霧化吸入重組人干擾素α1b在重癥EV71手足口病中的療效觀察

方壯順　陳建欣　謝城

【摘要】 目的 探討霧化吸入重組人干擾素α1b（IFN-α1b）治療重癥腸道病毒71型（EV71）手足口病的臨床療效及安全性。方法 42例重癥EV71手足口病患兒， 隨機(jī)分成治療組和對照組， 各21例。對照組給予靜脈丙種球蛋白（IVIG）和甘露醇等常規(guī)治療， 治療組在對照組基礎(chǔ)上加用IFN-α1b霧化吸入治療， 比較兩組的治療效果。結(jié)果 治療組驚跳、眼球運(yùn)動異常的持續(xù)時間與對照組比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療組持續(xù)高熱、精神萎靡、四肢震顫、肢體無力的持續(xù)時間分別為（2.0±0.5）、（3.2±0.4）、（2.6±1.1）、（4.9±2.1）d， 均短于對照組的（3.2±1.5）、（5.5±1.7）、（4.2±2.1）、（7.8±3.6）d， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 霧化吸入IFN-α1b能加速重癥EV71手足口病患兒的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和其他臨床表現(xiàn)的改善， 且安全可靠。

【關(guān)鍵詞】 重組人干擾素-α1b；手足口??；腸道病毒71型；兒童

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.34.009

Clinical observation on children with severe hand， foot and mouth disease caused by EV71 treated with nebulized human recombinant interferon α1b FANG Zhuang-shun， CHEN Jian-xin， XIE Cheng. Guangdong Province Puning City Peoples Hospital， Puning 515300， China

【Abstract】 Objective To investigate effect and safety of nebulized human recombinant interferon α1b （IFN-α1b） in children with severe hand， foot and mouth disease caused by enterovirus type 71 （EV71）. Methods A total of 42 children with severe hand， foot and mouth disease were randomly divided into treatment group and control group， with 21 cases in each group. The control group had conventional treatment as immunoglobulin （IVIG） and mannitol， and control group also received nebulized IFN-α1b. Therapeutic effect was compared in two groups. Results The treatment group had no statistical significant differences in duration of startle reflex and abnormal eye movements compared with control group （P>0.05）. The treatment group had continuous fever， mental fatigue， abnormal eye movements and limb weakness as （2.0±0.5）、（3.2±0.4）、（2.6±1.1）、（4.9±2.1） d， which were shorter than （3.2±1.5）、（5.5±1.7）、（4.2±2.1）、（7.8±3.6） d in control group， and differences had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Nebulized IFN-α1b can quicken neurological and other clinical manifestations of children with severe hand， foot and mouth disease caused by EV71 with safety and security.

【Key words】 Human recombinant interferon α1b； Hand， foot and mouth disease； Enterovirus type 71； Children

手足口?。╤and， foot and mouth disease， HFMD）是由腸道病毒引起的急性傳染病， 以柯薩奇A組16型（CoxA16）、EV71多見， 多發(fā)生于學(xué)齡前兒童， 尤其以<3歲年齡組發(fā)病率最高。患兒和隱性感染者均為傳染源， 主要通過消化道、呼吸道和密切接觸等途徑傳播。主要癥狀表現(xiàn)為手、足、口腔等部位的斑丘疹、皰疹， 少數(shù)患兒可出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等， 多由EV71感染引起， 致死原因主要為腦干腦炎（brainstem encephalitis， BE）及神經(jīng)源性肺水腫（neurogenic pulmonary edema， NPE）[1]。目前對手足口病缺乏特效藥物， 主要針對臨床各期不同病理生理過程， 采取相應(yīng)的救治措施[2]。IFN-α1b具有廣譜的抗病毒作用， 國內(nèi)已有報道用于手足口病具有良好的療效。本研究在常規(guī)應(yīng)用IVIG、甘露醇等的基礎(chǔ)上加用霧化吸入IFN-α1b， 旨在觀察其對重癥EV71手足口病患兒的療效及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2014年1月～2015年12月收治并確診的42例重癥EV71手足口病患兒作為研究對象， 年齡最小13個月， 最大5歲， 平均年齡（2.3±1.0）歲；住院時間12～21 d， 平均住院時間（15.2±3.2）d。納入標(biāo)準(zhǔn)按衛(wèi)計委（原衛(wèi)生部）發(fā)布的《手足口病診療指南》2010年版及國內(nèi)相關(guān)研究文獻(xiàn)為準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：病程1～3 d， 年齡1～5歲， 患兒出現(xiàn)精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、煩躁、肢體抖動、急性肢體無力、頸項(xiàng)強(qiáng)直等；腦膜炎、腦炎、脊髓灰質(zhì)炎樣綜合征、腦脊髓炎癥狀體征等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)， 腦脊液檢查為無菌性腦膜炎改變；EV71血清抗體陽性。將患兒隨機(jī)分為治療組和對照組， 各21例。治療組中男15例， 女6例。對照組中男13例， 女8例。兩組患兒性別等一般資料比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 對照組患兒給予IVIG[1 g/（kg·d）×2 d]、甘露醇等治療， 同時注意隔離， 避免交叉感染；給予清淡飲食， 做好口腔和皮膚護(hù)理， 采用藥物及物理降溫退熱；保持患兒安靜， 吸氧， 保持呼吸道通暢；注意營養(yǎng)支持， 維持水、電解質(zhì)平衡。治療組在對照組基礎(chǔ)上霧化吸入IFN-α1b， 2 μg/（kg·次），

