散結(jié)祛瘀復(fù)方聯(lián)合阿托伐他汀對頸動脈易損斑塊的干預(yù)作用

畢小麗+胡建芳+楊沛群+劉媛

[摘要] 目的 觀察散結(jié)祛瘀復(fù)方聯(lián)合阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化易損斑塊的干預(yù)作用。 方法 將廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2013年12月～2015年12月經(jīng)頸動脈彩超確認(rèn)為頸動脈粥樣硬化易損斑塊的患者112例按簡單隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分為治療組和對照組，其中對照組給予阿托伐他汀鈣片，治療組加用散結(jié)祛瘀復(fù)方口服，共治療3個月。比較兩組治療前后頸動脈超聲結(jié)果（頸動脈內(nèi)膜中層厚度、斑塊積分、斑塊面積）以及血脂（總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇）水平，并隨訪1年，記錄腦血管事件發(fā)生情況。 結(jié)果 兩組治療后頸動脈內(nèi)膜中層厚度、斑塊面積、斑塊積分、血脂水平均較治療前有所改善（P < 0.05），且治療組治療后頸動脈內(nèi)膜中層厚度、斑塊面積、斑塊積分和血脂水平均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療組腦卒中發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 阿托伐他汀單用或與散結(jié)祛瘀復(fù)方聯(lián)用對頸動脈易損斑塊均有一定的臨床療效，散結(jié)祛瘀復(fù)方聯(lián)合阿托伐他汀較單用阿托伐他汀可更有效地縮小頸動脈內(nèi)膜中層厚度、斑塊面積和斑塊積分，改善血脂水平，并最終降低腦卒中的發(fā)生率，值得在臨床上進(jìn)一步推廣。

[關(guān)鍵詞] 散結(jié)祛瘀復(fù)方；頸動脈粥樣硬化；易損斑塊；臨床療效

[中圖分類號] R743 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（c）-0150-04

Intervention effect of Sanjie Quyu Compound combined with Atorvastatin for the vulnerable plaques of carotid artery

BI Xiaoli HU Jianfang YANG Peiqun LIU Yuan

Department of Internal Medicine， Guangzhou Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510800， China

[Abstract] Objective To observe the intervention effect of Sanjie Quyu Compound combined with Atorvastatin for the vulnerable plaques of carotid artery atherosclerosis. Methods One hundred and twelve patients with vulnerable plaques of carotid artery atherosclerosis diagnosed by carotid ultrasonography in Guangzhou Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine from December 2013 to December 2015 were randomly divided into treatment group and control group by simple random number table method. The control group was treated with Atorvastatin， the treatment group was added with Sanjie Quyu Compound， orally， the course was 3 months. The carotid ultrasonography results （carotid intima-media thickness， plaque score， plaque area） and the levels of blood lipid （total cholesterol， triacylglycerol， low density lipoprotein cholesterin， high density lipoprotein cholesterol） before and after treatment between the two groups were compared， followed-up for 1 year， the occurrence of cerebrovascular events was recorded. Results After treatment， the carotid intima-media thickness， plaque score， plaque area and the levels of blood lipid in the two groups were all significantly improved compared with those before treatment （P < 0.05）， and the carotid intima-media thickness， plaque score， plaque area and the levels of blood lipid in the treatment group after treatment were better than those of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. The incidence of stroke events in the treatment group was lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Both application of Atorvastatin alone and combined with Sanjie Quyu Compound have certain clinical effects for the vulnerable plaques of carotid artery. Compared with Atorvastatin alone， Sanjie Quyu Compound combined with Atorvastatin has better effects in reducing carotid intima-media thickness， plaque score and plaque area， improving the levels of blood lipid and decreasing the incidence of stroke， which is worthy of promotion in clinic.

[Key words] Sanjie Quyu Compound； Carotid artery atherosclerosis； Vulnerable plaque； Clinical efficacy

