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    龍血通絡(luò)膠囊治療動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復(fù)期血瘀證的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)

    2017-05-17 06:17趙賓江王振中羅惠平郭家奎吉海旺
    中國(guó)中藥雜志 2016年18期
    關(guān)鍵詞:通絡(luò)血瘀證候

    趙賓江+王振中+羅惠平+郭家奎+吉海旺+王健+楊林勇+蕭偉

    [摘要]為評(píng)價(jià)龍血通絡(luò)膠囊治療動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復(fù)期血瘀證患者的有效性和安全性開展臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),將160例患者隨機(jī)分為2組,每組80例。全部病人在口服曲克蘆丁片(3粒次,3次/日)的基礎(chǔ)上,試驗(yàn)組與對(duì)照組分別服用龍血通絡(luò)膠囊及其模擬劑(2粒/次,3次/日),連服4周。試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)11Tr分析顯示,在主要療效指標(biāo)神經(jīng)功能缺損程度下降值方面,試驗(yàn)組下降5.17±2.60,對(duì)照組下降4.31±2.31,試驗(yàn)組下降值明顯大于對(duì)照組(P<0.05);試驗(yàn)組下降率為(37.2±15.8)%,對(duì)照組下降率為(29.9±15.3)%,試驗(yàn)組下降率明顯大于對(duì)照組(P<0.05)。綜合療效11Tr分析,試驗(yàn)組顯著進(jìn)步率為31.6%,對(duì)照組為13.5%,試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。中醫(yī)證候的ITT分析,試驗(yàn)組總有效率為88.2%,對(duì)照組為68.9%,試驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.05)。試驗(yàn)中共發(fā)生不良事件3例,試驗(yàn)組出現(xiàn)1例,為“腹瀉”,對(duì)照組出現(xiàn)2例,分別表現(xiàn)為“皮膚瘙癢”、“上呼吸道感染”。說明龍血通絡(luò)膠囊治療動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復(fù)期療效確切,安全性較好,能有效改善患者神經(jīng)功能缺損程度和病殘情況,對(duì)中醫(yī)血瘀證候也有較好的改善作用。

    [關(guān)鍵詞]龍血通絡(luò)膠囊;動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死;血瘀證;臨床試驗(yàn)

    龍血通絡(luò)膠囊是由北京大學(xué)藥學(xué)院與江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司聯(lián)合研制的中藥第5類新藥,其主要成分為龍血竭總黃酮。具有活血化瘀通絡(luò)的功效,用于中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)(腦梗死)恢復(fù)期血瘀證,癥見半身不遂,口舌歪斜,言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ),偏身麻木,頭暈?zāi)垦5取K幮W(xué)研究結(jié)果提示,本品可明顯抑制大鼠實(shí)驗(yàn)性深靜脈血栓形成,抑制體外ADP誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集及PAF誘導(dǎo)的兔血小板聚集,降低結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈造成的急性腦缺血大鼠的腦含水量,改善血瘀性大鼠血液流變學(xué),并對(duì)中動(dòng)脈結(jié)扎造成的局灶性腦缺血后腦組織損傷有明顯的保護(hù)作用。急性毒性試驗(yàn)結(jié)果提示,經(jīng)口小鼠的最大耐受量為8.33g·kg-1。(相當(dāng)于擬推薦臨床口服量的278倍)。大鼠和Beagle犬90d長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究未見明顯的毒性,體重正常增長(zhǎng),各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)未見明顯變化,表明本品臨床用藥安全性較高。為客觀評(píng)價(jià)龍血通絡(luò)膠囊治療動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復(fù)期(血瘀證)患者的有效性和安全性,在湖北省中醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、陜西省人民醫(yī)院等4家單位開展了龍血通絡(luò)膠囊治療腦梗死恢復(fù)期血瘀證的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。

    1材料與方法

    1.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)

    采用分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法。

    1.1.1隨機(jī)按中心進(jìn)行分層,借助DAS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng),生成隨機(jī)分組表。

    1.1.2對(duì)照為評(píng)價(jià)藥物的“絕對(duì)”療效,明確藥物安全性,在符合倫理學(xué)要求的前提下,本試驗(yàn)采用安慰劑平行對(duì)照。

