VEGF在早期預(yù)測(cè)重癥手足口病并發(fā)腦炎中的價(jià)值分析

楊赫

（荊州市中心醫(yī)院兒科，湖北荊州 434020）

[摘 要] 目的：分析血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）在早期預(yù)測(cè)重癥手足口?。℉and， foot and mouth disease，HFMD）并發(fā)腦炎中的價(jià)值。方法：選取我院2013年3月～2016年3月收治的224例重癥HFMD患兒，按照其并發(fā)腦炎情況與類型將其納入對(duì)照組（未合并腦炎，n=72）、輕度腦炎組（合并輕度腦炎，n=86）、重度腦炎組（合并重度腦炎，n=66），對(duì)其血清、腦脊液VEGF水平進(jìn)行檢測(cè)，運(yùn)用受試者工作特征曲線（ROC）計(jì)算VEGF早期預(yù)測(cè)HFMD并發(fā)腦炎的靈敏度、特異性，總結(jié)血清VEGF對(duì)重癥HFMD并發(fā)腦炎的影響。結(jié)果：輕度腦炎組、重度腦炎組血清及腦脊液VEGF水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），輕度腦炎組血清及腦脊液VEGF水平低于重度腦炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。ROC曲線示，腦脊液、血清VEGF預(yù)測(cè)重癥HFMD并發(fā)腦炎的靈敏度、特異性均較高（P<0.05）。結(jié)論：重癥HFMD并發(fā)腦炎可導(dǎo)致患兒腦組織損傷，并引發(fā)腦脊液、血清VEGF水平明顯上升，血清VEGF檢測(cè)具有簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小的優(yōu)勢(shì)，有望在重癥HFMD并發(fā)腦炎的早期預(yù)測(cè)中發(fā)揮作用。

[關(guān)鍵詞] 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；重癥手足口?。荒X炎；預(yù)測(cè)；價(jià)值

中圖分類號(hào)：R781.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2017）04-070-03

DOI：10.11876/mimt201704028

手足口?。℉and， foot and mouth disease，HFMD）是由腸道71型病毒和A組柯薩奇病毒A16引發(fā)的傳染性疾病，手、足、口、臀部出現(xiàn)大量水皰疹是本病的主要臨床特征[1]。該病好發(fā)于學(xué)齡前兒童，通常預(yù)后良好，但重癥HFMD患兒易出現(xiàn)肺炎、腦水腫、循環(huán)障礙等并發(fā)癥，致死原因主要為腦干腦炎，盡早識(shí)別并發(fā)腦炎風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義[2]。目前臨床診斷重癥HFMD并發(fā)腦炎主要借助腰穿腦脊液檢查，該法操作復(fù)雜、耗時(shí)久，無法滿足早期診治需求[3]。本研究選取腦損傷中關(guān)鍵因子——血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF），就其早期預(yù)測(cè)重癥HFMD并發(fā)癥腦炎的價(jià)值進(jìn)行了分析，旨在為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年3月至2016年3月參照HFMD診治指南確診[4]

224例重癥HFMD患兒，按照其并發(fā)腦炎情況與類型將其納入對(duì)照組（未合并腦炎，n=72）、輕度腦炎組（合并輕度腦炎，n=86）、重度腦炎組（合并重度腦炎，n=66），均，并排除合并其他類型感染病例；輕型腦炎判斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)以頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、精神異常為主，腦電圖檢查結(jié)果異常，伴或不伴彌漫性慢波，頭部CT檢查結(jié)果未見異常，腦脊液檢查符合輕型腦炎相關(guān)變化；重型腦炎判斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)下列癥狀中2項(xiàng)癥狀即可判定為重型腦炎：持續(xù)性高熱、昏迷、心率/呼吸頻率改變、癱瘓、持續(xù)性抽搐或驚厥、腦部CT檢查可見器質(zhì)性病變。三組患兒年齡、病程、體質(zhì)量、性別比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 檢測(cè)方法

抽取患兒入組次日（治療前）空腹肘靜脈血2 mL及腦脊液1.5 mL，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測(cè)其血清、腦脊液VEGF水平，試劑盒均購(gòu)自上海吉泰依科賽生物科技有限公司，檢測(cè)方法參照相關(guān)文獻(xiàn)[5]，上述指標(biāo)均由2名檢驗(yàn)科醫(yī)師于雙盲條件下完成檢測(cè)，取其平均值作為測(cè)定結(jié)果。

