基于miRNA-靶位點(diǎn)配對(duì)的序列特征研究

滕少華，夏飛迪，張 巍，劉冬寧，王 洋，鄒小勇*

(1.廣東工業(yè)大學(xué) 計(jì)算機(jī)學(xué)院，廣東 廣州 510006；2.中山大學(xué) 化學(xué)學(xué)院，廣東 廣州 510275)

基于miRNA-靶位點(diǎn)配對(duì)的序列特征研究

滕少華1，夏飛迪1，張 巍1，劉冬寧1，王 洋2，鄒小勇2*

(1.廣東工業(yè)大學(xué) 計(jì)算機(jī)學(xué)院，廣東 廣州 510006；2.中山大學(xué) 化學(xué)學(xué)院，廣東 廣州 510275)

miRNA與其靶基因的作用機(jī)制十分復(fù)雜，因此，miRNA靶基因識(shí)別問題一直是miRNA研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)難題。該文基于CLASH數(shù)據(jù)集，提出了miRNA-靶位點(diǎn)配對(duì)序列特征，并使用隨機(jī)森林建模。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本模型的Acc，Sen，Spe，Pre以及Mcc分別達(dá)到90.05%，89.47%，90.56%，90.43%和0.799 8；ROC和PRC的AUC分別為0.954，0.958。相比已有方法，該方法表現(xiàn)出更加良好的性能，說明新引入的miRNA-靶位點(diǎn)配對(duì)序列特征對(duì)miRNA靶基因識(shí)別有很重大的影響。

miRNA；靶基因識(shí)別；CLASH；序列分析

MicroRNAs(miRNAs)是一類內(nèi)源性、長約23個(gè)核苷酸(nt)的非編碼RNA，主要通過與mRNA 的3'UTR序列實(shí)現(xiàn)完全或不完全堿基互補(bǔ)配對(duì)，從而達(dá)到裂解mRNA和抑制mRNA翻譯成蛋白質(zhì)的目的，在后轉(zhuǎn)錄時(shí)期和翻譯等級(jí)發(fā)揮重要的基因調(diào)節(jié)作用[1]。迄今已發(fā)現(xiàn)了2 000多個(gè)人類miRNA[2]，這些miRNA可能調(diào)控著人體80%的基因，在各種生命活動(dòng)和疾病調(diào)控中起著非常關(guān)鍵的作用[3]。由于miRNA靶基因識(shí)別的具體機(jī)制尚不明確，有效識(shí)別miRNA靶基因成為miRNA研究領(lǐng)域的一大難題。單純用蛋白免疫印跡法[4]以及微陣列法等[5]生物實(shí)驗(yàn)方法來鑒別miRNA靶基因，費(fèi)時(shí)而且耗費(fèi)大。因此借助化學(xué)生物信息方法，挖掘miRNA潛在的靶基因，能進(jìn)一步探討miRNA作用機(jī)制和miRNA基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，具有重要理論意義和實(shí)用價(jià)值。

近十年來，研究者提出了多種生物計(jì)算方法識(shí)別miRNA靶基因。Enright 等[6]通過給miRNA與其靶基因的配對(duì)情況進(jìn)行打分，計(jì)算miRNA與靶基因形成雙鏈后的最小自由能，同時(shí)引入靶位點(diǎn)保守性作為最后一個(gè)條件，經(jīng)過層層篩選，得到潛在的miRNA靶基因。Lewis等[7]提出了“種子”區(qū)(miRNA 5'端開始第 2到第 8位核苷酸的區(qū)間)的概念，發(fā)現(xiàn)種子區(qū)域的匹配情況對(duì)miRNA靶基因的識(shí)別有重大影響。Kertesz等[8]考慮了靶基因的二級(jí)結(jié)構(gòu)，提出靶位點(diǎn)可接性概念，認(rèn)為miRNA與靶基因的結(jié)合能力會(huì)受到不同二級(jí)結(jié)構(gòu)影響。作為第一代生物計(jì)算方法，盡管研究人員發(fā)現(xiàn)了較多有用的特征，但研究表明[9-10]，這些特征并不完全適用于miRNA與靶基因結(jié)合的情況。將這些特征作為篩選條件，會(huì)大大提高假陰性的預(yù)測率，于是基于機(jī)器學(xué)習(xí)的第二代生物計(jì)算的方法應(yīng)運(yùn)而生。

