阿卡波糖中雜質(zhì)的分離富集方法研究

梁現(xiàn)蕊，張會(huì)晨，何小嬡，吳 暉，蘇為科

(1.浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014;2.杭州中美華東制藥股份有限公司，浙江 杭州 310011)

阿卡波糖中雜質(zhì)的分離富集方法研究

梁現(xiàn)蕊1,2，張會(huì)晨1，何小嬡1，吳 暉2，蘇為科1

(1.浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014;2.杭州中美華東制藥股份有限公司，浙江 杭州 310011)

采用不同的酸、堿條件對(duì)阿卡波糖進(jìn)行降解反應(yīng)，可得到其雜質(zhì)A和D，不同酸堿濃度、溫度和降解時(shí)間等條件對(duì)兩種雜質(zhì)的生成量有較大的影響.結(jié)果顯示在30 ℃和0.5 moL/L的NaOH溶液中降解3 h雜質(zhì)A組分產(chǎn)量較高；在25 ℃和12 moL/L的HCl溶液中降解1 h雜質(zhì)D組分產(chǎn)量較高.降解實(shí)驗(yàn)得到的粗品雜質(zhì)A和D經(jīng)制備液相色譜進(jìn)一步分離富集，分別得到高純度的兩種雜質(zhì)，并采用高分辨質(zhì)譜對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn).實(shí)驗(yàn)對(duì)于提高阿卡波糖產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有重要意義.

阿卡波糖；雜質(zhì)A；雜質(zhì)D；分離富集

阿卡波糖(acarbose)是α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥，是治療II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)的首選藥[1].II型糖尿病患者自身可以分泌胰島素，但胰島素分泌量不足或者外周組織胰島素敏感性降低，使患者血糖變化較大，II型糖尿病占患者的90%，因此II型糖尿病的治療藥物是降糖藥研究的重點(diǎn)[2].阿卡波糖跟寡糖的結(jié)構(gòu)類似，能競(jìng)爭(zhēng)性地與α-葡萄糖苷酶結(jié)合，減少寡糖的消化吸收，從而達(dá)到降低餐后血糖水平的目的[3].

阿卡波糖的工業(yè)生產(chǎn)采用微生物發(fā)酵法合成，是由游動(dòng)放線菌合成的假四糖類次級(jí)代謝物，阿卡波糖產(chǎn)品主要從其發(fā)酵液中分離制得.然而，發(fā)酵過程中除了生成阿卡波糖外，還產(chǎn)生了一些阿卡波糖結(jié)構(gòu)類似物，這些類似物成為阿卡波糖中雜質(zhì)的主要來源[4-5].藥物中的雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素，雜質(zhì)的存在直接影響到藥物的安全性、有效性和穩(wěn)定性，將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性[6].因此，對(duì)阿卡波糖中的雜質(zhì)進(jìn)行研究，將對(duì)提升阿卡波糖產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有重要意義.在雜質(zhì)的分離分析方法中，高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC-MS)技術(shù)集液相色譜的高分離能力與質(zhì)譜的強(qiáng)結(jié)構(gòu)解析能力于一體，已成為藥物雜質(zhì)分析的有力工具[7-9].目前，已有一些利用離子交換樹脂分離富集阿卡波糖的報(bào)道[10-11]，但是鮮有關(guān)于雜質(zhì)A和雜質(zhì)D分離富集方法的報(bào)道，為了獲得高純度的雜質(zhì)A和D，本實(shí)驗(yàn)開發(fā)了雜質(zhì)的富集方法，結(jié)合制備液相色譜進(jìn)一步對(duì)雜質(zhì)產(chǎn)物進(jìn)行了分離制備[12-14]，獲得了高純度的單一雜質(zhì)產(chǎn)品，為后續(xù)阿卡波糖雜質(zhì)的藥理、毒理學(xué)研究提供材料，也為準(zhǔn)確控制雜質(zhì)含量提供了依據(jù).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 材料與試劑

阿卡波糖由杭州中美華東制藥股份有限公司提供.乙腈(HPLC級(jí)，Merck)，實(shí)驗(yàn)用其他試劑均為分析純，購自天津市永大化學(xué)試劑有限公司；實(shí)驗(yàn)室用超純水(18.2 MΩ)由Barnstead TII超純水系統(tǒng)制得.