2次/d。療程7～14 d。每天記錄患兒的生命體征；住院第1、7、14天分別檢測血常規(guī)、肝功能和腎功能。

1. 3 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床癥狀、體征（持續(xù)高熱、驚跳、精神萎靡、四肢震顫、肢體無力和眼球運(yùn)動異常）持續(xù)時間。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療組驚跳、眼球運(yùn)動異常的持續(xù)時間與對照組比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；持續(xù)高熱、精神萎靡、四肢震顫和肢體無力的持續(xù)時間短于對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

手足口病是世界范圍內(nèi)流行的傳染病。手足口病以嬰幼兒發(fā)病為主， 主要癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱和手、足、口腔等部位的斑丘疹、皰疹， 具有播散快、流行性強(qiáng)的特點(diǎn)， 并能在短時間內(nèi)形成規(guī)模流行， 部分病例可出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等， 甚至引起少數(shù)病例死亡， 其致死原因主要為腦干腦炎及神經(jīng)源性肺水腫[3]。根據(jù)發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)， 目前將手足口病分為5期， 第1期手足口出疹期；第2期神經(jīng)系統(tǒng)受累期；第3期心肺功能衰竭前期；第4期心肺功能衰竭期；第5期恢復(fù)期。重癥病例的診療主要是針對各期不同的病理生理過程給予不同的干預(yù) [2， 4-6]。

IFN-α1b注射液是我國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的基因工程Ⅰ類新藥， 具有廣譜的抗病毒作用， 給予外源性IFN-α1b能提高機(jī)體干擾素 （IFN）水平， 促進(jìn)JAK-STAT信號通路的激活， 增強(qiáng)機(jī)體組織細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白的能力和免疫細(xì)胞清除病毒的能力， 減少組織病理損傷[7]。已經(jīng)在國內(nèi)兒科領(lǐng)域廣泛應(yīng)用20余年， 積累了大量文獻(xiàn)和臨床使用經(jīng)驗(yàn)。給予IFN能抑制EV71和CoxA16的復(fù)制， 減輕感染組織的炎癥反應(yīng)， 保護(hù)未感染的細(xì)胞， 提高實(shí)驗(yàn)動物存活率。預(yù)防性或感染早期及時給藥對EV71感染的機(jī)體保護(hù)作用更明顯。多項(xiàng)臨床研究顯示， 手足口病輕型病例在發(fā)病早期使用IFN-α1b肌內(nèi)注射或霧化吸入治療有助于縮短發(fā)熱時間， 促進(jìn)手足皮疹及口腔潰瘍愈合[8-10]。

