正常孕婦不同孕期甲狀腺激素參考值范圍的建立及其臨床意義

張偉明　謝裕達　彭思蘋　張慢添　馮釗贊

【摘要】 目的：對本院早、中、晚孕期的正常孕婦進行甲狀腺激素檢測并分析，建立佛山地區(qū)孕婦的甲狀腺激素各項指標(biāo)的界定值，并為妊娠期婦女不同時期的甲狀腺激素提供臨床檢測依據(jù)，指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。方法：選取來本院檢測的本地區(qū)單胎健康孕婦共1182例為研究組，分為妊娠早、中、晚孕期三部分，其中含孕早期468例、孕中期412例以及孕晚期302例；另外選取本院體檢的健康非妊娠女性共150例為對照組，分別檢測兩組的甲狀腺激素水平，分析并建立早、中、晚孕期及正常女性的甲狀腺激素水平界定值（采用中位數(shù)M與雙側(cè)極限值P2.5～P97.5來表示），比較研究組早、中、晚孕期甲狀腺激素水平的差異以及研究組與對照組的差異。結(jié)果：（1）研究組孕早期婦女的TSH水平為1.12（0.26～3.72）mIU/L，孕中期婦女的TSH水平為2.10（1.13～3.98）mIU/L，孕晚期婦女的TSH水平為2.68（1.36～4.25）mIU/L，早、中、晚孕期婦女的TSH水平兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；對照組正常女性的TSH水平為

2.71（1.06～5.16）mIU/L，與早、中孕期婦女比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），略高于晚孕期婦女，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。（2）研究組孕早期婦女的FT3與FT4水平分別為4.76（4.18～6.20）pmol/L、

17.48（12.05～22.08）pmol/L；孕中期婦女的FT3與FT4水平分別為4.37（3.75～5.23）pmol/L、

14.65（9.50～19.85）pmol/L；孕晚期婦女的FT3與FT4水平分別4.09（3.85～4.62）pmol/L、

11.98（10.23～15.10）pmol/L，早、中、晚孕期婦女的FT3與FT4兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；對照組的FT3與FT4水平分別為4.98（4.00～6.16）pmol/L、18.65（14.50～22.01）pmol/L，均高于研究組，與中、晚孕期比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與孕早期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：妊娠期婦女與健康的正常女性的甲狀腺激素各項指標(biāo)值均不同，同時，妊娠期婦女在其早、中、晚孕期的各項指標(biāo)的界定值也不同，因此建立妊娠期不同時期的甲狀腺指標(biāo)界定值對孕婦產(chǎn)檢時診斷甲狀腺功能是否紊亂及優(yōu)生優(yōu)育有重要的臨床指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】 妊娠； 甲狀腺激素； 參考范圍

Establishment and Clinical Significance of the Reference Range of Thyroid Hormone During Different Gestation Periods Among Normal Pregnant Women/ZHANG Wei-ming，XIE Yu-da，PENG Si-ping，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（15）：117-120

【Abstract】 Objective：To establish the indicators of different gestation periods thyroid hormone of normal pregnant women in Foshan for prepotency guide，detecte and analyse the range of thyroid hormone during different gestation periods among normal pregnant women in our hospital.Method：1182 healthy pregnant women in our hospital were selected as the study group，which including 468 cases in early gestation，412 cases in middle gestation and 302 cases in late gestation，150 non-pregnant women were selected as the control group，the thyroid hormone levels and the range of thyroid hormones in the two groups（represented by the median M and two-sided limits P2.5-P97.5）were compared and analyzed.Result：（1）In the study group，the early gestation TSH level was 1.12（0.26-3.72） mIU/L，the medium-gestation TSH level was 2.10（1.13-3.98）mIU/L in pregnant women in the middle pregnancy，the late gestation TSH level was 2.68（1.36-4.25）mIU/L，the TSH levels of women in early middle and late pregnancy were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）；the TSH level of the control group was 2.71（1.06-5.16）mIU/L，there were significant differences compared with the early and middle gestation（P<0.05），but there was no significant difference compared with the late gestation（P>0.05）.（2）In the study group，the early gestation FT3 and FT4 levels were 4.76（4.18-6.20）pmol/L and 17.48（12.05-22.08）pmol/L，the medium-gestation FT3 and FT4 levels were 4.37（3.75-5.23）pmol/L and 14.65（9.50-19.85）pmol/L，the late gestation FT3 and FT4 levels were 4.09（3.85-4.62）pmol/L and 11.98（10.23-15.10）pmol/L，there were significant differences in FT3 and FT4 levels among all the three groups（P<0.05）；the FT3 and FT4 of the control group were 4.98（4.00-6.16）pmol/L and 18.65（14.50-22.01）pmol/L，higher than those of the study group，compared with the middle and late pregnancy，the differences were statistically significant（P<0.05），compared with the early pregnancy，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：The thyroid hormone levels of normal pregnant women are different from those of non-pregnant women，and the levels show significant deviation during different gestation periods.Therefore，establish trimester-specific reference ranges of thyroid hormones among normal pregnancy is important for clinical practice.

