白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中應(yīng)用

趙淑媛

【摘要】 本文主要分析了白三烯調(diào)節(jié)劑（LTRA）治療哮喘患者的效果。對(duì)當(dāng)前在對(duì)哮喘患者治療時(shí)使用白三烯調(diào)節(jié)劑的治療方法和治療效果情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。發(fā)現(xiàn)使用白三烯調(diào)節(jié)劑對(duì)哮喘患者能夠起到較好效果。說(shuō)明哮喘患者治療時(shí)可通過(guò)使用白三烯調(diào)節(jié)劑起到更好的治療效果， 有較高應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 白三烯調(diào)節(jié)劑；哮喘；治療；應(yīng)用

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.06.104

1 白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中藥理作用

白三烯是由哮喘發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞 肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)、肺泡巨噬細(xì)胞等合成， 屬于脂肪酸、二十碳酸。通過(guò)5-脂氧合酶和FLAP的共同作用從花生四烯酸代謝產(chǎn)生， 它介導(dǎo)氣道炎癥[1]。白三烯調(diào)節(jié)劑包括半胱氨酸白三烯受體拮抗劑（如孟魯斯特、扎魯斯特， 目前國(guó)內(nèi)主要使用；普倫斯特）和5-脂氧合酶抑制劑（如齊留通， 能抑制白細(xì)胞三烯：LTB4， LTC4， LTD4和LTE4的形成）， 通過(guò)結(jié)合特異性受體而發(fā)揮作用緩解哮喘。

1. 1 對(duì)冷空氣誘發(fā)性哮喘 證實(shí)Zileuton （齊留通）可緩解支氣管對(duì)冷空氣的收縮反應(yīng)[2]， 研究表明Zileuton規(guī)則治療13周可以改善對(duì)于冷空氣的氣道反應(yīng)性， 并在治療結(jié)束后仍然持續(xù)10 d效果， 抑制白三烯產(chǎn)生能改善氣道高反應(yīng)性。同時(shí)并不是所有的冷空氣誘發(fā)氣道痙攣和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)氣道痙攣者是由白三烯途徑介導(dǎo)的。

1. 2 對(duì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘 約80%哮喘患者者會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的氣道。不同的白三烯調(diào)節(jié)劑可以抑制運(yùn)動(dòng)后氣道最大收縮達(dá)70%， 縮短恢復(fù)正常肺功能時(shí)間。對(duì)治療反復(fù)使用β受體興奮劑、喪失動(dòng)動(dòng)誘導(dǎo)哮喘的氣道保護(hù)效應(yīng)的， 白三烯調(diào)節(jié)劑仍可維持?jǐn)?shù)周。

1. 3 對(duì)阿斯匹林誘發(fā)性哮喘 實(shí)驗(yàn)證實(shí)[3]， 阿司匹林敏感的哮喘患者服用半胱胺酰白三烯拮抗制孟魯斯特即便在對(duì)阿司匹林未激發(fā)情況下也可改善肺功能， 同時(shí)尿中白三烯水平降低。但是它們不能斷高劑量阿司匹林引起的反應(yīng)和高敏患者對(duì)其他抗炎藥反反應(yīng)。

1. 4 對(duì)過(guò)敏性哮喘 白三烯受體拮抗劑能夠抑制早期反應(yīng)中的氣道收縮可達(dá)84%。但對(duì)遲發(fā)反并沒(méi)有公有微弱的效果， 但過(guò)敏源誘發(fā)支氣管痙攣的患者同時(shí)服用抗組胺藥（loratidine）和白三烯調(diào)節(jié)劑（扎魯斯特）， 其早期相和遲發(fā)相的反應(yīng)幾乎被完全抑制。

2 臨床應(yīng)用

2. 1 過(guò)敏性肺部炎癥 每種白三烯調(diào)節(jié)劑都有迅速的氣道擴(kuò)張作用， 并在1～3 h內(nèi)改善肺功能， 但肺功能改善效果不如β受體激動(dòng)劑， 在氣道阻塞越嚴(yán)重的患者氣道擴(kuò)張作用越明顯。此外白三烯調(diào)節(jié)劑對(duì)β受體激動(dòng)劑有疊加作用。白三烯調(diào)節(jié)劑對(duì)支氣管高反應(yīng)性和氣道炎癥者有顯著的保護(hù)效果[4]?？诜諅愃固兀?次/d）可以改善臨床癥狀， 同時(shí)治療12和24周后檢測(cè)仍可改善機(jī)體組胺激發(fā)反應(yīng)。扎魯斯特和孟魯斯特者可顯著降低痰和外周血嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)目， 同時(shí)也改善峰流速值和抑制痰嗜酸陽(yáng)離子蛋白的產(chǎn)生。多個(gè)研究顯示， 甚至在嬰兒和2～3歲的哮喘患者白三烯調(diào)節(jié)劑都能有效降低呼出氣體一氧化氮水平。試驗(yàn)也證實(shí)特敏性的阻斷5-脂氧合和FLAP能夠抑制氣道粘液分泌和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)， 這顯示了白三烯在過(guò)敏性肺部炎癥中的重要地位， 孟魯斯特可降低慢性鼠過(guò)敏性氣道炎癥模型。

