誘導(dǎo)化療與鞏固化療治療Ⅲ期NSCLC患者的療效評價(jià)

付金平，晉發(fā)，潘巍，涂燕玲，徐樂，陳惠，張秀偉

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院 1.放療科，2.呼吸內(nèi)科，江蘇 南京 211100）

誘導(dǎo)化療與鞏固化療治療Ⅲ期NSCLC患者的療效評價(jià)

付金平1，晉發(fā)2，潘巍1，涂燕玲1，徐樂1，陳惠1，張秀偉2

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院 1.放療科，2.呼吸內(nèi)科，江蘇 南京 211100）

目的探討誘導(dǎo)化療和鞏固化療聯(lián)合同步放化療對無法行手術(shù)切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效。方法選取NSCLC患者104例，隨機(jī)分為誘導(dǎo)化療組與鞏固化療組，各52例。誘導(dǎo)化療組患者首先接受2個(gè)周期的化療，后給予同步放化療；鞏固化療組患者首先接受同步放化療，隨后給予2個(gè)周期的化療。對兩組患者進(jìn)行3年的隨訪，評價(jià)并記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率、腫瘤緩解和進(jìn)展情況、中位生存期和中位無進(jìn)展生存期（PFS）。結(jié)果誘導(dǎo)化療組與鞏固化療組患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中腎損傷、周圍神經(jīng)損傷及肺炎的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），鞏固化療組的食管炎發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。誘導(dǎo)化療組與鞏固化療組患者完全緩解、部分緩解、維持穩(wěn)定、進(jìn)展率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后3年內(nèi)鞏固化療組患者中位生存期與誘導(dǎo)化療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者的中位PFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論以鉑類化療藥物為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)或鞏固化療聯(lián)合同步放化療治療晚期NSCLC切實(shí)可行，相比鞏固化療，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療可能使患者具有更長的中位生存期。

肺癌，放療，化療，同步放化療

約30%非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）患者在確診時(shí)即為不可切除的Ⅲ期病變。目前對這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為以鉑類化療藥為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合胸部放療[1-2]。有研究表明，聯(lián)合放化療技術(shù)優(yōu)于單純的放療，而且發(fā)現(xiàn)同步放化療效果優(yōu)于順序進(jìn)行的放療和化療[3-4]。在同步放化療前使用誘導(dǎo)性化療或在其后使用鞏固性化療可能減少腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。本文評價(jià)了接受2種治療方案患者的緩解率、不良反應(yīng)及生存期，以期比較誘導(dǎo)化療和鞏固化療的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年10月-2015年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院接受治療的有組織學(xué)診斷依據(jù)的非小細(xì)胞肺癌患者104例，隨機(jī)分為誘導(dǎo)化療組和鞏固化療組，各52例。其中，誘導(dǎo)化療組男性36例，女性16例；年齡（58.13±10.04）歲。鞏固化療組男性32例，女性30例；年齡（61.94±11.70）歲。兩組患者均為ⅢAN2或ⅢB期患者，無法采用手術(shù)切除腫瘤，無胸膜或鎖骨上淋巴結(jié)受累。兩組各患者均滿足以下條件：體能評分為0或1分，體重減輕<10%，年齡18～70歲，肝腎功能正常，造血功能正常，血紅蛋白≥9.5 g/dl，肺功能指標(biāo)達(dá)標(biāo)（1秒用力呼氣容積> 40%預(yù)計(jì)值，PaO2>60 mmHg）。所有患者未合并活動性感染，不穩(wěn)定的心血管疾病，外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神障礙。

1.2 治療方法

1.2.1 誘導(dǎo)化療組 入院后，患者首先接受2個(gè)周期的化療，化療方案為在第1天和第22天給予順鉑80 mg/m2和紫杉醇175 mg/m2；4周后給予同步放化療，同步放化療方案為同時(shí)進(jìn)行的胸部放療和每周方案化療，化療方案為多西他賽30 mg/m2。

1.2.2 鞏固化療組 入院后，患者接受同步放化療，同步放化療方案同誘導(dǎo)化療組；隨即給予2個(gè)周期鞏固化療，化療方案為在第1天和第22天給予順鉑75 mg/m2和紫杉醇175 mg/m2。兩組患者接受的化療藥物劑量按照患者的血細(xì)胞計(jì)數(shù)、神經(jīng)毒性及腎功能狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整。

