.DOI: 10.1684/epd.2014.0714.

[7] Brodie MJ，Mintzer S，Pack AM，et al.Enzyme induction with antiepileptic drugs: cause for concern[J]? Epilepsia，2013，54(1):11-27.DOI: 10.1111/j.1528-1167.2012.03671.x.

[8] Perucca E.Optimizing antiepileptic drug treatment in tumoral epilepsy[J].Epilepsia，2013，54(Suppl 9):97-104.DOI: 10.1111/epi.12452.

[9] Brodie MJ，Elder AT，Kwan P.Epilepsy in later life[J].Lancet Neurol，2009 ，8(11):1019-1030.DOI: 10.1016/S1474-4422(09)70240-6.

[10] Italiano D，Perucca E.Clinical pharmacokinetics of new-generation antiepileptic drugs at the extremes ofage: an update[J].Clin Pharmacokinet，2013，52(8):627-645.DOI: 10.1007/s40262-013-0067-4.

[11] Besocke AG，Rosso B，Cristiano E，et al.Outcome of newly-diagnosed epilepsy in older patients[J].Epilepsy Behav，2013 ，27(1):29-35.DOI: 10.1016/j.yebeh.2012.11.041.

[12] 梁峰，沈珠軍，方全，等.2015年歐洲心臟病學(xué)會關(guān)于心肌病、遺傳性心律失常、小兒和先天性心臟病患者室性心律失常治療和心臟性猝死預(yù)防指南解讀[J].中國心血管雜志，2016，21(05): 413-418.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2016.05.018.

Liang F，Shen ZJ，F(xiàn)ang Q，et al.Interpretation of 2015 European Society of Cardiology Guidelines for the Management of Ventricular Arrhythmias in Patients with Cardiomyopathies，Inherited primary arrhythmia syndromes，Paediatric Arrhythmias and Congenital Heart Disease，and the Prevention of Sudden Cardiac Death in those Patients[J].Chin J Cardiovasc Med，2016，21(05):413-418.DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2016.05.018.

(本文編輯：周白瑜)

Third degree atrioventricular block induced by Carbamazepine in elderly patients with epilepsy：2 case report and literature review

WenLi，HanXing，SongLili，ChenYanqi

NationalInstituteonAging，DivisionofEmergencyMedicine，BeijingHospital，Beijing100730，China

Correspondingauthor:ChenYanqi，Email:yqpchen@126.com

Objective To investigate the mechanisms and characteristic of third degree atrioventricular block (AVB) attack induced by carbamazepinein elderly patients with epilepsy. Methods Third degree AVB appeared in two cases of elderly patients with epilepsy taking carbamazepine was reported.Clinical presentation and emergent treatment was discussed based on literatures review. Results Severe third degree AVB happened on these two patients during carbamazepine using.Conventional treatment was not effective，clinical situation turned to better after pertinent treatment was applied. Conclusions Electrocardiogram should be monitored with the therapeutic dose timely adjusted for elderly patients with epilepsy when receiving carbamazepine because of their special pathological and physiological features.

Aged； Carbamazepine； Third degree atrioventricular block； Side-effect； Arrhythmia

陳燕啟，電子信箱：yqpchen@126.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.03.007

2016-12- 12)