血清瘦素、BDNF水平與血管性認(rèn)知功能障礙相關(guān)性研究

畢尚青 駱振宇 翟亮 曾紀(jì)斌 黃汝成

【摘要】目的探討血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）患者血清瘦素、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）與認(rèn)知功能的相關(guān)性。方法將缺血性腦血管患者按有無VCI分為VCI組（56例）及對照組（32例），對2組進(jìn)行簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評價量表（MoCA）評估，并應(yīng)用ELISA檢測患者血清瘦素和BDNF水平，比較2組的檢測結(jié)果。MMSE、MoCA評分結(jié)果與瘦素、BDNF的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，血管性癡呆（VaD）的多因素分析采用非條件Logistic回歸分析。結(jié)果VCI組血清瘦素和BDNF水平均低于對照組（P均<005）；VCI患者血清瘦素和BDNF水平與MMSE、MoCA評分呈正相關(guān)（r值為0371、0402，P均<001）。年齡越大、血清瘦素與BDNF水平越低者發(fā)生VaD的可能性越大（P均<005）。結(jié)論瘦素、BDNF與VCI密切相關(guān)，可能是VCI的血清學(xué)標(biāo)志物。

【關(guān)鍵詞】血管性認(rèn)知功能障礙；缺血性卒中；瘦素；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；

非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙；血管性癡呆

Correlation between serum levels of keptin and BDNF and cognitive function in patients with vascular cognitive impairmentBi Shangqing， Luo Zhenyu， Zhai Liang， Zeng Jibin， Huang Rucheng Department of Neurology， Baoan District Hospital of Traditional Chinese Medicine in Shenzhen， Shenzhen 518101， China

Corresponding author， Bi shangqing， Email： Bishangqing3866@163com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the correlation between serum levels of leptin and brainderived neurotrophic factor（BDNF）， and cognitive function in patients with vascular cognitive impairment（VCI） MethodsAccording to the presence of VCI， all patients with ischemic cerebrovascular disease were divided into the VCI （n=56） and control groups （n=32） Minimental state examination （MMSE） and Montreal Cognitive Assessment （MoCA） were performed in two groups The serum levels of leptin and BDNF were quantitatively measured by ELISA and statistically compared between two groups.The correlation between the MMSE， MoCA scores and serum levels of leptin and BDNF was analyzed using Pearson correlation analysis Multivariate correlation of vascular dementia（VaD） was performed by using Logistic regression analysis ResultsIn the VCI group， the serum levels of leptin and BDNF were significantly lower compared with those in the control group （both P<005） The serum levels of leptin and BDNF were positively correlated with the MMSE and MoCA scores in the VCI patients（r=0371 and 0402， both P<001） The ones who were elder and with lower serum levels of leptin and BDNF might have greater risk of VaD（all P<005） ConclusionSerum levels of leptin and BDNF are intimately correlated with the incidence of VCI， which are probably the serum markers of VCI

【Key words】Vascular cognitive impairment； Ischemic stroke； Leptin；

Brainderived neurotrophic factor； Vascular cognitive impairment with no dementia；