【Key words】 Gestation； Thyroid hormones； Normal range

First-authors address：The Sixth Peoples Hospital in Nanhai District of Foshan City，F(xiàn)oshan 528248，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.15.034

甲狀腺激素是人體一種非常重要的內(nèi)分泌激素，從胎兒時期開始就對人體生長發(fā)育與新陳代謝必不可少。文獻[1-2]稱由于孕婦在整個孕期中較正常女性生理變化特殊，會對孕婦的甲狀腺功能造成影響，甲狀腺功能與妊娠關(guān)系密切，甲狀腺功能的改變對妊娠婦女圍孕期和圍產(chǎn)期以及胎兒均有重要的影響。對于孕早期的婦女來說，甲狀腺功能出現(xiàn)衰退會對胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)造成不良影響，嚴(yán)重的可導(dǎo)致低智商嬰兒的產(chǎn)生。而妊娠合并甲狀腺功能亢進可導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)妊娠高血壓綜合征、先兆子癇、心力衰竭、流產(chǎn)、胎盤早剝等，也可導(dǎo)致胎兒生長停滯、早產(chǎn)、死胎、先天畸形等[3-4]。因此，妊娠期婦女甲狀腺激素水平也成為近年來醫(yī)學(xué)的重點監(jiān)測對象。

臨床上檢測甲狀腺水平通常以促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）來判定，但是由于正常人的這些指標(biāo)與妊娠期婦女不一樣，如果以正常人的界定值來判定妊娠期婦女的甲狀腺激素水平會出現(xiàn)臨床誤診漏診Ramirez等[5]表示孕早期孕婦的甲狀腺TSH不能超過2.5 mIU/L。但是由于整個妊娠過程中孕婦的TSH、FT3與FT4均會發(fā)生變化，不同時期的判定指標(biāo)應(yīng)合理界定才能更加具有臨床指導(dǎo)意義，而且由于每個地區(qū)的人體生理機能與飲食習(xí)慣不同，碘攝入量也有不同，因此在2012年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會與圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中表示，各地區(qū)應(yīng)該建立獨立的妊娠期甲狀腺功能界定值，更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床孕婦甲狀腺功能紊亂的診治[6]。本文對佛山地區(qū)部分妊娠期婦女進行早、中、晚孕期的甲狀腺激素水平進行測定并建立各指標(biāo)界定值，以期為臨床孕婦甲狀腺功能紊亂診斷，優(yōu)生優(yōu)育提供準(zhǔn)確可靠的判定依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1-12月在南海區(qū)第六人民醫(yī)院進行定期產(chǎn)前檢查的1182例健康孕婦的血液標(biāo)本，其中孕早期（T1組，孕1～12周）468例，平均年齡（27.6±3.3）歲；孕中期（T2組，13～27周）412例，平均年齡（28.2±3.4）歲；孕晚期（T3組，28～40周）302例，平均年齡（27.1±3.8）歲；同時收集本院體檢的150例健康正常女性作為對照組，平均年齡（28.8±4.1）歲。參照美國國家臨床生化學(xué)院（The National Academy of CLInical Biochemistry，NACB）標(biāo)準(zhǔn)制定本研究入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）陰性，TPO-Ab<34 KIU/L；（2）無甲狀腺疾病既往史和家族史；（3）無可觸及性甲狀腺腫以及其他自身免疫性疾病；（4）檢測期1年內(nèi)未服用含碘藥物或抗甲狀腺等藥物；（5）兩組均無糖尿病與高血壓。

