載藥微氣泡聯(lián)合超聲用于血栓和惡性腫瘤的治療進(jìn)展

陳俊芳+鹿愛(ài)娟+宋千會(huì)+陳傳品

（中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013）

摘要：微氣泡可以增強(qiáng)超聲背向散射強(qiáng)度，用于疾病診斷，將藥物與微氣泡結(jié)合，制備成載藥微氣泡，通過(guò)在病灶部位超聲釋藥，可以用于血栓和腫瘤的治療，本文主要介紹載藥微氣泡聯(lián)合超聲在治療血栓和惡性腫瘤方面的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：載藥微氣泡；超聲；血栓治療；腫瘤治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1674-9324（2017）21-0089-02

一、前言

微氣泡由外膜和被包裹的氣體組成，直徑小于10μm的微氣泡能通過(guò)肺部循環(huán)，顯著增強(qiáng)超聲造影，可以用于疾病診斷。疏水性藥物如阿霉素（DOX），紫杉醇（PTX），多西紫杉醇等可以結(jié)合在微氣泡上用于藥物傳遞和疾病治療。微氣泡可以降低超聲的空化閾值，載藥微氣泡到達(dá)目標(biāo)區(qū)域后，經(jīng)超聲輻照破壞微氣泡劑，產(chǎn)生空化效應(yīng)和聲孔效應(yīng)，使微氣泡破裂釋放藥物。與傳統(tǒng)的治療藥物相比，載藥微氣泡聯(lián)合超聲，可以在病灶部位釋放藥物，增加了局部藥物濃度，降低了藥物的毒副作用。本文綜述載藥微氣泡聯(lián)合超聲用于血栓和惡性腫瘤的治療進(jìn)展。

二、載藥微氣泡聯(lián)合超聲用于血栓的治療

心腦血栓嚴(yán)重危及人類(lèi)健康與生命安全，血栓最終引發(fā)急性心肌梗死、腦卒中，導(dǎo)致的死亡已占到全球總死亡人數(shù)的一半以上，遠(yuǎn)超過(guò)腫瘤、傳染性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等造成的死亡。目前臨床應(yīng)用的溶血栓藥物如鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑（tPA）等易導(dǎo)致溶栓效果不佳以及引起出血等不良反應(yīng)。

超聲輻射可以直接溶解血栓或者提高血栓溶解效果。2006年，Molina證明了載tPA的微氣泡聯(lián)合超聲溶栓的臨床效果。為達(dá)到靶向溶栓效果，Hua將特異性配體精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸（RGDS）共價(jià)結(jié)合于微氣泡表面，制備載tPA和RGDS的微氣泡，可以與血栓特異性結(jié)合并通過(guò)超聲局部釋藥，體內(nèi)溶栓實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示靶向載藥微氣泡聯(lián)合脈沖超聲有比較好的溶栓效果，但是該載藥微氣泡聯(lián)合診斷超聲，其溶栓效果不佳，所以監(jiān)測(cè)和治療無(wú)法同時(shí)進(jìn)行。Hagisawa也將RGDS共價(jià)結(jié)合于微氣泡表面，實(shí)現(xiàn)微氣泡對(duì)血栓的主動(dòng)靶向富集功能，提高了成像效果。體內(nèi)外溶栓實(shí)驗(yàn)證明靶向載藥微氣泡聯(lián)合高頻超聲，血管再通率可以達(dá)到90%。

三、載藥微氣泡聯(lián)合超聲用于惡性腫瘤的治療

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康，和傳統(tǒng)的化療相比，化療藥物與微氣泡相結(jié)合，經(jīng)靜脈注射，通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)腫瘤區(qū)域時(shí)，經(jīng)超聲輻照，微氣泡在腫瘤組織破裂，微氣泡所攜帶的藥物在腫瘤組織釋放，可以更好地治療惡性腫瘤。

1.腦腫瘤。腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的大腦惡性腫瘤，盡管大腦腫瘤毛細(xì)血管的通透性增加，但是由于血腦屏障（blood—brain barrier，BBB）的存在，傳統(tǒng)的通過(guò)化療方式治療腦膠質(zhì)瘤的方法受到限制。研究發(fā)現(xiàn)，超聲可以瞬間可逆地打開(kāi)BBB，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞無(wú)損傷，制備載化療藥物的微氣泡，通過(guò)超聲打開(kāi)BBB，擊破微氣泡，可以使藥物穿過(guò)BBB傳遞到腫瘤部位。Ting制備載卡莫司汀的微氣泡，該微氣泡具有較高的載藥量，并且藥物封裝在微氣泡里，其循環(huán)半衰期延長(zhǎng)5倍。由于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取該微氣泡時(shí)比較緩慢，所以藥物在肝臟的積累量減少5倍。