Vascular dementia

近年來，缺血性腦血管病的發(fā)病率呈上升趨勢，缺血性腦血管病不僅可造成肢體癱瘓、失語等神經(jīng)功能缺失，還可導(dǎo)致不同程度的血管性認(rèn)知功能障礙[1]。血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）指由腦血管病的危險因素、顯性腦血管病、非顯性腦血管病引發(fā)的輕度認(rèn)知損害或癡呆[2]。VCI分為非癡呆性VCI（VCIND）、血管性癡呆（VaD）和混合型癡呆[3]。VCIND是指由腦血管病及高危因素引發(fā)的早期或輕度認(rèn)知功能障礙，介于正常認(rèn)知功能狀態(tài)和癡呆之間，早期診斷并發(fā)現(xiàn)VCIND具有重要的意義[4]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是神經(jīng)系統(tǒng)生長因子家族中占重要地位的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，可保護(hù)腦組織免受缺血損害[56]。瘦素是一種由肥胖基因編碼的分泌型蛋白質(zhì)，可通過影響動脈粥樣硬化的病理生理來影響VCI的發(fā)展[7]。目前臨床上對于VCIND的診斷主要依賴量表認(rèn)知功能評估、神經(jīng)影像學(xué)檢查，神經(jīng)心理學(xué)測試的評分易受到患者及評估者主觀因素影響，不一定能客觀反映患者的認(rèn)知水平，易造成誤診[8]。在本研究中，筆者主要對比了VCIND及對照組血清中的瘦素與BDNF，研究其與認(rèn)知功能的相關(guān)性，并進(jìn)一步研究瘦素、BDNF與VCIND發(fā)展為VaD的相關(guān)性，以期為VCIND的篩查提供客觀的檢測指標(biāo)。

對象與方法

一、研究對象

收集2015 年1月至2016年12月在深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院腦病科（神經(jīng)內(nèi)科）及老年病科住院明確診斷為缺血性腦血管病的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①取得患者及家屬的知情同意，并能夠較好地配合檢查者完成相關(guān)的神經(jīng)心理學(xué)測試量表；②短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和（或）影像學(xué)檢查（CT或MRI）證明存在缺血性腦血管病表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)顯示有出血性病灶，既往曾經(jīng)出現(xiàn)腦出血、蛛網(wǎng)膜下隙出血；②其他因素引起的認(rèn)知功能障礙，如顱內(nèi)感染、脫髓鞘疾病、腦積水等；③高齡、低文化或其他因素妨礙評估正常進(jìn)行；④嚴(yán)重器質(zhì)性疾?。◥盒阅[瘤、嚴(yán)重臟器功能不全、嚴(yán)重自身免疫性疾病）；⑤伴有酒精或藥物濫用史、嚴(yán)重的顱腦外傷史、嚴(yán)重抑郁癥、嚴(yán)重精神性疾病、化學(xué)物品（如一氧化碳、農(nóng)藥）中毒史；⑥阿爾茲海默病患者。分組： 簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分≤24分，或者蒙特利爾認(rèn)知評價量表（MoCA）評分≤26分納入VCI組，MMSE評分>24分且MoCA>26分則納入對照組。VaD的診斷需符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊Ⅳ》（DSMIV）中關(guān)于VaD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，Hachinski缺血指數(shù)>7。本研究經(jīng)深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、方法

1一般資料收集

符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)入試驗，收集其人口學(xué)資料（性別、年齡、受教育年限、BMI等）。

2危險因素記錄

本研究將吸咽史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┯涗洖閂CI危險因素進(jìn)行研究[24]。

3神經(jīng)心理學(xué)評估

對入選患者進(jìn)行MMSE、MoCA評估。其中對于受教育年限≤12年的患者，需在MoCA評分的基礎(chǔ)上加1分，2個量表的總分均為30分，分值越低，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。

4ELISA檢測

所有患者晚上20點后禁食。次日清晨，囑患者空腹，隨后留取5 ml靜脈血，將其放入含乙二胺四乙酸試管中備用，采用美國R&D System公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒檢測靜脈血樣本中血清瘦素、BDNF，依說明書進(jìn)行操作。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 200處理分析數(shù)據(jù)。計量資料用±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。MMSE、MoCA評分與瘦素、BDNF的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)檢驗，多因素分析采用非條件Logistic回歸分析，P<005為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、VCI組與對照組一般資料比較

共88例患者符合本研究的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)并完成MMSE、MoCA評估，其中VCI組56例 ，對照組32例，2組性別、年齡、受教育程度、BMI、腦血管病相關(guān)危險因素比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>005），見表1。