1.2 試劑、儀器與方法 （1）采用Cobas E411全自動電化學(xué)光免疫分析儀，并采用其配套的試劑與定標(biāo)物；定標(biāo)液可量值為WHO參考標(biāo)準(zhǔn)品。（2）對所有受檢者進行空腹10 h以上靜脈抽血，放置2 h后離心并分離血清，置于-60 ℃冰箱內(nèi)保存。然后用分析儀進行TSH、FT3與FT4水平檢測。檢測期間所有室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)評均符合實驗要求。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0對相關(guān)數(shù)據(jù)進行資料整理和分析，數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，因TSH、FT3、FT4的檢測結(jié)果呈偏態(tài)分布，各指標(biāo)界定值以中位數(shù)（M）與雙側(cè)限值（P2.5～P97.5）表示，并以非參數(shù)檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析。以方差分析檢驗多組數(shù)據(jù)，以LSD分析檢驗多組數(shù)據(jù)間的兩兩比較。所有統(tǒng)計分析采用雙側(cè)檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的TSH水平比較 研究組妊娠期婦女早、中、晚孕期的TSH水平不同，孕早期的婦女TSH水平最低（尤其以8～12周最低），為1.12（0.26～3.72）mIU/L，孕周增加后，在孕中、孕晚期，孕婦的TSH水平逐漸升高，分別為2.10（1.13～3.98）mIU/L、

2.68（1.36～4.25）mIU/L。研究組孕婦早、中、晚孕期的TSH水平兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。對照組的TSH水平為2.71（1.06～5.16）mIU/L，與研究組早、中孕期婦女比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但與孕晚期婦女比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組的FT3、FT4水平比較 研究組妊娠期婦女早、中、晚孕期的FT3、FT4水平不同，其中孕早期的婦女FT3、FT4水平最高，孕周增加后，在孕中、孕晚期，孕婦的FT3、FT4水平逐漸降低。研究組孕婦早、中、晚孕期的FT3、FT4水平兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。對照組的FT3、FT4水平均高于研究組不同孕期，與中、晚孕期比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與孕早期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

胎兒在母體中早期并不會分泌甲狀腺激素，12周以后才開始自身產(chǎn)生甲狀腺激素，再過6周后才建立起完整的甲狀腺功能，所以在孕早期胎兒的甲狀腺激素均來自母體，因此，正常而又足量的甲狀腺激素是母嬰健康的重要保證[7-8]。但是妊娠是一種特殊的生理過程，孕婦體內(nèi)甲狀腺激素的需求會隨妊娠期的發(fā)展而變化，如在孕早期孕婦體內(nèi)甲狀腺球蛋白（thyroid binding globulin，TBG）會增高，引起絨毛促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）對甲狀腺過分刺激，加快甲狀腺激素的合成，從而促使TSH的下降，這可能是hCG與TSH的分子與受體的結(jié)構(gòu)同源性引起的[9-10]。但hCG會隨著孕期的增加而減少，甲狀腺激素合成變慢，反而促使TSH的升高。妊娠期孕婦在孕早期尤其是在8～12周的TSH水平最低，僅為1.12（0.26～3.72）mIU/L，但是孕周增加后，TSH顯著升高，到了孕晚期，其TSH水平為2.68（1.36～4.25）mIU/L，基本能夠達到正常的健康女性水平。

FT3與FT4均是以游離方式存在于血液循環(huán)中，不會和TBG發(fā)生結(jié)合，因此FT3、FT4都是不受TBG影響的具有生物學(xué)活性的甲狀腺激素，能夠準(zhǔn)確地體現(xiàn)個體的甲狀腺功能狀態(tài)[11-12]。這也是臨床上可以確切地用來判定孕婦在妊娠期發(fā)生食量大增、心悸發(fā)熱等癥狀的原因是否為甲狀腺功能異常[13]。本研究中孕早期FT3與FT4水平最高，分別為4.76（4.18～6.20）pmol/L與

17.48（12.05～22.08）pmol/L，筆者認(rèn)為這是由于孕早期hCG的刺激引起的，此時高水平的FT3、FT4對于尚不能分泌甲狀腺激素的胎兒的發(fā)育尤其重要。但是隨著孕周期的增加，胎兒甲狀腺功能的完善，母體hCG的減少，F(xiàn)T3與FT4水平也隨之降低，在孕晚期基本與健康的正常婦女水平相當(dāng)。

2011年美國甲狀腺學(xué)會（American Thyroid Association，ATA）制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》推薦促甲狀腺激素參考范圍為：孕早