對手足口病重型患兒， IFN-α1b霧化吸入也有確切療效。一項(xiàng)針對手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累期病例（其中97%為EV71感染患兒）的隨機(jī)對照、多中心臨床研究顯示， 在常規(guī)對癥治療（沒有應(yīng)用IVIG和激素）基礎(chǔ)上加用IFN-α1b霧化吸入， 可以顯著縮短患兒發(fā)熱頰病程， 縮短易驚、肢體抖動等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的持續(xù)時間， 且安全性良好[11-15]。本次研究是在應(yīng)用大劑量IVIG基礎(chǔ)上霧化吸入IFN-α1b， 證實(shí)了在大劑量IVIG基礎(chǔ)上應(yīng)用IFN-α1b霧化吸入可以加速重癥EV71手足口病患兒病情的恢復(fù)， 治療組持續(xù)高熱、精神萎靡、四肢震顫和肢體無力持續(xù)時間短于對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）， 且證實(shí)了霧化吸入IFN-α1b在兒科應(yīng)用的安全性， 本研究治療組均未見IFN-α1b肌內(nèi)注射所產(chǎn)生的相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上所述， 霧化吸入IFN-α1b能加速重癥EV71手足口病患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和發(fā)熱的改善， 安全可靠。

參考文獻(xiàn)

[1] 陳炎， 陳亞蓓， 陶榮芳. 手足口病診療指南（2010年版）解讀. 浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2012， 30（7）：104-108.

[2] 衛(wèi)生部手足口病臨床專家組.腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識. 中華兒科雜志， 2011， 49（9）：675-678.

[3] 張帆. 重組人干擾素α1b霧化吸入治療小兒重癥手足口病的療效觀察和護(hù)理. 醫(yī)學(xué)信息， 2015（13）：111.

[4] Lin TY， Chang LY， Hsia SH， et al. The 1998 enterovirus 71 outbreak in Taiwan： pathogenesis and management. Clinical Infectious Diseases An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America， 2002， 34 Suppl 2（S2）：S52-57.

[5] Chang LY， Hsia SH， Wu CT， et al. Outcome of enterovirus 71 infections with or without stage-based management： 1998 to 2002.Pediatr Infect Dis J， 2004， 23（4）：327-332.

[6] 陳賢楠.用SIRS/sepsis理論指導(dǎo)重癥病毒感染性疾病診治——從手足口病談起.中國小兒急救醫(yī)學(xué)， 2010， 17（1）：87-88.

[7] 申昆玲， 張國成， 尚云曉， 等.重組人干擾素α1b在兒科的臨床應(yīng)用專家共識.中華實(shí)用兒科臨床雜志， 2016， 31（16）：1214-1219.

[8] 范勝濤， 王麗春， 趙紅玲， 等.干擾素對ICR乳鼠感染腸道病毒71型的保護(hù)作用.中國生物制品學(xué)雜志， 2011， 24（7）：824-827.

[9] Liu ML， Lee YP， Wang YF， et al. Type I interferons protect mice against enterovirus 71 infection. J Gen Virol， 2005， 86（Pt 12）：3263-3269.

[10] 彭琪， 張維玉.重組人干擾素α1b注射液佐治小兒手足口病的臨床療效觀察.兒科藥學(xué)雜志， 2012， 18（10）：22-24.

[11] 徐艷利， 田慶玲， 姜太一， 等.霧化吸入重組人干擾素α1b對重癥手足口病早期的治療作用.中華實(shí)用兒科臨床雜志， 2015， 30（8）：627-630.

[12] 趙美芬， 袁靜， 李建明， 等. 重組人干擾素α1b輔助治療兒童手足口病38例. 醫(yī)藥導(dǎo)報， 2013， 32（5）：610-612.

[13] 劉輝保， 符衛(wèi)民， 熬小冬. 重組人干擾素α1b不同給藥途徑在小兒手足口病治療中的作用研究. 中國當(dāng)代醫(yī)藥， 2016， 23（23）：

78-80.

[14] 馬春英， 李英奇. 重組人干擾素α-1b霧化吸入治療小兒手足口病的臨床療效分析. 中國社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)， 2013， 15（7）：

190.

[15] 朱琳. 重組人干擾素α-1b霧化吸入治療手足口病效果觀察. 常州實(shí)用醫(yī)學(xué)， 2016（3）：152-154.

[收稿日期：2016-11-30]