“易損斑塊”這一概念最早由Muller等[1]提出，當(dāng)時用于描述不穩(wěn)定、容易破裂導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征的斑塊。隨后Naghavi等[2]在2003年進(jìn)一步完善了易損斑塊的定義：所有具有破裂傾向、容易形成血栓和進(jìn)展迅速的危險斑塊。國內(nèi)外研究表明頸動脈粥樣硬化易損斑塊和腦缺血事件的發(fā)生密切相關(guān)[3-4]，易損斑塊的破裂、脫落造成的栓塞也是造成缺血性卒中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此，尋找有效方法對頸動脈易損斑塊進(jìn)行干預(yù)，對于減少缺血性卒中的發(fā)生具有重要的臨床意義。本研究在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下采用散結(jié)祛瘀復(fù)方聯(lián)合阿托伐他汀對患者頸動脈易損斑塊進(jìn)行干預(yù)，取得了較好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合頸動脈粥樣硬化易損斑塊的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②符合高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③無中風(fēng)病史或有中風(fēng)病史但無后遺癥或后遺癥較少，改良Rankin量表（mRS）評分≤1分；④入組前2周內(nèi)未使用過與試驗(yàn)藥物相近的藥物；⑤年齡18～80周歲，能堅(jiān)持長期服藥者；⑥同意參加臨床研究，并知情同意者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性腦血管病的患者（病程<14 d）；②孕期及哺乳期婦女；③急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛；④伴有嚴(yán)重感染、腫瘤、心肝腎功能不全（肝腎功能、心酶高于正常值上限2倍以上，NYHA心功能分級≥2級）；⑤明確或懷疑診斷為血管炎；⑥房顫患者。

1.2 一般資料

全部病例均來自于廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2013年12月～2015年12月住院和門診的經(jīng)頸動脈彩超檢查有明確的頸動粥樣脈硬化易損斑塊的患者，共112例，男58例，女54例。按簡單隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，其中治療組56例，對照組56例。兩組性別、年齡、既往史（吸煙、腦卒中、高血壓病、冠心病、血脂異常、糖尿病病史）等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較（例）

1.3 方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 兩組患者均給予基礎(chǔ)治療，包括調(diào)控血壓、血糖以及營養(yǎng)神經(jīng)等。在治療的3個月內(nèi)不得使用含有與散結(jié)祛瘀復(fù)方相類似的中藥湯劑、中成藥以及阿托伐他汀以外的調(diào)脂藥。

1.3.2 對照組 對照組給予阿托伐他汀鈣片（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，批號：N38135）20 mg，每晚1次。

1.3.3 治療組 治療組在阿托伐他汀鈣片的基礎(chǔ)上加上散結(jié)祛瘀復(fù)方口服，每天2次。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 頸動脈超聲 治療前及連續(xù)服藥3個月后觀察兩組以下超聲指標(biāo)。①頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）：應(yīng)用頸動脈超聲分別檢測兩側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈、頸外動脈及其分叉部、近心端1.0 cm處和遠(yuǎn)心端1.0 cm處的頸動脈IMT，取3處的平均值作為頸動脈IMT[7]；②斑塊面積：分別測定每個斑塊的3條直徑，選數(shù)值最大的2條徑線作為長寬相乘，兩側(cè)頸動脈斑塊面積之和為該患者斑塊總面積[8]；③斑塊積分：采用Crouse積分，以每條血管各個斑塊最大厚度之和作為該血管的斑塊積分，以雙側(cè)頸動脈積分之和作為每個患者的斑塊積分[9]。

1.4.2 血脂水平 治療前及治療后3個月時抽取肘靜脈血6 mL，應(yīng)用全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。抽血前3 d禁高脂飲食，禁食8 h，清晨空腹檢測。

1.4.3 腦血管事件發(fā)生率 隨訪1年，記錄并比較兩組腦血管事件的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)使用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，連續(xù)型變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)性和方差齊性的使用t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后頸動脈斑塊變化情況比較

兩組治療前頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊積分均較治療前明顯改善（P < 0.05），且治療組治療后頸動脈IMT、斑塊面積和斑塊積分均小于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后頸動脈斑塊變化情況比較（x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05；與對照組比較，#P < 0.05；IMT：頸動脈內(nèi)膜中層厚度

2.2 兩組治療前后血脂變化情況比較

兩組治療前血脂水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后血脂水平各指標(biāo)均較治療前明顯改善（P < 0.05），且治療組治療后血脂水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血脂變化情況比較（mmol/L，x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05；與對照組比較，#P < 0.05；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇

2.3 兩組腦卒中發(fā)生率比較

隨訪至1年時，治療組和對照組均有1例患者因電話無法打通而失訪。治療組出現(xiàn)l例腦卒中，腦卒中發(fā)生率為1.82%，對照組出現(xiàn)8例腦卒中，腦卒中發(fā)生率為14.55%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

