葡萄糖酸鈣聯(lián)合硫酸鎂預(yù)防奧沙利鉑在結(jié)直腸癌患者神經(jīng)毒性治療中的應(yīng)用

張利東　梁蔓逸

【摘要】 目的 探究葡萄糖酸鈣與硫酸鎂聯(lián)合用于預(yù)防奧沙利鉑在結(jié)直腸癌患者治療中神經(jīng)毒性的作用。方法 100例結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象， 根據(jù)治療方案的不同將患者分為觀察組和對(duì)照組， 各50例。對(duì)照組患者單一采用奧沙利鉑方案化療， 觀察組患者在對(duì)照組的化療方案治療基礎(chǔ)上加用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療， 對(duì)比分析兩組患者的神經(jīng)毒性反應(yīng)。結(jié)果 觀察組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率10%明顯低于對(duì)照組的28%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者在神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)程度優(yōu)于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 對(duì)結(jié)直腸癌采用奧沙利鉑治療患者預(yù)防性采用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂能起到較好的預(yù)防神經(jīng)毒性作用， 提高患者的生存質(zhì)量， 值得臨床對(duì)其加強(qiáng)相關(guān)研究。

【關(guān)鍵詞】 葡萄糖酸鈣；硫酸鎂；奧沙利鉑；結(jié)直腸癌；神經(jīng)毒性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.34.007

Application of calcium gluconate combined wtih magnesium sulfate in the treatment of neurotoxicity in colorectal cancer patients ZHANG Li-dong， LIANG Man-yi. Department of Medical Oncology， Guangdong Puning City Peoples Hospital， Puning 515300， China

【Abstract】 Objective To investigate effect by calcium gluconate combined wtih magnesium sulfate in the treatment of neurotoxicity in colorectal cancer patients. Methods A total of 100 patients with colorectal cancer as study subjects were divided by different treatment regimens into observation group and control group， with 50 cases in each group. The control group received single oxaliplatin regimen for chemotherapy， and the observation group received additional calcium gluconate and magnesium to chemotherapy regimen in the control group. Neurotoxic reactions were compared and analyzed between the two groups. Results The observation group had obviously lower incidence of neurotoxicity as 10% than 28% in the control group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. The observation group had better neurotoxic reactions classification degree than the control group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Preventive implement of calcium gluconate and magnesium sulfate for colorectal cancer patients in oxaliplatin treatment can provide excellent prevention effect of neurotoxicity and improvement in quality of life. This method is worth further clinical study.

【Key words】 Calcium gluconate； Magnesium sulfate； Oxaliplatin； Colorectal cancer； Neurotoxicity

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物， 其對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有較為顯著的抑制作用， 不少對(duì)順鉑、卡鉑耐藥的腫瘤細(xì)胞[1]， 奧沙利鉑也能起到抑制作用。目前， 奧沙利鉑已在肺癌、卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用， 但是與其他化療藥物一樣， 奧沙利鉑也存在一定的毒副反應(yīng)[2， 3]， 大大限制了其在臨床上的廣泛、持續(xù)性應(yīng)用， 奧沙利鉑的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)病變， 目前臨床上尚無(wú)特效的預(yù)防神經(jīng)毒性方法， 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)毒性的發(fā)生與鉑蓄積毒性和代謝產(chǎn)物毒性有關(guān)[4]， 在預(yù)防上， 鈣離子通道阻滯劑、中藥制劑等能取得一定效果。本院對(duì)50例采用奧沙利鉑化療的結(jié)直腸癌患者預(yù)防性使用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂， 有效預(yù)防了神經(jīng)毒性的發(fā)生， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年9月～2016年6月收治的100例結(jié)直腸癌患者， 全部患者均經(jīng)組織病理學(xué)檢查診斷為結(jié)直腸癌， 預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月， Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）評(píng)分≥80分， 有可測(cè)量的病灶， 排除合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、腦轉(zhuǎn)移患者， 排除有酗酒史患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組和對(duì)照組， 各50例。觀察組中男32例， 女18例， 年齡53～67歲， 平均年齡（59.3±3.2）歲， 結(jié)腸癌21例， 直腸癌29例。對(duì)照組中男35例， 女15例， 年齡55～65歲， 平均年齡（60.1±3.5）歲， 結(jié)腸癌18例， 直腸癌32例。兩組患者年齡、性別、病情等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 兩組患者均采用奧沙利鉑化療方案治療， 具體為：第1天將135 mg/m2奧沙利鉑溶于250 ml 5%葡萄糖注射液中給予患者靜脈滴注， 在2～3 h滴注完；在第1～14天口服卡培他濱1000 mg/m2， 2次/d。21 d為1個(gè)治療周期， 連續(xù)治療8個(gè)周期。

觀察組患者在奧沙利鉑化療方案的基礎(chǔ)上采用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療， 在每個(gè)周期奧沙利鉑化療當(dāng)天將250 g/L

硫酸鎂注射液10 ml和100 g/L葡萄糖酸鈣注射液10 ml溶入到50 g/L葡萄糖注射液100 ml中給予患者靜脈滴注。

1. 3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率、神經(jīng)毒性的分級(jí)情況。神經(jīng)毒性的分級(jí)：1級(jí)：在遇冷時(shí)感覺(jué)異常或是感覺(jué)遲鈍， 在1周內(nèi)完全消退。2級(jí)：患者感覺(jué)異?；蛘哌t鈍， 在21 d內(nèi)完全消退。3級(jí)：患者感覺(jué)異常或者遲鈍， 在21 d內(nèi)無(wú)法完全消退。4級(jí)：患者感覺(jué)異?；蜻t鈍， 并且伴有部分神經(jīng)功能障礙。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2 檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率比較 觀察組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率為10%， 對(duì)照組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率為28%， 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

