他汀類(lèi)調(diào)脂藥與其他藥物聯(lián)用致不良反應(yīng)臨床分析

姚暉

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000）

·合理用藥·

他汀類(lèi)調(diào)脂藥與其他藥物聯(lián)用致不良反應(yīng)臨床分析

姚暉

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000）

目的 分析他汀類(lèi)藥與其他藥物聯(lián)用時(shí)所致不良反應(yīng)的特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法 回顧性分析醫(yī)院2011年6月至2016年6月采用他汀類(lèi)藥與其他藥物聯(lián)用導(dǎo)致不良反應(yīng)的78例患者的臨床資料。結(jié)果 不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肌肉毒性、肝毒性、消化系統(tǒng)不適、呼吸系統(tǒng)不適等，以肌肉毒性、肝毒性最常見(jiàn)；其中橫紋肌溶解癥所占比例為20.51%，顯著高于其他不良反應(yīng)（P＜0.05）；辛伐他汀和阿托伐他汀所致不良反應(yīng)發(fā)生率分別為44.87%和28.21%，顯著高于其他他汀類(lèi)藥物（P＜0.05）；他汀類(lèi)藥物與降壓藥、抗心肌類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率（30.77%）最高，與貝特類(lèi)調(diào)脂藥聯(lián)用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率（20.51%）次之。結(jié)論 他汀類(lèi)藥物尤其是辛伐他汀和阿托伐他汀與降壓、抗心肌、調(diào)脂等藥物聯(lián)用時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率相對(duì)較高，以肝毒性、肌肉毒性為主要臨床表現(xiàn)，臨床用藥中應(yīng)根據(jù)患者的臨床特征和藥物類(lèi)型制訂規(guī)范、合理的用藥方案，最大限度地減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

他汀類(lèi)藥物；聯(lián)合用藥；藥品不良反應(yīng)；臨床分析；合理用藥

他汀類(lèi)藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，能抑制膽固醇合成，降低低密度脂蛋白、三酰甘油及總膽固醇水平，升高高密度脂蛋白水平，因其調(diào)脂幅度大、患者耐受性好且起效快，已快速發(fā)展為一線(xiàn)調(diào)脂藥[1]。臨床常用的他汀類(lèi)藥物主要有辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀，近年來(lái)的臨床研究表明，在調(diào)脂的同時(shí)，該類(lèi)藥物亦具有改善心血管功能、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊等功效，在抗血栓及抗心血管疾病中發(fā)揮著重要作用[2]。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，該類(lèi)藥單用或與其他藥物聯(lián)用導(dǎo)致肝臟毒性及肌肉毒性等不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多，成為他汀類(lèi)藥臨床應(yīng)用面臨的主要問(wèn)題，備受同行廣泛關(guān)注[3-4]。本研究中對(duì)我院2011年至2016年他汀類(lèi)調(diào)脂藥與其他藥物聯(lián)用出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年6月至2016年6月在我院接受他汀類(lèi)藥物與其他藥物聯(lián)合治療患者的臨床資料，篩選出發(fā)生不良反應(yīng)的患者78例。其中男42例，女36例；年齡33～77歲，平均（61.08±5.45）歲；高血脂38例，高膽固醇10例，心血管疾病8例，腦梗死7例，高血壓、糖尿病、其他原發(fā)疾病各5例。排除由其他原因造成的不良反應(yīng)。

1.2 方法

采用回顧性分析法，對(duì)78例患者的臨床病癥、用藥情況、不良發(fā)應(yīng)等進(jìn)行歸類(lèi)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

78例患者中，肌肉毒性、肝毒性及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率居前3位，其中肌肉毒性的發(fā)生率最高，尤其以橫紋肌溶解癥最多見(jiàn)（20.51%），顯著多于其他不良反應(yīng)（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2 引發(fā)不良反應(yīng)的他汀類(lèi)藥物品種分布

引起不良反應(yīng)的他汀類(lèi)藥物主要有辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀，其中辛伐他汀所致不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他4種他汀類(lèi)藥物（P＜0.05），阿托伐他汀僅次于辛伐他汀，顯著高于其他3種他汀類(lèi)藥物（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3 藥物聯(lián)用及不良反應(yīng)發(fā)生情況