1.2 儀器及設(shè)備

Waters Delta 600半制備液相色譜儀(Waters，美國)；Agilent 1100液相色譜-Finnigan Advantage LCQ質(zhì)譜聯(lián)用儀(Thermo Scientific，美國)；Bruker micrOTOF-Q II串聯(lián)四極桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜儀(Bruker，美國)；Barnstead TII超純水系統(tǒng)(Thermo Scientific，美國).

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 阿卡波糖液相色譜檢測(cè)條件

取阿卡波糖樣品用純水溶解，配置成質(zhì)量濃度為2 mg/mL的溶液，參照歐洲藥典，以磷酸緩沖鹽和乙腈作為流動(dòng)相，進(jìn)行液相色譜檢測(cè)[15]；色譜柱為Welch Ultimate XB-NH2(4.6 mm×250 mm，5 μm)，檢測(cè)波長(zhǎng)210 nm，流動(dòng)相組成為V(0.6 g/L的磷酸二氫鉀與0.35 g/L的磷酸氫二鈉水溶液)∶V(乙腈)=30∶70，進(jìn)樣量5 μL，柱溫30 ℃，流速1.0 mL/min.

1.3.2 液質(zhì)聯(lián)用分析條件

高效液相色譜部分為Aglient 1100，液相條件同1.3.1，但將其流動(dòng)相中的磷酸鹽緩沖溶液換成純水，以免不揮發(fā)鹽堵塞質(zhì)譜的毛細(xì)管.噴霧電壓4 kV，毛細(xì)管溫度300 ℃，毛細(xì)管電壓24 V，掃描范圍m/z為50～1 000，正負(fù)離子模式下檢測(cè).

1.3.3 串聯(lián)四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜分析條件

高分辨質(zhì)譜(HRMS)數(shù)據(jù)由OTOF-MS檢測(cè)得到，質(zhì)量數(shù)精確到小數(shù)點(diǎn)后四位并能模擬出分子式.電噴霧離子源(ESI)，正離子模式下掃描，毛細(xì)管電壓4 500 V，氮?dú)?N2)作為干燥氣和霧化氣，干燥氣溫度180 ℃，霧化器壓力40 kPa，干燥氣流速4.0 L/min，用濃度為0.01 mol/L的三氟乙酸鈉溶液校正質(zhì)量范圍.

1.3.4 阿卡波糖的酸降解液制備

將阿卡波糖樣品加入到12 mol/L的鹽酸溶液中，配成質(zhì)量濃度為40 mg/mL的溶液，于恒溫培養(yǎng)箱中控制溫度為25 ℃，靜置1 h，用氫氧化鈉溶液中和至中性.

1.3.5 阿卡波糖的堿降解液制備

將阿卡波糖樣品加入到0.5 mol/L的氫氧化鈉溶液中，配成質(zhì)量濃度為40 mg/mL的溶液，于恒溫培養(yǎng)箱中控制溫度為30 ℃，靜置3 h，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至中性.

1.3.6 制備液相色譜制備雜質(zhì)A和D

通過酸堿降解實(shí)驗(yàn)得到高雜產(chǎn)物，使用制備液相分離富集雜質(zhì).所用制備型色譜柱為Welch Ultimate XB-NH2(210 mm×250 mm，5 μm)，流速為21 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm,柱溫為室溫，進(jìn)樣質(zhì)量濃度40 mg/mL，進(jìn)樣量500 μL，流動(dòng)相為V(水)∶V(乙腈)=30∶70.

