突發(fā)性聾應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的治療進展

【摘要】 糖皮質(zhì)激素是治療突發(fā)性聾的基本藥物之一。本文回顧了糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的相關(guān)文獻，對近年來應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的進展，包括給藥方式、治療效果、不良反應(yīng)進行綜述，為突發(fā)性聾的臨床治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】 突發(fā)性聾； 糖皮質(zhì)激素； 治療進展

Treatment Progress of Sudden Deafness Application of Glucocorticoid/HUANG Yue.//Medical Innovation of China，2017，14（15）：145-148

【Abstract】 Glucocorticoid is one of the basic drugs for the treatment of sudden deafness.This article reviews the related literature of glucocorticoid in treatment of sudden deafness，advances in the application of glucocorticoid therapy in recent years，including drug delivery methods，therapeutic effects，adverse reactions were reviewed，to provide reference for the clinical treatment of sudden deafness.

【Key words】 Sudden deafness； Glucocorticoid； Treatment progress

First-authors address：The First Peoples Hospital of Nanning，Nanning 530022，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.15.042

突發(fā)性聾主要表現(xiàn)為突然發(fā)生的，時間可在數(shù)分鐘至72 h以內(nèi)，原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失[1]。多發(fā)生于單側(cè)，少數(shù)人雙側(cè)發(fā)病，是臨床上較為常見的耳科急癥之一。2013年美國流行病學調(diào)查顯示突發(fā)性聾在美國的年發(fā)病率是27/100 000，且有增加的趨勢[2]。突發(fā)性聾的病因和發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前仍不十分清楚，一般認為與病毒感染、自身免疫性疾病、內(nèi)耳供血障礙、耳毒性藥物等因素有關(guān)，導(dǎo)致內(nèi)耳血管痙攣、血管紋功能障礙、膜迷路積水以及毛細胞損傷等。在治療方面，缺乏針對性和統(tǒng)一性，但目前比較公認的是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素作為基本方案來進行治療?，F(xiàn)就突發(fā)性聾應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療進展綜述如下。

1 作用機制

糖皮質(zhì)激素有抗感染、抗病毒、免疫抑制等作用，能夠改善內(nèi)耳微循環(huán)。國內(nèi)外的研究提示，內(nèi)耳尤其是耳蝸中存在大量的糖皮質(zhì)激素受體，糖皮質(zhì)激素通過與這些受體相結(jié)合，能抑制毛細胞擴張，解除血管痙攣，消除內(nèi)耳組織水腫，從而改善內(nèi)耳微循環(huán)，促進內(nèi)耳功能的恢復(fù)。Shirwany等[3]對豚鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鼓室內(nèi)注射地塞米松以后，觀察到耳蝸內(nèi)血流量增加了29%，且持續(xù)1 h以上，而毛細胞形態(tài)和聽性腦干反應(yīng)（ABR）閾值無明顯改變。國內(nèi)動物實驗也有類似的研究，證實鼓室注射地塞米松不會造成內(nèi)耳組織的損傷[4]。表明應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的有效性和安全性。

2 給藥方式及途徑

2.1 全身用藥 糖皮質(zhì)激素全身給藥是傳統(tǒng)的治療方式，主要途徑是口服或靜脈滴注，因其給藥方便，且藥物劑量容易掌握，而成為臨床上治療突發(fā)性聾的常規(guī)給藥方式之一。美國于2012年提出全身采用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的指南[5]，建議發(fā)病后應(yīng)立即口服糖皮質(zhì)激素，可以應(yīng)用潑尼松

1 mg/（kg·d），或者靜脈使用地塞米松10 mg/d，全劑量7～14 d，然后逐漸減量直至停止。文獻[6]建議潑尼松1 mg/（kg·d）（最大劑量60 mg），晨起頓服，連用3 d，如有效，可再用2 d后停藥。

2.2 局部用藥 首次由Silverstein等[7]于1996年提出采用經(jīng)鼓室內(nèi)糖皮質(zhì)激素給藥治療突發(fā)性聾取得較好的效果，從而開創(chuàng)了鼓室局部給藥治療突發(fā)性聾的新途徑。有學者在后來的臨床應(yīng)用中取得較滿意的療效[8]，并提出將鼓室給藥作為臨床上治療突發(fā)性聾的基本方案。

2.2.1 鼓室給藥 鼓室給藥包括鼓膜穿刺給藥、鼓膜置管注藥、經(jīng)咽鼓管注入給藥等?；趦?nèi)耳的解剖及生理基礎(chǔ)，糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼓室給藥可以通過圓窗膜進入內(nèi)耳，從而跨越血-迷路屏障，進而在內(nèi)耳直接發(fā)揮作用，提高內(nèi)耳淋巴液中的藥物濃度，并且延長藥物作用時間[9-10]，使藥物在內(nèi)耳的作用效率得到明顯提高。