見(jiàn)表2。

3 討論

奧沙利鉑與其他鉑類藥物引起的毒副反應(yīng)存在一定的差異， 其主要可能誘發(fā)輕中度的惡心嘔吐反應(yīng)， 在血液毒性反應(yīng)上主要表現(xiàn)為輕度的白細(xì)胞減少和血小板減少， 一般不會(huì)對(duì)肝腎功能造成嚴(yán)重影響， 其主要毒副反應(yīng)表現(xiàn)為外周神經(jīng)病變， 其中感覺(jué)神經(jīng)的病變是最為常見(jiàn)的[5]。奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)可以分成兩種， 一種是急性的短暫性神經(jīng)毒性， 另一種是慢性的延遲性、累積性神經(jīng)毒性[6]。其中前者的主要誘因是冷刺激， 一般在用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)疚出現(xiàn)癥狀， 持續(xù)的時(shí)間較短；后者則是在多周期用藥后出現(xiàn)的毒性蓄積反應(yīng)， 表現(xiàn)出劑量依賴性， 與用藥劑量、輸注持續(xù)時(shí)間、累積劑量等密切相關(guān)， 一般在停藥后可得到緩解和控制。奧沙利鉑引起神經(jīng)毒性反應(yīng)的主要損傷部位為脊髓背根神經(jīng)元， 由于奧沙利鉑的清除速度低于蓄積速度， 因而更容易出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)[7， 8]。由于奧沙利鉑的神經(jīng)毒性反應(yīng)存在劑量依賴性， 因而限制奧沙利鉑暴露能降低神經(jīng)毒性反應(yīng)。在早期的臨床研究中， 不少學(xué)者認(rèn)為患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)后， 停止使用奧沙利鉑， 隨著病情的進(jìn)展再次使用奧沙利鉑治療， 并不一定總是伴隨著神經(jīng)毒性反應(yīng)， 因此有學(xué)者提出在確定劑量誘導(dǎo)治療后， 有計(jì)劃性的停用奧沙利鉑能在一定程度上減低神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。

對(duì)結(jié)直腸癌患者采用奧沙利鉑化療治療中， 為預(yù)防神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生， 本院對(duì)患者預(yù)防性使用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療[12， 13]。由于奧沙利鉑誘發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)的機(jī)制主要為：奧沙利鉑的代謝物草酸鹽會(huì)與鈣形成螯合物， 從而選擇性的作用于鈣依賴性Na+通道， 使得Na+內(nèi)流幅度和動(dòng)作電位減弱， 奧沙利鉑的反復(fù)使用可能會(huì)阻礙神經(jīng)遞質(zhì)釋放、基因表達(dá)等的Na+通道， 最終導(dǎo)致神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生[14-16]。針對(duì)這一機(jī)制， 作者認(rèn)為在采用奧沙利鉑治療過(guò)程中， 只要能直接控制草酸鹽就很可能預(yù)防神經(jīng)毒性的發(fā)生。鈣和鎂離子可以與奧沙利鉑代謝物草酸鹽螯合形成螯合物， 對(duì)結(jié)直腸癌采用奧沙利鉑治療的患者， 預(yù)防性的使用鈣、鎂離子注射液能在一定程度上預(yù)防神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生。硫酸鎂在臨床上被廣泛用于妊高癥的治療中， 其能預(yù)防子癇的發(fā)生， 能控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞， 抑制神經(jīng)纖維的應(yīng)激性[17-19]， 故而將其與葡萄糖酸鈣聯(lián)合用于治療預(yù)防奧沙利鉑的神經(jīng)毒性上， 能有效降低神經(jīng)毒性發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示：觀察組患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 表明葡萄糖酸鈣和硫酸鎂的應(yīng)用效果確切， 能有效降低神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率。另外， 觀察組出現(xiàn)神經(jīng)毒性的患者在嚴(yán)重程度上明顯低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 表明預(yù)防性使用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂后， 即使出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)， 一般較為輕微， 經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后即可得到緩解。關(guān)于慢性神經(jīng)毒性反應(yīng)上， 有學(xué)者認(rèn)為其可能是急性神經(jīng)毒性反應(yīng)長(zhǎng)期作用的結(jié)果， 而葡萄糖酸鈣和硫酸鎂聯(lián)合應(yīng)用不僅能預(yù)防急性神經(jīng)毒性反應(yīng)， 也能預(yù)防慢性神經(jīng)毒性反應(yīng)。鄧偉婧等[20]的研究指出：在奧沙利鉑化療胃腸癌的神經(jīng)毒性預(yù)防方案上， 葡萄糖酸鈣+硫酸鎂、神經(jīng)節(jié)苷脂均能起到一定的預(yù)防作用， 而防治作用則與奧沙利鉑的用藥持續(xù)時(shí)間、給藥時(shí)間等有關(guān)。

綜上所述， 奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌患者中， 采用葡萄糖酸鈣聯(lián)合硫酸鎂能起到一定的預(yù)防神經(jīng)毒性反應(yīng)效果， 減輕患者化療過(guò)程中的神經(jīng)毒性反應(yīng)， 促使患者能耐受化療， 提高患者的生存質(zhì)量。為更好發(fā)揮奧沙利鉑的作用， 臨床上還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制等的研究， 以研究出更多有效的預(yù)防性方案， 提高患者的生存質(zhì)量。

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[收稿日期：2016-12-19]