1.2.3 放療方法 患者接受三維立體適形放療技術(shù)，每天2 Gy劑量照射原發(fā)灶和受累淋巴結(jié)，每周5 d，共6.5周，33次總劑量為66 Gy。計(jì)劃靶區(qū)為大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）加上邊緣1.5 cm的區(qū)域，不包括預(yù)防性淋巴結(jié)照射。對于誘導(dǎo)化療有效而腫瘤體積減少的患者，GTV選取為誘導(dǎo)化療前的腫瘤體積，對脊髓區(qū)域任何部位的最大照射劑量≤46 Gy。參考劑量體積直方圖預(yù)防肺損傷，V20，V30≤30%，20%的總肺體積。放療過程中，因放療相關(guān)損傷而被迫中斷放療>14 d的患者退出本研究，但仍參與生存分析。兩組中食管炎>1級的患者接受藥物治療。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

所有患者在治療前后均接受實(shí)驗(yàn)室檢查、胸片、纖維支氣管鏡、胸部與腦部、腹部CT平掃、骨掃描、肺功能測定。治療過程中每周檢測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，在每個(gè)化療周期和同步放化療過程中，每周對患者腫瘤和治療相關(guān)臨床癥狀進(jìn)行評價(jià)。

在全部治療結(jié)束8周后，采用實(shí)體瘤的反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評價(jià)兩組患者的完全緩解、部分緩解、維持穩(wěn)定及進(jìn)展人數(shù)。在治療后的3年內(nèi)，對所有患者進(jìn)行電話隨訪。如有患者死亡，記錄死亡時(shí)間；如有患者失訪，記錄最后一次與患者聯(lián)系時(shí)間；記錄兩組患者中位生存期和中位無進(jìn)展生存期。其中無進(jìn)展生存期定義為隨機(jī)化至第1次腫瘤進(jìn)展事件的間隔時(shí)間（局部或遠(yuǎn)處進(jìn)展或死亡）；評價(jià)并記錄各患者放化療的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)分級參照美國國立癌癥所的通用毒性判定標(biāo)準(zhǔn)V2.0（>3級為不良反應(yīng)）和腫瘤放療工作組表進(jìn)行評價(jià)；放射損傷分級按照LENT-SOMA評分系統(tǒng)評分[5-6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

誘導(dǎo)化療組患者的年齡、性別、腫瘤組織學(xué)分型、腫瘤分期與鞏固化療組比較，經(jīng)t或χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中腎損傷、周圍神經(jīng)損傷及肺炎的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；誘導(dǎo)化療組食管炎發(fā)生率為7.69%（4/52），鞏固化療組為25.00%（13/52），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），鞏固化療組食管炎發(fā)生率高于誘導(dǎo)化療組。見表2。

2.3 兩組患者治療效果比較

兩組患者完全緩解、部分緩解、維持穩(wěn)定及進(jìn)展率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后3年內(nèi)兩組患者中位生存期比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），誘導(dǎo)化療組患者的中位生存期高于鞏固化療組。兩組患者的中位無進(jìn)展生存期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表1 兩組患者基本資料 （n=52）

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n=52，例（%）]

表3 兩組患者治療效果比較 （n=52）

3 討論

NSCLC占全部肺癌患者的80%，一部分患者在確診時(shí)已經(jīng)喪失手術(shù)時(shí)機(jī)。Ⅳ期NSCLC未治者平均生存4～6個(gè)月，化療可延長生命6～12個(gè)月。對于局部進(jìn)展期NSCLC，放療和化療的聯(lián)合治療已成為標(biāo)準(zhǔn)療法[7]。本實(shí)驗(yàn)對患者治療后進(jìn)行3年的生存期隨訪，發(fā)現(xiàn)兩組中位生存期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，鞏固化療組患者中位生存期低于誘導(dǎo)化療組。而兩組中位無進(jìn)展生存期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是因?yàn)檎T導(dǎo)化療可在短時(shí)期內(nèi)減少腫瘤負(fù)荷，并減輕由于腫瘤引起的各種臨床癥狀，改善血供，提高放療敏感性所致。但有研究指出，誘導(dǎo)化療方案可能因?yàn)榛煹牟涣挤磻?yīng)和腫瘤進(jìn)展，使患者難以繼續(xù)接受隨后的同步放化療，反而使接受誘導(dǎo)化療患者的生存期下降[8]。按此觀點(diǎn)，放療是局部進(jìn)展NSCLC的主要治療組成部分，誘導(dǎo)化療的使用則需進(jìn)一步商榷。