    1.1.3盲法由與本次臨床試驗(yàn)無(wú)關(guān)人員完成藥品編盲,分兩級(jí)設(shè)盲,一級(jí)設(shè)盲以A組、B組表示,二級(jí)設(shè)盲再分別指定A組、B組的試驗(yàn)組、對(duì)照組歸屬,盲底將一式兩份分別存放在湖北省中醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和申辦單位。

    1.1.4樣本量估算本次試驗(yàn)采用優(yōu)效l生檢驗(yàn),根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,取雙側(cè)a=0.05,β=0.20,前期已完成的龍血通絡(luò)膠囊Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,龍血通絡(luò)膠囊組神經(jīng)功能缺損積分下降率為42.0%,本試驗(yàn)安慰劑組神經(jīng)功能缺損積分下降率預(yù)期為30.0%,估算出每組病例數(shù)為66例,考慮脫落因素,總的病例數(shù)確定為160例(試驗(yàn)組、對(duì)照組各80例)。

    1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

    動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南(西醫(yī)疾病部分)》和《中國(guó)腦血管病防治指南》制定。血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn),參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》和《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》制定。

    1.3中醫(yī)證候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)

    所有癥狀均分無(wú)、輕、中、重4級(jí),并分別賦分。主癥半身不遂、口舌歪斜、言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ)、偏身麻木,賦0,2,4,6分;次癥頭痛,頭暈?zāi)垦#x0,1,2,3分,舌脈不計(jì)分。

    1.4神經(jīng)功能缺損程度及總的生活能力狀態(tài)分級(jí)

    神經(jīng)功能缺損程度參照中華全國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議“修訂的各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)”,包含意識(shí)、凝視、面癱、上肢肌力和下肢肌力等指標(biāo)??偟纳钅芰顟B(tài)分級(jí)為7級(jí):0級(jí),能恢復(fù)工作和操持家務(wù);1級(jí),生理自理,獨(dú)立生活,部分工作;2級(jí),基本獨(dú)立生活,小部分需人幫助;3級(jí),部分生活活動(dòng)可自理,大部分需人幫助;4級(jí),可站立步行,但需人隨時(shí)照料;5級(jí),臥床,能坐,各項(xiàng)生活需人照料;6級(jí),臥床,有部分意識(shí)活動(dòng),可喂食;7級(jí):植物人狀態(tài)。

    1.5納入病例標(biāo)準(zhǔn)

    ①符合中醫(yī)中風(fēng)病診斷,辨證為血瘀證,西醫(yī)診斷為動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死的患者;②疾病分期為恢復(fù)期者;③神經(jīng)功能缺損程度積分10~36分者;④年齡40~75歲,男女均可;⑤病人或家屬知情同意接受本臨床試驗(yàn)者自愿簽署知情同意書。

    1.6排除病例標(biāo)準(zhǔn)

    ①短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血、腔隙性腦梗塞、腦栓塞、出血性腦梗塞、無(wú)癥狀性腦梗塞、顱內(nèi)異常血管網(wǎng)癥;②有嚴(yán)重心、肝、腎、血液系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病,活動(dòng)性潰瘍及有出血傾向者,糖尿病患者,合并腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病等;③神經(jīng)功能缺損程度積分<10分或>36分者;④ALT超過正常值上限1倍以上,有臨床意義的心律失常;⑤妊娠或哺乳期婦女;⑥對(duì)2種以上的藥品或食品過敏或本次試驗(yàn)用藥已知成分過敏者;⑦精神病患者;⑧嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形影響功能恢復(fù)者。

    1.7試驗(yàn)用藥品及用藥方法

    1.7.1試驗(yàn)用藥品試驗(yàn)藥品:龍血通絡(luò)膠囊,由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)提供,規(guī)格0.33g/粒。對(duì)照藥品:龍血通絡(luò)膠囊模擬劑,由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)提供,規(guī)格0.33g/粒?;A(chǔ)治療藥物:曲克蘆丁片,曾用名:維腦路通片,該藥主要成分為曲克蘆丁,其化學(xué)名為3,47.三[0-(2.羥乙基)-5羥基黃酮-3]蕓香苷,分子式C33H42O19,相對(duì)分子質(zhì)量742.68。由江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格60mg/片。

    1.7.2用法用量基礎(chǔ)治療:2組均使用曲克蘆丁片,一次3片,一日3次。試驗(yàn)組:龍血通絡(luò)膠囊,口服,2粒/次,3次/日。對(duì)照組:龍血通絡(luò)膠囊模擬劑,口服,2粒/次,3次/日。以上各組4周為1療程。觀察1個(gè)療程。