鼓膜穿刺給藥、鼓膜置管注藥因臨床上操作簡單易行，不會直接對內(nèi)耳的結(jié)構(gòu)與功能造成損傷，臨床應(yīng)用較為廣泛。黃岳等[11-12]研究經(jīng)咽鼓管鼓室注入地塞米松治療突發(fā)性聾，取得較滿意臨床效果。隨著電子鼻咽喉鏡的普及應(yīng)用，顯示其比鼓膜穿刺、鼓膜置管給藥途徑更有優(yōu)勢，創(chuàng)傷性、并發(fā)癥、禁忌證更少，容易推廣應(yīng)用。

2.2.2 微泵持續(xù)灌注給藥 微泵持續(xù)灌注給藥就是通過鼓膜切開后嵌入微型導(dǎo)管至圓窗，體外連接微量控制泵。通過微泵持續(xù)灌注給藥，藥物通過圓窗膜進入內(nèi)耳。在體外可以調(diào)節(jié)藥物濃度和速度，優(yōu)于鼓膜穿刺、置管注藥。但操作稍復(fù)雜，為常規(guī)方法治療無效的突發(fā)性聾患者提供了再次治療獲效的機會[13]。

2.2.3 耳后注射 國內(nèi)楊曉琦等[14]于2007年首次報道了耳后局部注射糖皮質(zhì)激素治療頑固性低頻感音神經(jīng)性聾并取得顯著療效。文獻[15-16]也表明，糖皮質(zhì)激素耳后注射給藥治療突發(fā)性聾取得較為顯著療效，優(yōu)于或者等價于糖皮質(zhì)激素全身給藥。中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會在《突發(fā)性聾診斷和治療指南（2015）》推薦耳后注射可以作為激素全身給藥的補救治療[6]。

2.3 聯(lián)合用藥

2.3.1 全身與局部聯(lián)合用藥 臨床上對糖皮質(zhì)激素全身和局部聯(lián)合用藥的研究相對較少，一般情況下是先全身使用糖皮質(zhì)激素無效后，再考慮局部使用糖皮質(zhì)激素作為補救治療措施之一。全身與局部聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素能否取得更好的治療效果尚存在爭議[17]。文獻[18]認為糖皮質(zhì)激素對各型突發(fā)性聾均有效，聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨全身或局部用藥。國外報道采用鼓室內(nèi)注射甲基強的松聯(lián)合口服潑尼松比單獨口服潑尼松有顯著的聽力改善[19]。但也有研究結(jié)果表明，對于重度或極重度突發(fā)性聾患者，全身聯(lián)合局部用藥并沒能發(fā)揮其更好的療效。

2.3.2 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他藥物治療 除應(yīng)用糖皮質(zhì)激素外，國內(nèi)外也有不少研究使用改善內(nèi)耳微循環(huán)藥物、降低血液黏稠度以及神經(jīng)營養(yǎng)等藥物來治療突發(fā)性聾。常用的改善內(nèi)耳微循環(huán)藥物有金納多（銀杏葉提取物）等，已有動物實驗和臨床應(yīng)用證實[20]，金納多具有改善內(nèi)耳微循環(huán)、增強內(nèi)耳功能代償作用，還具有調(diào)整血管張力、改善血液流變學、改善組織代謝等作用。一些國內(nèi)外相關(guān)文獻對使用金納多治療突發(fā)性聾的研究分析表明，金納多治療突發(fā)性聾有顯著療效，有效率在83%以上，有的甚至高達100%，金納多越來越受到臨床醫(yī)生的重視，成為治療突發(fā)性聾的首選藥物之一。而巴曲酶作為降低纖維蛋白原的藥物，具有降低血液黏稠度、降低血管阻力以及改善微循環(huán)等作用。金納多聯(lián)合巴曲酶的治療研究也表明，突發(fā)性聾患者聽力改善顯著，且無出血、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生，副作用少見[21]。另外，營養(yǎng)和修復(fù)耳蝸神經(jīng)也是治療突發(fā)性聾的措施之一。有研究聯(lián)合應(yīng)用腦活素和血栓通治療突發(fā)性聾取得較良好的效果。王青海[22]應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合舒血寧治療突發(fā)性聾能明顯提高療效。