用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法預(yù)測miRNA靶基因，其基本原理是采用可靠的數(shù)據(jù)集，根據(jù)所提出的特征，將miRNA和靶基因的結(jié)合序列特征數(shù)字化，然后將這些特征加以融合對(duì)所構(gòu)建的模型進(jìn)行訓(xùn)練，并對(duì)靶基因進(jìn)行預(yù)測。Huang等[11]從表達(dá)圖譜數(shù)據(jù)中提取樣本用于訓(xùn)練模型，文獻(xiàn)[12-14]使用交聯(lián)和免疫沉淀技術(shù)(CLIP)數(shù)據(jù)用于模型訓(xùn)練。最近，Helwak等[15]提出的CLASH(crosslinking ligation and sequencing of hybrids)直接提供了miRNA和其對(duì)應(yīng)的靶位點(diǎn)序列數(shù)據(jù)，為進(jìn)一步研究miRNA與其靶基因位點(diǎn)序列作用提供了良好的平臺(tái)。近年來，許多報(bào)道采用miRNA與靶位點(diǎn)形成雙鏈的最小自由能，miRNA種子區(qū)域的配對(duì)數(shù)目，靶位點(diǎn)保守性，以及靶位點(diǎn)的可接入性等常用的特征[16-20]進(jìn)行研究，但這些方法均有特異性太低的缺點(diǎn)。因此構(gòu)建miRNA與靶基因結(jié)合特征，對(duì)miRNA靶基因識(shí)別具有重要意義。

本文基于CLASH實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集，提出了基于miRNA-靶位點(diǎn)配對(duì)的特征，結(jié)合一系列傳統(tǒng)特征，運(yùn)用隨機(jī)森林算法建立模型，進(jìn)行了miRNA靶基因識(shí)別，并與文獻(xiàn)報(bào)道的其它兩個(gè)采用同樣數(shù)據(jù)集建立的模型進(jìn)行了比較。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 數(shù)據(jù)提取與處理

在CLASH實(shí)驗(yàn)中提取了18 514條數(shù)據(jù)，其中包含399個(gè)miRNAs和18 514個(gè)靶位點(diǎn)數(shù)據(jù)，并將這些樣本數(shù)據(jù)全部作為正樣本，每一條樣本中均包括miRNA和靶位點(diǎn)信息。由于負(fù)樣本匱乏，將CLASH數(shù)據(jù)集中所有的miRNAs和靶位點(diǎn)進(jìn)行一一配對(duì)，共有3 693 543個(gè)數(shù)據(jù)組合。然后去除其中的正樣本，按正負(fù)樣本1∶1比例，從3 675 029條數(shù)據(jù)中隨機(jī)選擇18 514條數(shù)據(jù)作為本研究所需的負(fù)樣本。為了研究隨機(jī)樣本對(duì)所構(gòu)建模型的影響，進(jìn)行了多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)來檢測模型的魯棒性。

1.2 特征集合

共選用26種特征(84個(gè)特征值)，具體的特征集合如表1所示。其中前21種特征共57個(gè)特征值，文獻(xiàn)[16-20]已有報(bào)道；本文所構(gòu)建的后5種特征(ID 22～26)，含有27個(gè)特征值，這些特征值充分考慮了miRNA與其靶基因的作用情況。

表1 miRNA與靶位點(diǎn)結(jié)合特征集合Table 1 Feature sets of the interaction of miRNA and target sites

1.3 特征選擇

特征選擇針對(duì)高維度數(shù)據(jù)計(jì)算問題而提出，通過剔除冗余特征和無關(guān)特征，提高機(jī)器學(xué)習(xí)算法的泛化性能和運(yùn)行效率。本文使用最小冗余最大相關(guān)算法(Minimal redundancy maximal relevance criterion，mRMR)[21]對(duì)84個(gè)特征排序，并選擇了最優(yōu)特征子集構(gòu)建模型。