已有一些關(guān)于同步放化療最佳時(shí)機(jī)的隨機(jī)對照研究證實(shí)，某些細(xì)胞毒藥物如紫杉類的多西他賽或紫杉醇與放療聯(lián)合具有互補(bǔ)作用[9-10]。多西他賽能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，紫杉醇可使對放射抵抗的乏氧細(xì)胞發(fā)生再氧合。目前同時(shí)放化療時(shí)，化療方案大多選用紫杉醇類配合放療進(jìn)行。為消除遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶或殘存灶，給予適當(dāng)周期的誘導(dǎo)或鞏固化療，有可能提高局部晚期NSCLC的治療效果。大部分NSCLC患者僅采用同步放化療顯然治療強(qiáng)度偏低。臨床實(shí)踐中更多是在該基礎(chǔ)上加用誘導(dǎo)化療2個(gè)周期或鞏固化療2個(gè)周期，以此提高治療強(qiáng)度[11]。本研究采用這2種模式治療局部晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療加同步放化療的患者在同步放化療期間食管炎的發(fā)生率升高，與鞏固化療加同步放化療的患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此對食管炎和吞咽困難預(yù)防極為重要，一旦發(fā)生及時(shí)輸液，給予消炎有助于局部炎癥控制和及時(shí)后繼治療，此外放療設(shè)野盡可能地減少食管受照體積或避免受照。同步放化療的毒性不良反應(yīng)在血液學(xué)方面主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞減少，Ⅲ、Ⅳ級白細(xì)胞下降主要出現(xiàn)在化療后2個(gè)周期，可能與治療后程的骨髓耐受性下降有關(guān)。因此，治療期間保證相應(yīng)營養(yǎng)支持是非常必要。治療期間提前使用刺激骨髓造血藥物來防止白細(xì)胞下降，防止發(fā)生重度骨髓抑制。兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這和祝沈冬[12]、GARRIDO等[13]的報(bào)道相似，提示誘導(dǎo)化療與鞏固化療聯(lián)合同步放化療對NSCLC不良反應(yīng)的發(fā)生率似乎沒有太大的影響。

誘導(dǎo)化療加同步放化療其優(yōu)點(diǎn)是誘導(dǎo)化療后腫瘤原發(fā)腫塊及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可能縮小，在放療的靶區(qū)勾畫相應(yīng)縮小，放療敏感腫瘤可以充分利用縮野技術(shù)提高局部劑量。同步放化療后鞏固化療的優(yōu)點(diǎn)在于患者處于初始的最佳生理和心理狀態(tài)時(shí)，給予強(qiáng)度較高的同步治療，充分利用放化療的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。鞏固化療還可能會對潛在的放射范圍以外亞臨床灶的控制有意義，但缺點(diǎn)是有可能增加肺的放射性損傷，或誘發(fā)回憶性的肺放射性損傷[14]。

然而，本實(shí)驗(yàn)存在一些局限性，樣本量過少及治療后隨訪時(shí)間過短可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。綜上所述，以鉑類化療藥物為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)或鞏固化療聯(lián)合同步放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌切實(shí)可行，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療可能使患者具有更長的中位生存期。如果進(jìn)一步改進(jìn)患者分期的選擇，改進(jìn)放療技術(shù)和化療藥物，療效可能更佳。

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（童穎丹 編輯）

Evaluation of efficiency of induction and consolidation chemotherapy for stageⅢ NSCLC

Jin-ping Fu1,Fa Jin2,Wei Pan1,Yan-ling Tu1,Le Xu1,Hui Chen1,Xiu-wei Zhang2
(1.Department of Radiotherapy;2.Department of Respiratory Diseases,Jiangning Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing,Jiangsu 211100,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of induction and consolidation chemotherapy combined with concurrent chemoradiation on stageⅢ NSCLC.MethodsA total of 104 patients with NSCLC were divided into induction group and consolidation group,each group included 52 patients.The patients in the induction group

induction chemotherapy while the patients in the consolidation group received concurrent chemoradiotherapy followed by consolidation chemotherapy.Then the patients were followed up for 3 years. The incidence of adverse events,tumor remission and progressive rate,median survival time and median progression free survival (PFS)time were recorded.ResultsThe incidences of adverse reactions of blood system,renal injury,peripheral nerve injury and pneumonia were similar between the two groups (P>0.05); the incidence of esophagitis in the consolidation group was higher than that in the induction group(P<0.05). The rates of complete remission,partial remission,maintenance of stability and progression were similar between the two groups (P>0.05).The median survival time within 3 years after treatment in the induction group was shorter than that in the consolidation group (P<0.05),while the median PFS time was similar between the two groups (P>0.05).ConclusionsCisplatin-based chemotherapy as induction or consolidation with concurrent chemoradiotherapy can be feasible for patients with stageⅢ NSCLC.Induction chemotherapycombined with concurrentchemoradiotherapymayresultin longermedian survivaltimecompared with consolidation chemotherapy combined with concurrent chemoradiotherapy.

lung cancer,radiotherapy,chemotherapy,concurrent chemoradiotherapy

R734.2

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.09.027

1005-8982（2017）09-0125-04

2016-08-08

陳惠，E-mail：chui.315@163.com；Tel：13584073159