    1.7.3合并治療規(guī)定臨床試驗(yàn)期間,2組病人均不能使用其他同類治療動(dòng)脈粥樣硬化性血栓l生腦梗死恢復(fù)期(血瘀證)的藥品,但可繼續(xù)服用治療其他基礎(chǔ)疾病如高血壓等的藥物。合并疾病必須繼續(xù)服用的藥物或其他治療,必須在研究病例中記錄并加以說明,包括病名、藥物、劑量、用法等,以便總結(jié)時(shí)加以分析和報(bào)告。

    1.8觀測(cè)指標(biāo)

    ①人口學(xué)資料:性別、年齡、身高、體重;②療效性指標(biāo):臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、綜合療效、中醫(yī)證候療效等;③安全性評(píng)價(jià)指標(biāo),包括一般體檢項(xiàng)目,可能出現(xiàn)的不良事件/不良反應(yīng),血細(xì)胞分析、尿液分析、大便常規(guī)、心電圖、肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽總素)、腎功能(尿素氮、肌酐)等。

    1.9不良事件觀察

    不良反應(yīng)判斷按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可疑、不可能有關(guān)5級(jí),前4項(xiàng)視為藥物的不良反應(yīng)。

    1.10療效判定標(biāo)準(zhǔn)

    以神經(jīng)功能缺損程度積分下降率和下降值作為主要療效指標(biāo),神經(jīng)功能缺損程度積分下降率=[(治療后積分一治療前積分)/治療前積分]×100%,以百分?jǐn)?shù)表示。

    綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn):①基本痊愈:功能缺損評(píng)分減少90%~100%,同時(shí)總的生活能力狀態(tài)分級(jí)0級(jí);②顯著進(jìn)步:功能缺損評(píng)分減少46%~89%,同時(shí)總的生活能力狀態(tài)分級(jí)0~3級(jí);③進(jìn)步:功能缺損評(píng)分減少18%~45%;④無(wú)變化:功能缺損評(píng)分減少或增加在18%以內(nèi);⑤惡化:功能缺損評(píng)分增加18%以上。

    中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn):①基本痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%;②顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%,<95%;③有效:中醫(yī)l臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),證候積分減少≥30%,<70%;④無(wú)效:中醫(yī)臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善,甚或加重,證候積分減少<30%。

    1.11數(shù)據(jù)集的劃分

    本試驗(yàn)中,基線資料的分析采用意向性分析(intent-to-treat,IT-F)分析。療效指標(biāo)同時(shí)對(duì)IT-F和符合方案數(shù)據(jù)集(per-protocol set,PP)進(jìn)行分析,以IT-F數(shù)據(jù)集的結(jié)論為主。對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查資料及不良事件和不良反應(yīng)資料采用安全性分析(safe analysisset,SS)集。由不良反應(yīng)或非治療原因提前終止者,入SS。

    1.12統(tǒng)計(jì)分析

    采用DAS(ver 1.0)軟件分析。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P≤0.05時(shí)有統(tǒng)計(jì)意義。

    2結(jié)果

    2.1病例分布

    4家參試單位共入選患者154例,其中試驗(yàn)組入組77例,完成76例,脫落0例,剔除1例;對(duì)照組人組77例,完成73例,脫落2例,剔除2例。全部病例均簽署知情同意書。

    2.2可比性分析

    全部年齡、身高、體重、性別、婚姻狀況、民族、工作性質(zhì)、藥物過敏史、既往史、合并用藥物等情況均具有可比性?;€中醫(yī)證候單項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分(半身不遂,口舌歪斜,言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ),偏身麻木,頭痛,頭暈?zāi)垦?,舌象,脈象)情況、生命體征等差異均無(wú)顯著性意義,具有可比性。

    2.3療效分析

    2.3.1治療前后神經(jīng)功能缺損程度比較

    治療4周后,神經(jīng)功能缺損程度積分下降值IT-F分析,試驗(yàn)組下降5.17±2.60,對(duì)照組下降4.31±2.31,試驗(yàn)組下降值明顯大于對(duì)照組(P<0.05);試驗(yàn)組下降率為(37.2±15.8)%,對(duì)照組下降率為(29.9±15.3)%,試驗(yàn)組下降率明顯大于對(duì)照組(P<0.05)。ITT分析結(jié)論一致,見表1。