1.4 隨機(jī)森林

隨機(jī)森林[22]是一種組合方法，由許多的決策樹組成，因這些決策樹的形成采用了隨機(jī)的方法，因此也稱作隨機(jī)決策樹。隨機(jī)森林中的樹之間沒有關(guān)聯(lián)，當(dāng)測試數(shù)據(jù)進(jìn)入隨機(jī)森林時(shí)，讓每一棵決策樹進(jìn)行分類，最后取所有決策樹中分類結(jié)果最多的那類為最終結(jié)果。本文使用隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)方法作為訓(xùn)練模型，算法來源于Scikit-learn(http://scikit-learn.org/stable/)工具包[23]，整個(gè)程序使用python開發(fā)，并優(yōu)化了森林中樹的數(shù)目和每棵樹的特征數(shù)兩個(gè)參數(shù)。

1.5 性能指標(biāo)

分類器的性能可通過一些獨(dú)立的指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。為評(píng)估模型的性能，以準(zhǔn)確率(Acc)、敏感度(Sen)、特異性(Spe)、精確度(Pre)和馬氏相關(guān)系數(shù)(Mcc) 5種指標(biāo)來評(píng)估模型的性能。這些指標(biāo)的計(jì)算方法如下:

其中，TP指被判定為正樣本，也是正樣本的數(shù)目；TN指被判定為負(fù)樣本，也是負(fù)樣本的數(shù)目；FN指被判定為負(fù)樣本，但事實(shí)上是正樣本的數(shù)目；FP指被判定為正樣本，但事實(shí)上是負(fù)樣本的數(shù)目。此外，受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristic curve,ROC曲線)和 準(zhǔn)確率-召回率曲線(Precision-recall curve,PRC曲線)也用于評(píng)估模型的性能。ROC曲線是反映敏感性和特異性連續(xù)變量的綜合指標(biāo)，采用構(gòu)圖法揭示敏感性和特異性的相互關(guān)系，將連續(xù)變量設(shè)定出多個(gè)不同的臨界值，從而計(jì)算出一系列敏感性和特異性。再以敏感性為縱坐標(biāo)、(1-特異性)為橫坐標(biāo)繪制成曲線，曲線下面積越接近1，表明模型性能越好。PRC曲線是反映準(zhǔn)確率和召回率(敏感性)連續(xù)變量的綜合指標(biāo)，采用構(gòu)圖法揭示準(zhǔn)確率和敏感性的相互關(guān)系，將連續(xù)變量設(shè)定出多個(gè)不同的臨界值，從而計(jì)算出一系列準(zhǔn)確率和敏感性。再以準(zhǔn)確率為縱坐標(biāo)、敏感性為橫坐標(biāo)繪制成曲線，曲線下面積越接近1，表明模型性能越好。

1.6 實(shí)驗(yàn)流程

miRNA的靶基因預(yù)測屬于機(jī)器學(xué)習(xí)問題，整個(gè)實(shí)驗(yàn)的流程如圖1所示。

圖1 實(shí)驗(yàn)流程圖Fig.1 The flow chart of the experiment

步驟1:選擇CLASH數(shù)據(jù)集作為正樣本，并根據(jù)該數(shù)據(jù)集構(gòu)造負(fù)樣本，將CLASH數(shù)據(jù)集中的miRNA與靶位點(diǎn)序列隨機(jī)配對(duì)，刪除其中的正樣本，再從剩余的數(shù)據(jù)集中隨機(jī)選擇18 514條作為負(fù)樣本，正負(fù)樣本比例為1∶1；

步驟2:根據(jù)傳統(tǒng)特征的計(jì)算方法，計(jì)算樣本傳統(tǒng)特征的特征值；

步驟3:采用改進(jìn)的Smith-Waterman方法將正負(fù)樣本進(jìn)行序列匹配，并轉(zhuǎn)換為二進(jìn)制序列。再根據(jù)正樣本序列匹配的情況構(gòu)造權(quán)重向量W，并以此向量計(jì)算正負(fù)樣本的序列匹配得分特征；