1.3 分析方法

采用SPSS18.0進(jìn)行分析，性別資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，病程、VEGF等以（x±s）表示，比較三組患兒間差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。運(yùn)用受試者工作特征曲線（ROC）計(jì)算VEGF早期預(yù)測(cè)HFMD并發(fā)腦炎的靈敏度、特異性，總結(jié)血清VEGF對(duì)重癥HFMD并發(fā)腦炎的影響。

2 結(jié)果

2.1 血清及腦脊液VEGF水平比較

輕度腦炎組、重度腦炎組血清及腦脊液VEGF水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），輕度腦炎組血清及腦脊液VEGF水平低于重度腦炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 預(yù)測(cè)價(jià)值分析

ROC曲線示，腦脊液、血清VEGF預(yù)測(cè)重癥HFMD并發(fā)腦炎的靈敏度、特異性均較高（P<0.05）。見表3。

3 討論

多數(shù)HFMD患兒病情呈自限性，感染后以發(fā)熱起病，一周內(nèi)即可出現(xiàn)體溫明顯下降、皮疹消退，病情恢復(fù)，但少數(shù)重癥HFMD患兒病情進(jìn)展極為迅速，發(fā)病1～4 d內(nèi)即可出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率較高且存活患兒易遺留多種后遺癥[6-7]。近年來，我國(guó)多個(gè)省份HFMD出現(xiàn)暴發(fā)流行趨勢(shì)，HFMD防治形式愈發(fā)嚴(yán)峻。

HFMD的常見致病原為腸道71型病毒和A組柯薩奇病毒A16，均以高度嗜神經(jīng)性為主要特點(diǎn)，也是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥的主要原因[8]。Lv等[9]發(fā)現(xiàn)，較非重癥HFMD患兒而言，重癥HFMD患兒心動(dòng)過速、嘔吐、肌肉陣攣、煩躁、嗜睡等癥狀發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。與此同時(shí)，重癥患兒亦具有更高的腦炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而腦干腦炎不僅被認(rèn)為是重癥HFMD進(jìn)展的重要階段，也是肺水腫、肺出血甚至循環(huán)衰竭的前驅(qū)表現(xiàn)[10-11]。因此，重癥HFMD并發(fā)腦炎的早期診治對(duì)于避免患兒遺留智力缺陷、肢體殘疾具有重要意義。

早期腦炎的病理生理改變以腦血管周圍神經(jīng)壞死為主，隨著病程的進(jìn)展，廣泛性神經(jīng)壞死造成腦膜刺激征、頭痛、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)的主要原因，國(guó)外學(xué)者[12]發(fā)現(xiàn)，大量炎癥細(xì)胞只有在通過血管內(nèi)皮系統(tǒng)后方可進(jìn)入腦組織并誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生、發(fā)展，因此，作為調(diào)控炎癥細(xì)胞的重要因子，VEGF可能在腦炎的發(fā)生中扮演了重要角色。本研究就重癥HFMD、重癥HFDM合并不同病情腦炎患兒血清與腦脊液VEGF進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，無論是合并輕度腦炎還是重度腦炎，患兒血清與腦脊液VEGF水平均明顯上升，且隨著患兒腦炎病情的加劇，其血清與腦脊液VEGF水平逐漸上升，說明血管內(nèi)皮受損是腦炎的重要發(fā)病機(jī)制之一，而VEGF可通過如下機(jī)制拮抗血管內(nèi)皮直接受損與直接受損后引發(fā)的繼發(fā)性受損：作為血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，VEGF能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖，誘導(dǎo)體內(nèi)新生血管生成、增強(qiáng)血管通透性，達(dá)到提升微小血管、側(cè)支循環(huán)建立能力的目的[13-15]。因此，VEGF水平上升表明血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、血腦屏障破壞嚴(yán)重，Lott等[16]認(rèn)為，VEGF可能參與HFMD合并腦炎的發(fā)病機(jī)制。

通過ROC曲線分析，可以發(fā)現(xiàn)， VEGF水平變化能夠預(yù)測(cè)患兒腦炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，由于血清、腦脊液VEGF預(yù)測(cè)重癥HFMD并發(fā)腦炎的能力相仿，加之腰椎穿刺取腦脊液檢查痛苦大、安全性受限等弊端[17]，血清VEGF檢測(cè)有望在重癥HFMD并發(fā)腦炎的預(yù)測(cè)中得到更為廣泛的關(guān)注。Sabanathan等[18]發(fā)現(xiàn)，血清VEGF水平變化與HFMD患兒預(yù)后質(zhì)量的變化存在一定相關(guān)性，為HFMD患兒病情進(jìn)展的預(yù)測(cè)提供了新的思路，關(guān)于VEGF與HFMD患兒預(yù)后關(guān)聯(lián)性的研究，有待日后大樣本分析加以明確。

綜上所述，重癥HFMD并發(fā)腦炎患兒血清、腦脊液VEGF水平明顯升高，根據(jù)血清VEGF變化能夠有效預(yù)測(cè)患兒并發(fā)腦炎風(fēng)險(xiǎn)，為臨床早期診治提供參考。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Xing W， Liao Q， Viboud C， et al. Hand， foot， and mouth disease in China， 2008–12： an epidemiological study[J]. Lancet Infect Dis， 2014， 14（4）： 308-318.