他汀類(lèi)藥物與降壓藥、抗心肌藥及抗凝藥等藥物聯(lián)用時(shí)均可出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中與降壓藥或抗心肌藥聯(lián)用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于與其他類(lèi)藥物的聯(lián)用，與貝特類(lèi)調(diào)脂藥（苯扎貝特、氯貝特、非諾貝特）及抗血小板或抗凝藥（氯吡格雷、華法林）聯(lián)用時(shí)次之。詳見(jiàn)表3。

3 討論

他汀類(lèi)藥物目前仍是高血脂和高膽固醇患者的首選治療藥物，短期服用安全有效，但長(zhǎng)期用藥較易產(chǎn)生不良反應(yīng)。如肝毒性、肌肉毒性，以及消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等的不適癥狀。本研究結(jié)果顯示，此類(lèi)不良反應(yīng)均在用藥后發(fā)生，其中以肝毒性和肌肉毒性居多。肌肉毒性的臨床表現(xiàn)有肌無(wú)力、肌肉疼痛、痙攣等，通常伴有肌酸激酶水平的過(guò)量升高，若不及時(shí)停藥或處理，將會(huì)發(fā)展為橫紋肌溶解癥，甚至導(dǎo)致死亡[5]。另外，患者使用他汀后出現(xiàn)的不良反應(yīng)種類(lèi)較多，其中肌肉毒性、肝毒性及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率相對(duì)較高。

臨床研究表明，他汀類(lèi)藥物在疾病治療過(guò)程中除調(diào)脂外，還發(fā)揮抗炎、抗氧化、減緩心肌纖維化及抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，因此，在腦梗死、血栓、心血管疾病及糖尿病等疾病的治療中存在較多的含他汀類(lèi)聯(lián)合用藥的方案[6]，但聯(lián)用過(guò)程中會(huì)因多種藥物的作用特點(diǎn)不同、相互作用、用藥劑量或配比不合理等而增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，他汀類(lèi)藥物與降壓、抗心肌、其他類(lèi)調(diào)脂藥、抗凝藥及中藥或中成藥聯(lián)用時(shí)均會(huì)出現(xiàn)一定不良反應(yīng)，其中合并使用降壓藥或抗心肌梗死藥的不良反應(yīng)發(fā)生率最高(30.77%)，主要包括與卡托普利、酒石酸美托洛爾及氨氯地平的聯(lián)用；合并使用貝特類(lèi)調(diào)脂藥（氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特）次之(20.51%)；與抗血小板藥或抗凝藥氯吡格雷或華法林聯(lián)用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率為17.95%，與樂(lè)嵐等[7]報(bào)道的結(jié)果類(lèi)似。本研究中還發(fā)現(xiàn)，在他汀類(lèi)藥物中以辛伐他汀的不良反應(yīng)最多，其次為阿托伐他汀，而洛伐他汀、西立伐他汀及氟伐他汀的不良反應(yīng)相對(duì)較少，這可能與藥物在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，也可能與藥物的使用力度有關(guān)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，辛伐他汀在國(guó)內(nèi)的使用量高于其他他汀類(lèi)藥物[8]。

表1 不良反應(yīng)類(lèi)型及臨床表現(xiàn)(n＝78)