步驟4:采用隨機(jī)森林的方法構(gòu)建模型，并訓(xùn)練模型的參數(shù)；

圖2 序列匹配二進(jìn)制化表示Fig.2 A binary representation of sequence match

圖3 正負(fù)樣本匹配對(duì)比Fig.3 Comparison of positive and negative samples matching

步驟5:模型測試；

步驟6:與其他模型比較并分析。

2 結(jié)果與討論

2.1 基于miRNA-靶位點(diǎn)的配對(duì)miRNA與其靶位點(diǎn)并不完全匹配，且匹配情況差異很大。本文根據(jù)樣本集中miRNA與其靶位點(diǎn)的配對(duì)情況，將每一條miRNA與靶位點(diǎn)結(jié)合后的雙鏈表示為由“0”和“1”組成的二進(jìn)制序列，并對(duì)構(gòu)成的二進(jìn)制序列進(jìn)行分析，具體過程如圖2所示，其中陰影部分為“種子區(qū)域”。

在圖2中，BEYLA序列為miR-149對(duì)應(yīng)的靶位點(diǎn)序列。首先采用改進(jìn)的Smith-Waterman方法[24]，按照堿基A∶U和G∶C互補(bǔ)配對(duì)原則進(jìn)行序列匹配，允許G∶U錯(cuò)配。從miR-149序列5'端的第1個(gè)核苷酸開始，與BEYLA序列的每1個(gè)核苷酸進(jìn)行比對(duì)，如果匹配，則用“1”表示，對(duì)應(yīng)的核苷酸在其相應(yīng)的位置用豎線“|”連接；如果不匹配，則用“0”表示。每1條序列中均可能有一些短橫線“-”，表示該位置不含任何核苷酸。因此，miR-149序列和BEYLA靶位點(diǎn)序列的匹配可轉(zhuǎn)化為二進(jìn)制序列“11111111011110111110010”，共含有23個(gè)“0”和“1”特征值。因?yàn)镃LASH數(shù)據(jù)集中大部分miRNA的長度為23，因此本文將每一條miRNA與靶位點(diǎn)結(jié)合后的雙鏈轉(zhuǎn)換為23個(gè)“0”或“1”組成的特征值序列，如果miRNA的長度小于23，則該特征值用0補(bǔ)充，如果miRNA長度大于23，多出來的特征值不予考慮。最后，本文將這23個(gè)特征值加入特征集。

采用以上數(shù)字編碼的方法，對(duì)CLASH數(shù)據(jù)集和隨機(jī)構(gòu)造的負(fù)樣本進(jìn)行了比對(duì)分析。首先，將每一個(gè)樣本進(jìn)行了序列匹配，然后轉(zhuǎn)換為二進(jìn)制“0”和“1”序列，并統(tǒng)計(jì)每個(gè)位置配對(duì)成功的概率，結(jié)果如圖3所示。

在圖3中，橫軸表示miRNA每個(gè)核苷酸的位置，縱軸表示miRNA上每個(gè)位置配對(duì)成功的概率。圖中上面的曲線表示正樣本中miRNA上每個(gè)位置配對(duì)成功的概率，下面的曲線表示負(fù)樣本中miRNA上每個(gè)位置配對(duì)成功的概率。從圖3可以發(fā)現(xiàn)，正樣本整體的匹配情況比負(fù)樣本好，特別是第20位之前的匹配情況，正樣本明顯優(yōu)于負(fù)樣本。同時(shí)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，正負(fù)樣本序列兩端配對(duì)成功的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于中間核苷酸位置配對(duì)成功的概率。本文對(duì)每一個(gè)位置的差異值進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正負(fù)樣本在第2到第8位的配對(duì)情況的差異相對(duì)于其他位置大很多，這與之前的研究觀點(diǎn)一致[25],即miRNA種子區(qū)域的配對(duì)情況對(duì)miRNA的靶基因識(shí)別具有很重要的作用。