二、VCI組與對照組MMSE、MoCA評分結(jié)果比較

VCI組MMSE、MoCA評分均低于對照組（P均<0001），見表2。

三、VCI組與對照組瘦素、BDNF水平比較

VCI組血清瘦素、BDNF均低于對照組（P均<005），見表3。

表1VCI組與對照組一般資料比較項目VCI組（56例）對照組（32例）t/χ2值P值性別（男/女，例）30/2617/1500020968年齡（歲）6718±5796813±57707410461受教育年限（年）707±346 759±30707060482BMI（kg/m2）2265±4382309±33304920624吸煙史[例（%）] 19（339）8（250）07630382飲酒史[例（%）]16（286）7（219）04730492高血壓病[例（%）]38（679）18（563）00150901糖尿病[例（%）]32（571）16（500）04190517高脂血癥[例（%）]36（643）19（594）02100647冠心病[例（%）]9（161）5（156）00030956表2VCI組與對照組MMSE、

MoCA評分結(jié)果比較（±s）分項目VCI組

（56例）對照組

（32例）t值P值MMSE評分2020±2672628±1391197<0001MoCA評分2091±2712778±1341341<0001表3VCI組與對照組血清瘦素、

BDNF水平比較（±s）項目VCI組

（56例）對照組

（32例）t值P值瘦素（ng/ml）806±2921027±33032570002BDNF（ng/ml）2386±6282743±86822260029四、VCI組瘦素和BDNF水平與MMSE、MoCA評分的相關(guān)分析

VCI組瘦素、BDNF水平均與MMSE、MoCA呈正相關(guān)（P均<005），見表4。

五、VaD和非VaD患者臨床資料對比

根據(jù)VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)，將VCI組再分為VaD組與VCIND組，2組性別、BMI、吸咽史、飲酒史、高血壓病、高脂血癥、冠心病等腦血管病相關(guān)危險因素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>005），2組年齡、受教育程度、糖尿病比例比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<005）。VaD組瘦素、BDNF、MMSE、MoCA均低于VCIND組（P均<005）。

3討論

VCI是缺血性卒中后患者常見的并發(fā)癥之一，目前國內(nèi)外仍缺乏有效治療措施。部分VCI患者可發(fā)展為VaD，VaD是目前僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆類型，不僅嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，還給家庭、社會帶來了極大的負(fù)擔(dān)[910]。VCIND介于正常生理衰退和癡呆之間，作為VaD的早期階段，是癡呆干預(yù)治療的有效“窗口”[11]。因此，對VCI的早期診斷、早期干預(yù)具有重要意義。

對VCI的診斷主要信賴于量表評估，目前臨床上廣泛采用MMSE、MoCA等神經(jīng)心理測試量表對VCI患者進(jìn)行診斷[12]。其中，MMSE是目前臨床運用最為普遍的篩查工具，其優(yōu)點包括簡單、省時、易操作，對認(rèn)知功能障礙的早期發(fā)現(xiàn)具有良好的敏感性和特異性，然而，MMSE對于執(zhí)行功能障礙的評估存在欠缺[13]。

MoCA不僅包括了MMSE的基本內(nèi)容，還增加了連線實驗、數(shù)字廣度測驗、畫鐘測驗。MMSE與MoCA聯(lián)合應(yīng)用可提高VCI的診斷水平，早期發(fā)現(xiàn)VCI患者。然而，VCI是一組異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)不盡相同。對于某些存在語言障礙、聽力下降或嚴(yán)重肢體殘疾的患者，神經(jīng)心理測量不僅需花費更多的時間，且易造成誤診。不僅如此，神經(jīng)心理量表易受操作者的主觀因素影響，有時可能并不能客觀地評價患者認(rèn)知水平，容易造成漏診[14]。因此，探索相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)為VCI的早期篩查及病情評估提供一個客觀診斷指標(biāo)，是當(dāng)前臨床急需解決的問題。