2 結(jié)果分析與討論

實(shí)驗(yàn)首先采用HPLC-MS技術(shù)對(duì)阿卡波糖降解液中的成分進(jìn)行了檢測(cè)，以便下一步對(duì)阿卡波糖及其雜質(zhì)進(jìn)行定位分析.

2.1 HPLC-MS用于阿卡波糖降解液成分分析

2.1.1 酸降解結(jié)果的分析

將酸降解液進(jìn)行液質(zhì)聯(lián)用分析，HPLC色譜圖和基峰離子流圖如圖1，2所示.結(jié)果顯示：在保留時(shí)間27 min處出現(xiàn)646.2的離子峰，保留時(shí)間、離子峰結(jié)果均與阿卡波糖一致，因此判斷為阿卡波糖.在保留時(shí)間16.3 min處出現(xiàn)484.2的離子峰，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[2]，雜質(zhì)D相對(duì)阿卡波糖的保留值是0.6，初步判斷保留時(shí)間16.3 min處是雜質(zhì)D的[M+H]+峰.

對(duì)保留時(shí)間16.3 min處484.2的離子峰進(jìn)行質(zhì)譜二級(jí)裂解，通過調(diào)節(jié)質(zhì)譜的錐孔電壓，得到了m/z=304.1碎片離子峰，說明該物質(zhì)失去一個(gè)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為180的碎片后生成m/z=304.1的離子，即雜質(zhì)D脫去一個(gè)環(huán)的過程.對(duì)m/z=304.1的離子進(jìn)行三級(jí)裂解，得到m/z=146.0的碎片，推測(cè)其裂解過程為

圖1 酸降液的液相色譜圖Fig.1 HPLC chromatography after acid degradation

圖2 液質(zhì)的基峰離子流圖Fig.2 Base peak ion chromatogram after acid degradation

2.1.2 堿降解結(jié)果的分析

將堿降解液進(jìn)行液質(zhì)聯(lián)用分析，HPLC色譜圖和基峰離子流圖見圖3，4，結(jié)果顯示：保留時(shí)間在25.2 min和27.0 min處均出現(xiàn)646.2的離子峰.根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[2]，阿卡波糖和雜質(zhì)A的分子量相同，而雜質(zhì)A相對(duì)阿卡波糖的保留值是0.9.因此，根據(jù)分子量及相對(duì)保留時(shí)間推測(cè)25.2 min處是雜質(zhì)A的[M+H]+峰，27.0 min是阿卡波糖的[M+H]+峰.

圖3 堿降液的液相色譜圖Fig.3 HPLC chromatography after alkali degradation

圖4 堿降液的基峰離子流圖Fig.4 Base peak ion chromatogram after alkali degradation

對(duì)646.2的離子峰進(jìn)行質(zhì)譜二級(jí)裂解，保留時(shí)間在25.2 min和27.0 min的峰裂解后，均得到了m/z=304.1的碎片離子峰.對(duì)m/z=304.1的峰進(jìn)行三級(jí)裂解，得到m/z=146.0的碎片離子峰，根據(jù)阿卡波糖和雜質(zhì)A的結(jié)構(gòu)可知：它們均有四個(gè)糖環(huán)，具有相類似的裂解途徑即阿卡波糖和雜質(zhì)A脫環(huán)的過程，推測(cè)雜質(zhì)A裂解過程為

在上述確定雜質(zhì)A和D的相對(duì)保留時(shí)間的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步考察富集雜質(zhì)的相關(guān)條件.

2.2 不同降解條件對(duì)雜質(zhì)D生成量的影響

2.2.1 酸濃度對(duì)降解實(shí)驗(yàn)的影響

實(shí)驗(yàn)分別取濃度為12，10，8 mol/L的鹽酸溶液，對(duì)阿卡波糖進(jìn)行降解實(shí)驗(yàn)，恒溫培養(yǎng)箱控制溫度為25 ℃，1 h后用氫氧化鈉溶液中和至中性，HPLC檢測(cè)雜質(zhì)峰的變化.結(jié)果顯示，隨著鹽酸濃度的降低，雜質(zhì)D的質(zhì)量分?jǐn)?shù)也在降低，阿卡波糖不能徹底降解，所以12 mol/L鹽酸為較佳酸降解濃度.