3 治療效果

在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的效果方面，以上有所表述。但專門進行療效這方面研究的，報道不盡相同。彭易坤等[23]、黃岳等[11-12，15-16，24]諸多類似的研究顯示，局部用藥優(yōu)于或者等價于糖皮質(zhì)激素全身給藥。但是張志堅等[25]通過口服、靜脈滴注、鼓室注射糖皮質(zhì)激素三種不同給藥途徑對突發(fā)性聾的療效進行比較，結(jié)果顯示三種給藥途徑療效沒有明顯差異，屈永濤等[26]報道通過比較全身給藥組、鼓室內(nèi)給藥組及耳后給藥組的治療總有效率，各組療效比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。國外關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的Meta分析顯示，靜脈滴注與鼓室注射兩種給藥途徑的療效并無明顯差異[27]。這種療效方面研究顯示的差異，可能與突發(fā)性聾分型、藥物劑量、給藥濃度、給藥時間的不同有著密切關(guān)系。張彩霞等[28]學者就認為作為初始治療方案，并沒有凸顯全身與局部聯(lián)合用藥的優(yōu)勢。為了探求更佳的治療效果，韓東一等[29]提出將全身用藥聯(lián)合局部鼓室給藥作為突發(fā)性聾的治療方案，并在臨床應(yīng)用上肯定了這一結(jié)論。對于分型的治療效果，中國突發(fā)性聾多中心臨床研究數(shù)據(jù)顯示[18]，低頻下降型療效最好，平坦下降型次之，而高頻下降型和全聾型效果不佳。

在治療過程中，經(jīng)檢查評估聽力完全恢復(fù)者，可以考慮停藥，而對于用藥治療效果不佳的患者可視情況適當延長治療時間。對于最終治療效果不佳的患者，待其聽力穩(wěn)定后，可根據(jù)聽力損失程度，選用助聽器或人工耳蝸等聽覺輔助裝置[6]。

4 不良反應(yīng)和局限性

4.1 局部給藥 雖然局部治療取得了較好的臨床效果，但仍有部分患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，應(yīng)該引起，重視。鼓膜穿刺、置管為侵入性操作，若操作不當可導(dǎo)致耳痛、出血、鼓膜穿孔不愈合、鼓室內(nèi)感染等潛在風險，需要注意嚴格消毒，避免外耳道進水，注射的藥物溫浴至體溫再注射，以防止感染、眩暈及鼓膜穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生。咽鼓管鼓室注藥在鼻內(nèi)鏡引導(dǎo)下進行操作，和微泵持續(xù)灌注給藥一樣，均需要掌握一定技巧，注入藥物不宜過快或溫度過低，否則會引起惡心、頭暈、平衡障礙等不良反應(yīng)。同時局部給藥由于不容易掌握注藥劑量，有的藥物經(jīng)咽鼓管流失，因此發(fā)揮作用的藥量不易評估，持續(xù)給藥效果也不夠穩(wěn)定。有的病例存在圓窗膜纖維閉鎖，使得鼓室給藥很難通過圓窗膜到達內(nèi)耳[30]。

4.2 全身給藥 全身使用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的療效雖然得到認可，但是其局限性也是顯而易見的。通過靜脈給藥或口服給藥后，由于血-迷路屏障的作用，藥物作用于內(nèi)耳局部的濃度較低，發(fā)揮的治療效果不大。如果通過加大劑量或長期用藥來增加局部藥物濃度，則會帶來較明顯的全身不良反應(yīng)。全身用藥常見的不良反應(yīng)有血糖升高、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍、血壓升高以及免疫抑制等。楊軍等[31]研究采用糖皮質(zhì)激素治療內(nèi)耳疾病時，發(fā)現(xiàn)患者血糖升高，從而加重糖尿病患者的病情。Rauch等[32]報道口服糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾，有88%患者出現(xiàn)血糖升高、口渴、睡眠及飲食改變等不良反應(yīng)。對于患有高血壓、糖尿病等病史的患者，要在密切監(jiān)控其血壓、血糖數(shù)值變化的情況下，才考慮全身酌情使用糖皮質(zhì)激素來治療。

糖皮質(zhì)激素作為突發(fā)性聾最基本的治療方法之一，其療效值得肯定，對于各型的突發(fā)性聾均有療效，為廣大臨床醫(yī)生所采納。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用首先建議全身給藥，包括口服或靜脈給藥途徑，若未取得滿意療效或出現(xiàn)較明顯的不良反應(yīng)，則應(yīng)改用局部給藥。局部給藥可以作為全身給藥的補救性治療措施，包括經(jīng)鼓膜或經(jīng)咽鼓管途徑的鼓室內(nèi)注射或耳后注射。在臨床工作中，還要綜合分析患者病情，采取適合的治療方案和措施，如單一的糖皮質(zhì)激素治療還是合理的聯(lián)合用藥，選擇全身給藥途徑還是局部給藥途徑，給藥劑量的多少和療程的長短等，以最大限度地提高糖皮質(zhì)激素的利用效率，減少糖皮質(zhì)激素帶來的不良反應(yīng)或局限性。對于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的分型治療、給藥的劑量、給藥途徑、給藥時機、聯(lián)合用藥種類及其與預(yù)后的關(guān)系等仍值得進一步探討。

參考文獻

[1]中華醫(yī)學會耳鼻咽喉科學分會，中華耳鼻咽喉雜志編委會.突發(fā)性耳聾的診斷依據(jù)和治療指南（2005，濟南）[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2006，41（8）：569.