國內(nèi)外最新研究表明，瘦素是一種由Obese基因編碼的脂源性激素，可與其他生長因子如BDNF、胰島素樣生長因子協(xié)同作用參與機體新陳代謝[15]。瘦素可能對VCI患者發(fā)揮一定作用。本研究結(jié)果顯示，VCI患者瘦素與MMSE、MoCA評分呈正相關(guān)。目前對于VCI患者的血清瘦素水平說法不一。有研究者認(rèn)為VCI患者瘦素水平增高，也有認(rèn)為瘦素水平降低者。其發(fā)生機制可能是由于瘦素發(fā)揮作用呈濃度依賴性。瘦素調(diào)節(jié)瘦脂素和學(xué)習(xí)記憶過程呈劑量依賴性，其量效關(guān)系曲線呈倒U字型。因此在適當(dāng)?shù)臐舛确秶?，瘦素可增強學(xué)習(xí)記憶能力，而超出或低于這個濃度范圍，則對學(xué)習(xí)記憶過程無影響[16]。

BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家庭的重要成員之一，具有重要的生理學(xué)作用[17]。目前研究表明，BDNF可能與腦缺血后神經(jīng)元修復(fù)有關(guān)，并且對于腦卒中后的康復(fù)學(xué)習(xí)和記憶也有幫助。當(dāng)神經(jīng)元遇到缺血、氧化應(yīng)激損傷等情況，BDNF可與其受體酪氨酸激酶受體B相結(jié)合，經(jīng)由不同的方式，如抗氧化、抗凋亡、自噬等途徑，保護(hù)神經(jīng)元。以上均表明BDNF 對缺血腦組織具有保護(hù)作用。本研究顯示，VCI 患者BDNF水平顯著降低，與MMSE、MoCA評分密切相關(guān)，BDNF的濃度越低，VCI患者的認(rèn)知功能障礙程度越重。

有研究者進(jìn)行了針對健康老年人的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能越好的人群，其血清BDNF的水平往往更高[18]。本課題的結(jié)果與上述結(jié)果一致，說明VCI患者血清中的BDNF水平與其認(rèn)知功能存在密切關(guān)系，或可成為VCI血清學(xué)標(biāo)志物。其機制可能是卒中后患者存在腦內(nèi)合成障礙[19]。已有動物研究證明，BDNF可通過血腦屏障，且外周血BDNF水平與腦內(nèi)BDNF水平呈正相關(guān)。另外，卒中后抑郁患者早期血清BDNF含量與卒中后抑郁具有相關(guān)性，可為卒中后抑郁的早期檢測作參考。同時也有研究證明，阿爾茲海默病患者、VCIND患者及VaD患者血漿BDNF水平與病程及嚴(yán)重程度無關(guān)，由此可見，單一使用BDNF作為VCI診斷指標(biāo)有其局限性[6]。

據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內(nèi)VaD的發(fā)病率約每53年翻一番。缺血性腦卒中可使VaD的風(fēng)險大大增加，約20%～25%卒中患者可出現(xiàn)晚發(fā)癡呆[20]。卒中后癡呆的危險因素有許多。在本研究中，我們通過對比VCI患者中VaD患者與VCIND患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)2組患者性別、BMI、吸咽史、飲酒史、高血壓病、高脂血癥、冠心病等腦血管病相關(guān)危險因素?zé)o差異，而2組的年齡、受教育程度、糖尿病3項影響因素具有差異性。與此同時，我們的統(tǒng)計結(jié)果顯示，VaD組瘦素、BDNF均明顯低于VCIND組。為校正危險因素的互相影響，我們進(jìn)一步通過Logistic回歸進(jìn)行危險因素分析，年齡大、低瘦素、低BDNF是VCI發(fā)展為VaD的危險因素。

綜上所述，VCI患者血清瘦素、BDNF水平明顯低于對照組水平，血清瘦素、BDNF水平與VCI認(rèn)知功能呈正相關(guān)。此外，血清瘦素、BDNF與VCI出現(xiàn)VaD密切相關(guān)。由此可見，瘦素和BDNF可能可作為VCI及其發(fā)展為VaD的血清學(xué)標(biāo)志物。

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（收稿日期：20170828）

（本文編輯：洪悅民）