    2.3.2綜合療效比較治療4周后,綜合療效ITT分析,試驗(yàn)組顯著進(jìn)步率為31.6%,對(duì)照組為13.5%,試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;試驗(yàn)組進(jìn)步率86.8%,對(duì)照組74.3%,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組,差異無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ITT,PP分析結(jié)論一致,見表2。

    2.3.3中醫(yī)證候療效中醫(yī)證候的ITT分析,試驗(yàn)組總有效率為88.2%,對(duì)照組為68.9%,試驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.05),差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;試驗(yàn)組總顯效率為18.4%,對(duì)照組為6.8%,試驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.05),差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ITT分析、PP結(jié)論一致,見表3。

    2.4試驗(yàn)影響因素分析

    2組合并用藥及依從性比較,組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,ITT分析結(jié)論一致。

    2.5安全性分析

    試驗(yàn)中共發(fā)生不良事件3例,試驗(yàn)組出現(xiàn)1例,為腹瀉;對(duì)照組2例,為皮膚瘙癢和上呼吸道感染,經(jīng)研究者判斷,試驗(yàn)組“腹瀉”、對(duì)照組“皮膚瘙癢”與藥物關(guān)系為“可能有關(guān)”,視為不良反應(yīng)。上述不良反應(yīng)均屬輕度,未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生,2組不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3討論

    動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死是腦梗死即缺血性卒中的最常見類型,中醫(yī)稱之為“中風(fēng)病”,以突然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、言語(yǔ)不利、偏身麻木為主要臨床表現(xiàn),病輕者可無(wú)昏仆而僅見半身不遂、口舌歪斜等癥狀,其中血瘀證型常見。缺血性卒中TOAST分型包括大動(dòng)脈粥樣硬化型(LAA)、心源性栓塞型(CE)、小動(dòng)脈閉塞型(SAO)、其他明確病因型(SDE)和不明原因型(SUE);也有研究對(duì)本病采用OCSP分型,即完全前循環(huán)梗塞(TACI)、部分前循環(huán)梗塞(PACI)、后循環(huán)梗塞(PO.CI)、腔隙性梗塞(LACI)。流行病學(xué)研究顯示,目前我國(guó)腦血管發(fā)病率極高,而本病約占70%,其發(fā)病率為(116~219)/10萬(wàn),急性期病死率更是高達(dá)5%~15%,且70%左右的存活患者殘留較嚴(yán)重的后遺癥,尤為值得注意的是,半年內(nèi)復(fù)發(fā)率最高,因此急需尋求防治本病的安全有效治療藥物。

    臨床上,本病在急性期多采用溶栓,抗凝,抗血小板聚集和營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)等藥物治療,在恢復(fù)期需對(duì)患者進(jìn)行有效并發(fā)癥防治和有計(jì)劃的康復(fù)訓(xùn)練。而中醫(yī)藥治療本病的優(yōu)勢(shì)在于疾病早期應(yīng)用藥物可提高康復(fù)率,降低致殘率,改善神經(jīng)功能缺損程度和中醫(yī)證候,從根本上減緩疾病的進(jìn)展。課題組前期對(duì)龍血通絡(luò)膠囊進(jìn)行了指紋圖譜和7個(gè)指標(biāo)成分的分析,結(jié)果顯示黃酮類、查耳酮類和二苯乙烯類化合物為龍血竭中的主要代表性成分,這樣有利于在臨床試驗(yàn)及市場(chǎng)推廣中較好地控制龍血通絡(luò)膠囊質(zhì)量。

    本臨床試驗(yàn)采用龍血通絡(luò)膠囊多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,在2組患者共同服用曲克蘆丁片(維腦路通)的基礎(chǔ)上,對(duì)龍血通絡(luò)膠囊與安慰劑的療效進(jìn)行比較。結(jié)果表明,本品可有效改善中風(fēng)恢復(fù)期神經(jīng)功能缺損和病殘情況,且對(duì)中風(fēng)病血瘀證患者中醫(yī)證候也有較好的改善作用,療效確切。試驗(yàn)中出現(xiàn)1例與龍血通絡(luò)膠囊有關(guān)的不良反應(yīng),為輕度腹瀉,無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生,提示龍血通絡(luò)膠囊臨床使用安全性較好。本藥物的應(yīng)用,將為動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復(fù)期的臨床治療提供新的選擇,減輕患者的痛苦和家庭的壓力,具有廣闊的發(fā)展前景。

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