表2 引發(fā)不良反應(yīng)的他汀類(lèi)藥物品種分布

表3 藥物聯(lián)用及不良反應(yīng)發(fā)生情況

氨氯地平屬二氫吡啶類(lèi)鈣通道抑制劑，可擴(kuò)張外周動(dòng)脈，廣泛用于高血壓和心絞痛，單用時(shí)較常出現(xiàn)肌肉痙攣、消化不良、失眠等不良反應(yīng)。氨氯地平與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合肝藥酶（CYP3A4），2種藥物在肝臟的代謝互相抑制，造成藥物累積，增加他汀類(lèi)藥物的血藥濃度，產(chǎn)生肌肉毒性；同時(shí)，在通過(guò)CYP3A4代謝的過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致機(jī)體轉(zhuǎn)氨酶升高，引起肝功能異常、肝臟不適等不良反應(yīng)[9-10]。除氨氯地平外，氯吡格雷和華法林也經(jīng)CYP3A4代謝降解，后兩者與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)會(huì)降低療效。Meta分析結(jié)果表明，40 mg阿托伐他汀對(duì)氯吡格雷的抗血小板功能具有抑制作用[11]。氟伐他汀會(huì)改變?nèi)A法林的有效作用濃度[12]。聯(lián)用時(shí)為保證療效，臨床可能會(huì)加大他汀類(lèi)藥物劑量，但其劑量偏高時(shí)，會(huì)造成體內(nèi)膽固醇水平偏低，減弱細(xì)胞膜的流動(dòng)性，進(jìn)而產(chǎn)生肌肉毒性。同時(shí)，膽固醇前體原料甲醛戊酸合成受阻，后者是線(xiàn)粒體呼吸鏈中間體輔酶Q的前體原料，會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能異常，能量代謝發(fā)生障礙，產(chǎn)生肌痛或無(wú)力[13]；而當(dāng)阿托伐他汀與華法林聯(lián)用，亦會(huì)導(dǎo)致心血管患者出血狀況的發(fā)生[14]。貝特類(lèi)調(diào)脂藥物主要包括氯貝特、非諾貝特等，其半衰期較短，在體內(nèi)易吸收，能較強(qiáng)地降低三酰甘油水平，且對(duì)脂蛋白的降解速度較快，但患者在服用時(shí)易出現(xiàn)惡心、腹脹等胃腸道反應(yīng)[15]。臨床治療高血脂時(shí)，多聯(lián)用不同類(lèi)別調(diào)脂藥物以增強(qiáng)療效。楊玉玲[9]報(bào)道，貝特類(lèi)與他汀類(lèi)聯(lián)合用藥的處方占調(diào)脂用藥方案的9.38%。Schelleman等[16]報(bào)道，貝特類(lèi)與他汀類(lèi)藥物共同調(diào)脂時(shí)會(huì)增加患者消化道出血、胃腸道不適及排泄不暢的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，他汀類(lèi)藥物與降壓、抗心肌等類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)會(huì)在一定程度上增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其在調(diào)脂、改善心血管功能等方面可發(fā)揮重要作用，目前尚無(wú)法替代，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注重患者的既往病史及臨床癥狀，更科學(xué)、合理地開(kāi)具處方，避免藥物競(jìng)爭(zhēng)或拮抗，確保用藥安全有效。

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Clinical Analysis of Adverse Drug Reaction Induced by Statins Combined with Other Drugs

Yao Hui
（The Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou，Sichuan，China 646000）

Objective To investigate the features of adverse drug reaction（ADR）induced by statins combined with other drugs，in order to provide reference for clinical rational drug use.M ethods The clinical data of 78 patients with ADRs caused by statins combined with other drugs in the hospital from June 2011 to June 2016 were reviewed and analyzed.Results The main manifestations of the ADRs were muscle toxicity，liver toxicity，digestive discomfort，respiratory discomfort，et al，in which muscle toxicity and liver toxicity were the most common ADRs.The incidence rate of rhabdomyolysis was 20.51%，which was significantly higher than that of the other ADRs （P＜0.05）.The incidence rates of ADR induced by Simvastatin and Atorvastatin were 44.87% and 28.21%，respectively，which were significantly higher than the other statins（P＜0.05）.The incidence of ADR was the highest（30.77%）when the statins combined with antihypertensive drugs and anti-myocardial drugs，the incidence of ADR was the second(20.51%)when statins combined with lipid-lowering drugs.Conclusion The ADR rate is relatively high when statins，especially Simvastatin and Atorvastatin combined with anti-hypertensive，anti-myocardial and lipid-lowering drugs，and the main manifestations of the ADRs are liver toxicity and muscle toxicity.The standardized and rational medication regimen should be made based on the clinical characteristics of patients and the type of drug in the clinical use of statins，in order to minimize the occurrence of the ADRs.

statins；drug combination；adverse drug reaction；clinical analysis；rational drug use

R972+.6；R969.3

A

1006-4931(2017)06-0069-03

2016-11-05；

2016-12-01)

10.3969／j.issn.1006-4931.2017.06.021

姚暉（1974-），男，博士研究生，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)槠胀ㄍ饪苹A(chǔ)與臨床，（電話(huà)）0830-3165421(電子信箱) yh52948231＠163.com。