3 討論

3.1 中醫(yī)學(xué)對于頸動脈易損斑塊的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)素?zé)o“頸動脈易損斑塊”“頸動脈粥樣硬化”等病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，多將其歸屬于“眩暈”“中風(fēng)”“偏枯”“癡呆”等病癥范疇，臨床多認(rèn)為其病理因素是在體虛、正氣不足的情況下，瘀血、痰濁互結(jié)所致；其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為肝脾腎三臟失調(diào)，標(biāo)實(shí)主在痰、瘀?！夺t(yī)學(xué)正傳》言“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”；《諸病源候論·諸痰候》曰“諸痰者，皆由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也”。血中之痰濁是痰與血的混合物，闡明了痰瘀互結(jié)的病理過程。這種病理狀態(tài)持續(xù)發(fā)展，痰借血體，血借痰凝，痰瘀互結(jié)，著于血脈，相凝結(jié)塊，故成“動脈斑塊”。我國眾多醫(yī)家在治療此病方面也積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，大多認(rèn)為本病為素體有虛，加之外邪入侵，氣血為邪所阻，壅滯經(jīng)脈，留滯于內(nèi)所致。此病初期氣血雖順而未暢，滯而不達(dá)，上下氣化，神機(jī)不能流貫，久病則五臟氣血衰少，氣血周流不暢，濕停為痰，血凝為瘀，痰瘀交阻，凝澀不通，最終可發(fā)為“斑塊”“缺血中風(fēng)[10-14]。綜上所述，諸多醫(yī)家雖對于其病因病機(jī)還沒有完全達(dá)成共識，但痰瘀互結(jié)所致“斑塊”的觀點(diǎn)基本一致。

3.2 散結(jié)祛瘀復(fù)方聯(lián)合阿托伐他汀對于頸動脈易損斑塊的作用機(jī)制探討

我們依據(jù)中醫(yī)理論對頸動脈斑塊的整體認(rèn)識，結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，以化痰軟堅(jiān)散結(jié)、活血祛瘀為主要治法治則，創(chuàng)制“散結(jié)祛瘀復(fù)方”，該方主要由地龍、丹參、貝母等數(shù)味藥組成，其中貝母化痰軟堅(jiān)散結(jié)，可化解頸動脈斑塊之無形之痰；地龍、丹參活血化瘀，通絡(luò)消斑，諸藥合用可共奏化痰軟堅(jiān)散結(jié)、活血祛瘀之功，正好切合頸動脈斑塊“痰瘀互結(jié)”的病因病機(jī)。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，丹參可以通過抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，降低體內(nèi)的低密度脂蛋白水平，同時防止低密度脂蛋白的氧化，從而可用于動脈粥樣硬化斑塊的防治[15]。地龍中富含蚓激酶、纖溶酶，具有較強(qiáng)的抗血栓、抗凝血作用，能顯著降低血液的黏度，減少血液中的纖維蛋白原含量，改善血液循環(huán)[16-17]，貝母具有抗血小板聚集、降脂、抗炎等作用，二者均可用于防止頸動脈斑塊導(dǎo)致的血栓形成[18]。上述中藥復(fù)方與西藥降脂藥物阿托伐他汀聯(lián)合使用治療頸動脈斑塊，可協(xié)同降低血脂水平，改善血液循環(huán)，穩(wěn)定或縮小頸動脈斑塊，最終達(dá)到減少中風(fēng)發(fā)生的目的。

3.3 研究結(jié)果分析

目前研究認(rèn)為，頸動脈斑塊大小、IMT及其穩(wěn)定性均與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)[19-20]，IMT每增加0.1 mm，缺血性腦血管病的發(fā)生率會增加13%～18%[21]；本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，散結(jié)祛瘀復(fù)方聯(lián)合阿托伐他汀較阿托伐他汀單用可更有效地縮小頸動脈斑塊面積，降低IMT，從而發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用。同時，血脂代謝異常與頸動脈硬化程度呈正相關(guān)[22]，本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，散結(jié)祛瘀復(fù)方可改善患者的血脂水平，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用。此外，本研究結(jié)果提示，散結(jié)祛瘀復(fù)方不僅可以改善患者的頸動脈超聲及血脂等檢查指標(biāo)，還可以降低腦卒中發(fā)生率，值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。當(dāng)然，本研究樣本量偏小，且均來自于單中心，隨訪時間偏短，未使用盲法，可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定的局限性，未來仍需要大規(guī)模多中心雙盲隨機(jī)對照的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2016-12-07 本文編輯：張瑜杰）