2.2.2 溫度對(duì)酸降解實(shí)驗(yàn)的影響

實(shí)驗(yàn)取阿卡波糖樣品5組，加入12 mol/L的鹽酸溶液，配置成質(zhì)量濃度為40 mg/mL的溶液，在恒溫培養(yǎng)箱中分別以15，20，25，30，35 ℃的溫度靜置1 h，HPLC檢測(cè)結(jié)果顯示，25 ℃時(shí)雜質(zhì)D質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高，溫度過低導(dǎo)致阿卡波糖不能很好的降解，溫度過高會(huì)使阿卡波糖過度分解生成其他雜質(zhì)，故酸降解反應(yīng)的較佳溫度為25 ℃.

2.2.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)酸降解實(shí)驗(yàn)的影響

進(jìn)一步考察酸降解時(shí)間對(duì)雜質(zhì)D質(zhì)量分?jǐn)?shù)的影響，采用12 mol/L鹽酸溶液為降解液，在25 ℃恒溫培養(yǎng)箱中靜置反應(yīng)8 h；定時(shí)取樣，氫氧化鈉溶液中和后進(jìn)行液相色譜分析，結(jié)果如表1所示.

表1 阿卡波糖酸降解實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1)

注：1) 峰面積由面積歸一化法計(jì)算得到.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在相同酸濃度和反應(yīng)溫度下，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，雜質(zhì)D質(zhì)量分?jǐn)?shù)是在不斷降低的，阿卡波糖的量也在降低，強(qiáng)酸性條件使雜質(zhì)D和阿卡波糖都發(fā)生了降解，所以得到雜質(zhì)D粗品的較佳降解條件降解溫度為25 ℃、降解時(shí)間為1 h、降解液為12 mol/L的鹽酸溶液，雜質(zhì)D的質(zhì)量分?jǐn)?shù)能達(dá)到37.3%.

2.3 不同降解條件對(duì)雜質(zhì)A生成量的影響

2.3.1 堿濃度對(duì)降解實(shí)驗(yàn)的影響

實(shí)驗(yàn)分別取0.5，1.0，1.5 mol/L的氫氧化鈉溶液，對(duì)阿卡波糖進(jìn)行降解實(shí)驗(yàn)，2 h后用鹽酸溶液中和至中性，HPLC檢測(cè)雜質(zhì)峰的變化.結(jié)果顯示，隨著氫氧化鈉濃度的升高，雜質(zhì)A的質(zhì)量分?jǐn)?shù)在降低，堿濃度為0.5 mol/L更有利于阿卡波糖降解轉(zhuǎn)化得到雜質(zhì)A，所以0.5 mol/L氫氧化鈉為較佳堿降解濃度.

2.3.2 溫度對(duì)堿降解實(shí)驗(yàn)的影響

實(shí)驗(yàn)取阿卡波糖樣品5組，加入0.5 mol/L的氫氧化鈉溶液，在恒溫培養(yǎng)箱中分別以15，20，25，30，35 ℃的溫度靜置2 h.HPLC檢測(cè)結(jié)果顯示，30 ℃時(shí)雜質(zhì)A質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高，溫度過低導(dǎo)致阿卡波糖不能很好的降解，溫度過高會(huì)使阿卡波糖過度分解生成其他雜質(zhì)，故降解反應(yīng)的較佳溫度為30 ℃.

2.3.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)堿降解實(shí)驗(yàn)的影響

進(jìn)一步考察堿降解時(shí)間對(duì)雜質(zhì)A生成量的影響，采用0.5 mol/L氫氧化鈉溶液為降解液，在30 ℃恒溫培養(yǎng)箱中靜置反應(yīng)8 h；定時(shí)取樣，用鹽酸溶液中和至中性，進(jìn)行液相色譜分析，結(jié)果如表2所示.