期（T1）0.1～2.5 mIU/L，孕中期（T2）0.2～3.0 mIU/L，孕晚期（T3）0.3～3.0 mIU/L[14]。但由于基因與飲食習(xí)慣的差別，碘攝入量也不盡相同，即使是國內(nèi)各地區(qū)也會有地域差異，因此推薦的參考標(biāo)準(zhǔn)并不一定適合所有地區(qū)作為臨床指導(dǎo)，本研究數(shù)據(jù)與之比較，數(shù)據(jù)范圍差異較大。我國已有部分地區(qū)對妊娠期間婦女的特異性甲狀腺功能正常的界定值進行報道，如龍燕等[15]報道的北京、王蘊慧等[16]報道的廣州市、張素真[17]報道的河北省、毛玲玲等[18]報道的浙江省麗水市以及陳巧巧等[19]報道的寧波市等，具體數(shù)值雖存在較大差異，但是激素水平的變化趨勢是一致的，可能與所處地區(qū)人群的碘營養(yǎng)狀況分布不同，檢測的方法學(xué)、試劑、檢測系統(tǒng)不同及入選人群的差異有關(guān)[20]。因此，筆者認(rèn)為建立本地區(qū)的妊娠期婦女不同時期甲狀腺激素水平的界定值對于臨床孕婦甲狀腺功能紊亂的診治與優(yōu)生優(yōu)育具有重要的臨床意義。

參考文獻

[1]沈紅云，張文兵.甲狀腺功能異常孕婦1500例妊娠結(jié)局臨床分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41（4）：436-437.

[2]朱燕飛，施美華，呂美丹，等.亞臨床甲狀腺功能異常與妊娠結(jié)局的關(guān)系[J].浙江實用醫(yī)學(xué)，2015，20（5）：323-324.

[3] Sheehan P M，Nankervis A，Araujo J E，et al.Maternal Thyroid Disease and Preterm Birth：Systematic Review and Meta-Analysis[J].Jour Clin Endocrinol Metab，2015，100（11）：4325-4331.

[4]王新利.妊娠期母體、胎兒及新生兒甲狀腺功能的臨床研究[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，19（5）：326-329.

[5] Ramirez K，Kee B L.Transcriptional regulation of natural killer cell development[J].Curr Opin Immunol，2010，22（2）：193-198.

[6]中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（5）：354-371.

[7]康燕.孕婦甲狀腺疾病對胎兒及新生兒的影響[J]中華實用兒科臨床雜志，2011，26（2）：80-82.

[8]李桂娟，林彩蓮.妊娠母體甲狀腺功能減退與母嬰妊娠結(jié)局的相關(guān)性分析[J].中國婦幼健康研究，2016，27（5）：643-646.

[9] Parkes I L，Schenker J G，Shufaro Y.Thyroid disorders during pregnancy[J].Gynecol Endocrinol，2012，28（12）：993-998.

[10]王青平.碘與甲狀腺疾病[C]//中華醫(yī)學(xué)會地方病學(xué)分會第六屆委員會青年委員會2010年學(xué)術(shù)會議，2010.

[11] Zhang B，Peng W，Wang C，et al.A low FT3 level as aprognostic marker in patients with acute myocardial infarctions[J].Intern Med，2012，51（21）：3009-3015.

[12]朱麗，鄒秀蘭.孕期TSH、TPO-AB、FT4及FT3檢測對母胎并發(fā)癥的影響[J].中國婦幼保健，2015，30（12）：1835-1836.

[13]宋春麗，毛廷森，黃建民，等.正常孕婦早中晚孕期甲狀腺激素參考值范圍的研究[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2016，23（5）：533-535.

[14] Stagnaro-Green A，Abalovich M，Alexander E，et al.

Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease duringpregnancy and postpartum[J].Thyroid，2011，21（10）：1081-1125.

[15]龍燕，時娟娟，張曉璐，等.妊娠20周前甲狀腺功能參考范圍和甲狀腺功能異常患病率[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，15（12）：737-742.

[16]王蘊慧，張培，趙會丹，等.妊娠期特異性甲狀腺功能正常參考值范圍[J].中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2013，34（6）：996-1000.

[17]張素真.妊娠期婦女血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值的建立[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2015，36（15）：2164-2166.

[18]毛玲玲，李海靜，錢碧霞，等.浙江省麗水市單胎健康孕婦妊娠期甲狀腺激素參考值范圍的建立[J].浙江實用醫(yī)學(xué)，2016，21（2）：114-116.

[19]陳巧巧，王志成.寧波市妊娠期婦女甲狀腺功能指標(biāo)參考區(qū)間的建立[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2016，14（6）：1013-1016.

[20] Silvio R，Swapp K J，Laulu S L，et al.Method specific second-trimester reference intervals for thyroid-stimulating hormone and free thyroxine[J].Clin Biochen，2009，42（7/8）：750-753.

（收稿日期：2017-04-05） （本文編輯：張爽）