基于上述發(fā)現(xiàn)，本文根據(jù)正樣本中每個(gè)位置的匹配成功率構(gòu)造了一個(gè)權(quán)重向量w，并以此向量為基礎(chǔ)，提出了幾種方法對(duì)miRNA的匹配序列進(jìn)行打分，得到了4個(gè)關(guān)鍵特征。

“全序列匹配特征1” 和“種子區(qū)域匹配特征1”考慮了配對(duì)成功對(duì)miRNA靶基因識(shí)別的影響。

特征3：對(duì)于miRNA上第i位的匹配情況xi=1,如果xi=1,其對(duì)應(yīng)的權(quán)值為wi；如果x1=0，其對(duì)應(yīng)的權(quán)值則為qi=1-wi，構(gòu)建了“全序列匹配特征2”，可以通過計(jì)算整段序列匹配得分的平均值s3，其計(jì)算公式如下，其中N(N=23)為序列長度。

其中，特征3和特征4，既考慮了匹配成功情況，也考慮了匹配不成功的情況。因此，根據(jù)miRNA-靶位點(diǎn)配對(duì)情況，構(gòu)建了23個(gè)序列特征和“全序列匹配特征1”、“種子區(qū)域匹配特征1”、“全序列匹配特征2” 和“種子區(qū)域匹配特征2”的4個(gè)序列得分特征，共27個(gè)特征值。

2.2 特征選擇

根據(jù)表1構(gòu)建了包含84個(gè)特征的特征集，為了研究各特征的貢獻(xiàn)，采用mRMR方法對(duì)各特征進(jìn)行排序，前29個(gè)特征排名如表2所示。由表2可見，所構(gòu)建的“種子區(qū)域匹配特征1”排名第4，“全序列匹配特征1”排名第5，“種子區(qū)序列匹配特征2”排名第8，“全局序列匹配特征2”排名第9。說明新構(gòu)建的特征對(duì)miRNA靶基因識(shí)別具有相當(dāng)重要的作用。同時(shí)還可以看到，傳統(tǒng)特征如最小自由能、保守性和種子區(qū)域配對(duì)均對(duì)miRNA靶基因識(shí)別起著重要作用。

表2 前29個(gè)特征排名Table 2 The top 29 features sorted by mRMR

圖4 基于不同特征子集的預(yù)測結(jié)果Fig.4 The prediction results based on the various feature subset

根據(jù)各特征的排名，以1為梯度，分別使用排名前84，83，…，3，2，1個(gè)特征組成的特征子集，然后基于每一個(gè)特征子集構(gòu)建對(duì)應(yīng)的模型，計(jì)算了Acc，Sen，Spe，Pre以及Mcc，以考察所構(gòu)建模型的性能，具體結(jié)果如圖4所示。從圖4可以看出，當(dāng)特征子集中的特征數(shù)大于29時(shí)，模型性能基本無變化，因此本文最終選擇前29個(gè)特征作為特征子集。在排名前29個(gè)特征中，本文提出的特征共有13個(gè)(如表2的陰影所示)，表明本文提出的特征是可行的。

2.3 參數(shù)訓(xùn)練

隨機(jī)森林有兩個(gè)重要的參數(shù)，n_estimators表示森林中樹的棵數(shù)，max_feature表示每次生成決策樹時(shí)選擇的特征個(gè)數(shù)。對(duì)于n_estimators，以100梯度，提取100～1 000的所有取值(100，200，…，1 000)。對(duì)于max_feature，研究了scikitlearn軟件包中所有取值。結(jié)果表明，當(dāng)n_estimators=400和max_feature=4時(shí)，模型的性能達(dá)到最佳。

2.4 魯棒性評(píng)估

依據(jù)上述步驟，建立了基于隨機(jī)森林算法的模型，對(duì)miRNA靶基因進(jìn)行預(yù)測。為研究模型的魯棒性，將負(fù)樣本進(jìn)行了10次隨機(jī)采樣，根據(jù)所建立的數(shù)據(jù)集，構(gòu)建模型和計(jì)算各性能指標(biāo)，具體結(jié)果如表3所示。