2.肝癌。目前，臨床上用于治療肝癌的大多數(shù)化療藥物的有效率較低，而且，許多肝癌患者伴有肝功能不全，限制了化療藥物的使用。載藥微氣泡聯(lián)合超聲，可以靶向釋放藥物，為肝癌的治療提供了一種新的手段。Ren通過(guò)冷凍干燥法制備載多西紫杉醇的脂質(zhì)微氣泡，并初步進(jìn)行體外抗腫瘤效果研究。微氣泡以冷凍干燥粉形式保存，儲(chǔ)存較為方便，但是作者未進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤研究，對(duì)于該微氣泡的抗腫瘤效果還有待評(píng)估。Eisenbrey用聚合物作為藥物載體，制備了載DOX的聚合物超聲造影劑，在超聲作用下尺寸縮減至小于350nm，可以穿過(guò)腫瘤血管間隙，在腫瘤間質(zhì)中，聚合物降解而持續(xù)釋藥。但是，藥物粒子的滲透機(jī)制和持續(xù)釋藥能力尚不清楚。

3.其他癌癥。載藥微氣泡聯(lián)合超聲治療乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌，黑色素瘤等惡性腫瘤也有報(bào)道。Tinkov制備載DOX脂質(zhì)微氣泡，并研究其在胰臟癌老鼠模型中的適用性和治療效果。Yan研究了紫杉醇-脂質(zhì)體-微氣泡復(fù)合物作為超聲介導(dǎo)藥物傳遞治療乳腺癌的可能性。載藥微氣泡循環(huán)時(shí)間較短，且微氣泡直徑是微米級(jí)，無(wú)法通過(guò)腫瘤組織，Rapoport提出先制備微氣泡前體藥物，然后在腫瘤部位超聲將其轉(zhuǎn)換成微氣泡，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治療作用。

四、總結(jié)與展望

雖然關(guān)于載藥微氣泡聯(lián)合超聲用于血栓和腫瘤的治療研究有很多，但是該技術(shù)要用于臨床，還存在許多問(wèn)題。（1）載藥量低。由于藥物是粘附在微泡表面或結(jié)合在磷脂層上，而微氣泡殼膜較薄，所以載藥量受到限制。（2）穩(wěn)定性差，體內(nèi)循環(huán)時(shí)間短。靜脈注射后，通過(guò)循環(huán)，只有少數(shù)的藥物到達(dá)腫瘤部位。經(jīng)過(guò)多次循環(huán)，局部藥物濃度才會(huì)增加。所以，氣泡需要足夠長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間才能將藥物傳遞到靶向區(qū)域。（3）治療的安全性和有效性有待考察。載藥微氣泡要用于腫瘤的治療，還需要再進(jìn)一步研究其治療的安全性和有效性。雖然載藥微氣泡聯(lián)合超聲的治療應(yīng)用還存在一些問(wèn)題，但是，該技術(shù)為血栓和腫瘤的治療提供了新的參考。

參考文獻(xiàn)：

[1]Molina C A，Ribo M，Rubiera M，et al.Microbubble administration accelerates clot lysis during continuous 2-MHz ultrasound monitoring in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator[J].Stroke，2006，37（2）：425-429.

[2]Hua X，Liu P，Gao Y H，et al.Construction of thrombus-targeted microbubbles carrying tissue plasminogen activator and their in vitro thrombolysis efficacy：a primary research[J].J Thromb Thrombolysis，2010，30（1）：29-35.

[3]Hagisawa K，Nishioka T，Suzuki R，et al.Enhancement of ultrasonic thrombus imaging using novel liposomal bubbles targeting activated platelet glycoprotein IIb/IIIa complex--in vitro and in vivo study[J].Int J Cardiol，2011，152（2）：202-206.

[4]Ting C Y，F(xiàn)an C H，Liu H L，et al.Concurrent blood-brain barrier opening and local drug delivery using drug-carrying microbubbles and focused ultrasound for brain glioma treatment[J].Biomaterials，2012，33（2）：704-712.

[5]Ren S T，Liao Y R，Kang X N，et al.The antitumor effect of a new docetaxel-loaded microbubble combined with low-frequency ultrasound in vitro：preparation and parameter analysis[J].Pharm Res，2013，30（6）：1574-1585.

[6]Eisenbrey J R，Soulen M C，Wheatley M A.Delivery of encapsulated Doxorubicin by ultrasound-mediated size reduction of drug-loaded polymer contrast agents[J].IEEE Trans Biomed Eng，2010，57（1）：24-28.

[7]Tinkov S，Coester C，Serba S，et al.New doxorubicin-loaded phospholipid microbubbles for targeted tumor therapy：in-vivo characterization[J].J Control Release，2010，148（3）：368-372.

收稿日期：2016-11-28

基金項(xiàng)目：中南大學(xué)貴重儀器設(shè)備開(kāi)放共享基金；國(guó)家自然科學(xué)基金 81202378

通訊作者：陳傳品。