[2] 林建生， 彭維林， 潘萬(wàn)貴， 等. 手足口病合并腦炎患兒病情進(jìn)展危險(xiǎn)因素的分析及患兒血清、腦脊液中 VEGF和 VCAM-1的水平測(cè)定[J]. 中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志， 2013， 33（9）： 666-672.

[3] Feder H M， Bennett N， Modlin J F. Atypical hand， foot， and mouth disease： a vesiculobullous eruption caused by Coxsackie virus A6[J]. Lancet Infect Dis， 2014， 14（1）： 83-86.

[4] He Y Q， Chen L， Xu W B， et al. Emergence， circulation， and spatiotemporal phylogenetic analysis of coxsackievirus a6-and coxsackievirus a10-associated hand， foot， and mouth disease infections from 2008 to 2012 in Shenzhen， China[J]. J Clin Microbiol， 2013， 51（11）： 3560-3566.

[5] 高麗娜. 輕度ALS患者腦脊液和血清中VEGF濃度的檢測(cè)及意義[D]. 天津：天津醫(yī)科大學(xué)， 2015.

[6] Zhu D， Zhao X Y， Yao Y， et al. A new factor influencing pathogen detection by molecular assay in children with both mild and severe hand， foot， and mouth disease[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2013， 76（2）： 162-167.

[7] 陳冉冉. 腸道病毒71型手足口病合并腦干腦炎患兒的遠(yuǎn)期隨訪[D]. 遵義：遵義醫(yī)學(xué)院， 2015.

[8] Tran N T， Siegrist C A， Kaiser L， et al. Clinical features， cytokine profiles and immune response in children with severe hand foot and mouth disease in Vietnam[J]. Int J Infect Dis， 2016 （45）： 192-193.

[9] Lv T， Li J， Han Z， et al. Association of interleukin-17F gene polymorphism with enterovirus 71 encephalitis in patients with hand， foot， and mouth disease[J]. Inflammation， 2013， 36（4）： 977-981.

[10] 施學(xué)文， 閆鋼風(fēng)， 邵雷. 手足口病合并腦膜炎的早期預(yù)測(cè)因素分析[J]. 臨床兒科雜志， 2012， 30（11）：1016-1019.

[11] 蔣偉燕. 169例手足口病合并腦炎回顧性分析[C]// 浙江省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì). 2014.

[12] Ramirez-Fort M K， Downing C， Doan H Q， et al. Coxsackievirus A6 associated hand， foot and mouth disease in adults： clinical presentation and review of the literature[J]. J Clin Virol， 2014， 60（4）： 381-386.

[13] Sarma N. Hand， foot， and mouth disease： current scenario and Indian perspective[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol， 2013， 79（2）： 165.

[14] Yuan A， Li J， Liu P， et al. Association of interleukin-6-572C/G gene polymorphism and serum or cerebrospinal fluid interleukin-6 level with enterovirus 71 encephalitis in Chinese Han patients with hand， foot， and mouth disease[J]. Inflammation， 2015， 38（2）： 728-735.

[15] Ferrara N， Gerber H P， Lecouter J. The biology of VEGF and its receptors.[J]. Nature Medicine， 2003， 9（6）：669.

[16] Lott J P， Liu K， Landry M L， et al. Atypical hand-foot-and-mouth disease associated with coxsackievirus A6 infection[J]. J Am Acad Dermatol， 2013， 69（5）： 736-741.

[17] Wang Y， Sun L， Xiao W， et al. Epidemiology and clinical characteristics of hand foot， and mouth disease in a Shenzhen sentinel hospital from 2009 to 2011[J]. BMC Infect Dis， 2013， 13（1）： 1.

[18] Sabanathan S， Thwaites L， Wills B， et al. Enterovirus 71 related severe hand， foot and mouth disease outbreaks in South-East Asia： current situation and ongoing challenges[J]. J Epidemiol Community Health， 2014， 68（6）： 500-502.

第一作者：楊赫，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：兒科臨床，Email：jzyyy@163.com。