表2 阿卡波糖堿降解實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1)

注：1) 峰面積由面積歸一化法計(jì)算得到.

如表2所示，其他條件不改變，反應(yīng)時(shí)間3 h得到雜質(zhì)A的質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高，達(dá)到了34.9%.綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，優(yōu)化后的阿卡波糖堿降解得到雜質(zhì)A的實(shí)驗(yàn)條件為降解溫度30 ℃，降解時(shí)間3 h，降解溶液0.5 mol/L的氫氧化鈉.

2.4 雜質(zhì)的分離純化與結(jié)構(gòu)表征

用制備液相對(duì)酸降解后質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37.3%的雜質(zhì)D降解液進(jìn)行分離純化，結(jié)果得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.7%雜質(zhì)D；對(duì)堿降解后質(zhì)量分?jǐn)?shù)為34.9%的雜質(zhì)A降解液進(jìn)行分離純化，得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.9%雜質(zhì)A；雜質(zhì)D和A經(jīng)高分辨質(zhì)譜進(jìn)一步表征，結(jié)果如下：

1) 雜質(zhì)D為白色粉末，在其HRESI-MS正離子質(zhì)譜圖中，在m/z=484.203 7處具有較強(qiáng)的離子峰，為樣品的[M+H]+，該離子的準(zhǔn)確分子式為C19H34NO13，說明樣品的準(zhǔn)確分子式為C19H33NO13，與雜質(zhì)D的分子量和分子式一致.

2) 雜質(zhì)A為白色粉末，在其HRESI-MS正離子質(zhì)譜圖中，在m/z=646.256 5處具有較強(qiáng)的離子峰，為樣品的[M+H]+，該離子的準(zhǔn)確分子式為C25H44NO18，說明樣品的準(zhǔn)確分子式為C25H43NO18，與雜質(zhì)A的分子量和分子式一致.雜質(zhì)D和A的結(jié)構(gòu)式分別為

上述高分辨質(zhì)譜結(jié)果并結(jié)合液質(zhì)聯(lián)用質(zhì)譜裂解碎片分析結(jié)果證明，分離得到的兩個(gè)化合物分別是雜質(zhì)D和雜質(zhì)A，與歐洲藥典報(bào)道的雜質(zhì)D和雜質(zhì)A結(jié)構(gòu)一致.

3 結(jié) 論

采用HPLC-MS方法，能有效地鑒別出雜質(zhì)的保留時(shí)間及分子量，可對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行定性分析.實(shí)驗(yàn)通過對(duì)不同酸堿濃度、溫度和降解時(shí)間進(jìn)行篩選，研究了降解富集雜質(zhì)A和D的較佳條件，并利用半制備液相色譜技術(shù)進(jìn)一步分離純化得到兩個(gè)雜質(zhì)，該分離富集方法可獲得較高純度的雜質(zhì)單體，且經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定證實(shí)其為預(yù)期的雜質(zhì).實(shí)驗(yàn)所獲得的雜質(zhì)A和D可作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于后續(xù)的雜質(zhì)其他方面研究.另外，本研究可為藥物雜質(zhì)分析方法提供一條可借鑒的研究思路，同時(shí)為提升阿卡波糖質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了有力的幫助.

[1] 孫楠，周雪楓，胡寶祥，等.阿卡波糖的單掃描示波極譜法測(cè)定研究[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，33(6)：614-617.

[2] WANG Yajun, ZHENG Yuguo, XUE Yaping, et al. Analysis and determination of anti-diabetes drug acarbose and its structural analogs[J].Current pharmaceutical analysis，2011，7(1)：12-20.

[3] RODRIGUEZ J F, LUCAS A D, CARMONA M, et al. Application of ion exchange to purify acarbose from fermentation broths[J].Biochemical engineering journal，2008，40：130-137.