表3 模型魯棒性評(píng)估的結(jié)果Table 3 The results of the robustness of the model

從表3可以看出，準(zhǔn)確率(Acc)、敏感度(Sen)、特異性(Spe)、精確度(Pre)、馬氏相關(guān)系數(shù)(Mcc)的平均值分別為90.05%，89.47%，90.56%，90.43%，0.799 8，而且RSD均小于1.6%。結(jié)果表明，本文所建立的模型具有很強(qiáng)的魯棒性。同時(shí)，基于最高的Acc值，本文還計(jì)算了模型的ROC和PRC值。結(jié)果顯示，該模型的ROC和PRC曲線下面積分別可達(dá)到0.953 7，0.958 4，說明模型對(duì)于靶基因預(yù)測表現(xiàn)出良好的性能。

2.5 與其他方法比較

為了驗(yàn)證新構(gòu)建特征的有效性，基于傳統(tǒng)特征集構(gòu)建了miRNA靶基因預(yù)測模型，并與本文所使用的模型進(jìn)行比較。結(jié)果表明，當(dāng)加入新構(gòu)建的特征后，模型的性能得到了很大的提高，Acc提高了6%，Spe和Pre均提高了近5%，Sen的改善明顯(提高了近9%)，ROC和PRC的AUC提高了10%左右，進(jìn)一步驗(yàn)證了新構(gòu)建特征的有效性。同時(shí)，將本方法與已有的MirTarget[26]和TarPmiR[27]方法進(jìn)行比較(表4)，可以看到，本文所采用的模型整體性能更好。其中本方法的Acc相比TarPmiR和MirTarget分別增加了8%和5%，實(shí)驗(yàn)結(jié)果明顯改善。同時(shí)本模型的ROC和PRC的AUC高達(dá)0.95以上，也驗(yàn)證了本模型性能的穩(wěn)定性。

表4 不同方法的比較Table 4 The comparision of different method

3 結(jié) 論

本文基于CLASH數(shù)據(jù)集，構(gòu)造了27個(gè)miRNA-靶位點(diǎn)配對(duì)序列相關(guān)特征，結(jié)合傳統(tǒng)特征，組成了1個(gè)包含84個(gè)特征值的特征集合，并使用隨機(jī)森林模型進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，構(gòu)造miRNA靶基因預(yù)測模型。本模型的平均Acc，Sen，Spe，Pre以及Mcc分別達(dá)到90.05%，89.47%，90.56%，90.43%和0.799 8，ROC和PRC的AUC分別為0.954和0.958，表現(xiàn)出良好的預(yù)測性能。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以預(yù)見，所建立的方法可為miRNA靶基因預(yù)測提供一定的技術(shù)支撐。

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Study of Sequence Features Based on MicroRNA-Target Sites Pairing

TENG Shao-hua1,XIA Fei-di1,ZHANG Wei1,LIU Dong-ning1,WANG Yang2,ZOU Xiao-yong2*

(1.Faculty of Computer,Guangdong University of Technology,Guangzhou 510006,China；2.School of Chemistry， Sun Yat-sen University，Guangzhou 510275，China)

The mechanisms underlying the interaction of miRNAs with their mRNA targets are quite complex,which makes miRNA target prediction be a hot issue in the field of miRNA research.The features of miRNA-target sites pairing sequences were proposed based on the CLASH dataset,and the random forest models were applied for modeling.The average values of Acc,Sen,Spe,Pre and Mcc are 90.05%，89.47%，90.56%，90.43% and 0.799 8,respectively,and the AUC of ROC and PRC are 0.954 and 0.958,respectively.The results indicated that the current method shows a better performance compared with the existed methods, and the features newly constructed have a very significant impact on the identification of miRNA target genes.

miRNA；target prediction；CLASH；sequence analysis

2016-12-12；

2017-01-20

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(21675180)；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014A040401022,2015A030401033,2016B010108007)；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(201604020145)

10.3969/j.issn.1004-4957.2017.05.006

O629.74；TB9

A

1004-4957(2017)05-0614-07

*通訊作者：鄒小勇，博士，教授，研究方向：化學(xué)計(jì)量學(xué)、電分析化學(xué)，Tel:020-84114919，E-mail:ceszxy@mail.sysu.edu.cn