[4] RAUT B B, KOLTE B L, DEO A A, et al. Quantification of acarbose in human plasma by liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry[J]. Journal of liquid chromatography & related technologies，2004，27(11)：1759-1768.

[5] 黃劍川，王超兒，王亞軍.阿卡波糖結(jié)構(gòu)類似物組分A形成機(jī)制研究及其制備[J].發(fā)酵科技通訊，2014，43(4)：1-6.

[6] 祝清芬，李濤，國明，等.藥物雜質(zhì)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)要求及進(jìn)展[J].中國新藥雜志，2010，19(24)：2271-2276.

[7] LIANG Xianrui, XU Qiao. Separation and identification of phenolic compounds in Bidens pliosa L. by ultra-performance liquid chromatography coupled with quadrupole time-of-flight mass spectrometry[J].Journal of separation science，2016，39(10)：1853-1862.

[8] NOVAK P, TEPES P, CINDRIC M, et al. Combined use of liquid chromatography-nuclear magnetic resonance spectroscopy and liquid chromatography-mass spectrometry for the characterization of an acarbose degradation product[J].Journal of chromatography A，2004，1033：299-303.

[9] NOVAK P, CINDRIC M, TEPES P, et al. Identification of impurities in acarbose by using an integrated liquid chromatography-unclear magnetic resonance and liquid chromatography-mass spectrometry approach[J].Journal of separation science，2005，28：1442-1447.

[10] WANG Yajun, YU Lei, ZHENG Yuguo, et al. Acarbose isolation with gel type strong acid cation exchange resin: equilibrium, kinetic and thermodynamic studies[J].Separation science and engineering，2013，21(10)：1106-1113.

[11] 王亞軍，董方智，于蕾，等.陽離子交換樹脂SAC 001×7對(duì)阿卡波糖的吸附性能研究[J].高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào)，2012，26(3)493-498.

[12] 張翠萍，李行諾，陳鴛誼.反相高效制備液相色譜法制備洋川芎內(nèi)酯H和I[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，39(4)：386-389.

[13] 劉小琳，宋麗明，雷勇勝，等.制備型高效液相色譜法在藥物雜質(zhì)研究中的應(yīng)用[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2012，35(5):233-236.

[14] 梁現(xiàn)蕊，趙萃.韓信草化學(xué)成分分離與結(jié)構(gòu)鑒定[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，44(1)：88-91.

[15] European Pharmacopoeia Commission.European pharmacopoeia[M]. Strasbourg: Council of Europe，2011：1302-1303.

(責(zé)任編輯：劉 巖)

Isolation and preparation methods of acarbose impurities

LIANG Xianrui1,2, ZHANG Huichen1, HE Xiaoai1, WU Hui2, SU Weike1

(1.College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China; 2.Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd., Hangzhou 310011, China)

The degradation of acarbose in acid and alkaline solutions can produce impurity A and D. Concentrations of acid and alkali, temperature and reaction time have great influences on the production of two impurities. The results showed that the degradation time of 3 h at 30 ℃ in 0.5 NaOH moL/L solution could produce higher production of the impurity A. Higher production of the impurity D was obtained with the degradation time of 1 h at 25 ℃ in 12 moL/L HCl solution. The impurities A and D were further isolated and purified by preparative high-performance liquid chromatography, and their structures were confirmed by high resolution mass spectra. The experiment has an important significance for improving the acarbose’s quality standard.

acarbose; impurity A; impurity D; isolation and preparation

2016-11-04

浙江省博士后擇優(yōu)資助科研項(xiàng)目(BSH1502011)

梁現(xiàn)蕊(1975—)，女，山東臨沂人，副教授，博士，研究方向?yàn)樗幬锝Y(jié)構(gòu)鑒定與雜質(zhì)的分離分析，E-mail：liangxrvicky@zjut.edu.cn.

R917

A

1006-4303(2017)03-0289-05