2. 2 慢性穩(wěn)定型哮喘

2. 2. 1 單獨(dú)使用白三烯調(diào)節(jié)劑治療 白三烯調(diào)節(jié)劑除了抗炎效果和在各種哮喘中的治療受益， 它相對(duì)照劑對(duì)慢性持續(xù)性哮喘也有良好的療效， 而且無(wú)論是單藥治療還是輔助治療效果確切[5]。當(dāng)僅使用β受體激動(dòng)劑的哮喘患者服用白三烯調(diào)節(jié)劑（普倫斯特、扎魯斯特、孟魯斯特、齊留通）后哮喘癥狀明顯改善， 氣道阻塞減輕， β受體激動(dòng)劑用量減少， 哮喘發(fā)作需要全身激素治療的頻率減少。氣道阻塞越嚴(yán)重的患者， 一秒用力呼氣容積（FEV1）的改善效果越明顯。扎魯斯特對(duì)于基礎(chǔ)FEV1超過(guò)80%預(yù)計(jì)值患者提高FEV1僅40 ml， 而少于45%預(yù)計(jì)值的患者提高FEV1達(dá)到800 ml.有助于控制哮喘， 減少病假， 減少急性發(fā)作及發(fā)作后持續(xù)的天數(shù)。孟魯斯特1次/d的治療與其他藥物每日多次的治療效果一致。白三烯對(duì)中重度持續(xù)哮喘患兒服用孟魯斯特（睡前5 mg 1片）后基礎(chǔ)肺功能明顯改善， 哮喘癥狀減輕， 減少動(dòng)動(dòng)激發(fā)的支氣管痙攣50%， 最后一次服藥24 h后效果依然存在。扎魯斯特40 mg， 1次/d能有效預(yù)防動(dòng)動(dòng)誘發(fā)反支氣管痙攣。單藥對(duì)比倍氯米松對(duì)FEV1的改善效果較孟魯斯物明顯， 但孟魯斯特起效更快， 初始作用更大， 在哮喘發(fā)作頻北和控制天數(shù)上兩者沒(méi)差別， 且沒(méi)有抑制和降鈣素水平上升等副作用。孟魯斯特對(duì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘的急性和慢性治療比β受體激動(dòng)劑沙美特羅更有效， 沙美特羅和孟魯斯特都能改善肺功能、哮喘癥狀和輔助性沙丁胺醇的使用[6]。齊留通與2次/d茶堿療效比效， 兩藥在增高FEV1和安全性上是類(lèi)似的， 茶堿在試驗(yàn)的頭兩個(gè)月有一定程度上更好的系統(tǒng)緩解效果， 但是在最大效果上兩者洲際導(dǎo)彈有差別。

2. 2. 2 輔助治療 ①白三烯調(diào)節(jié)劑降低了口服激素緩解治療的需要量， 并可安全輔助吸入激素的減量。②表明扎魯斯特改善高劑量吸入激素患者的肺功能和哮喘癥狀， 并降低哮喘發(fā)作。③正在吸入倍氯米松的患者添加孟魯斯特能顯著改FEV1、日間哮喘癥狀評(píng)分和夜間覺(jué)醒。④對(duì)于正確使用了布地奈德仍有哮喘持續(xù)癥狀的患者， 聯(lián)合使用孟魯斯特顯著增強(qiáng)哮喘的控制， 減少夜色間覺(jué)醒， 減少使用β受體激動(dòng)劑的緩解次數(shù)。⑥成年哮喘患者中孟魯斯特和布地奈德聯(lián)合使用可有效替代雙倍劑量的布地耐德， 在峰值流速、癥狀、發(fā)作和哮喘特異性、生活質(zhì)量上無(wú)差異[7]。

3 安全性

3. 1 β受體激動(dòng)劑可以導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速、心悸、震顫和頭痛。茶堿的毒性治療窗狹窄， 并與多種藥物相互作用， 可致震顫、惡心及其他不良反應(yīng)。全身激素使用的副作用更多， 如高血糖 、高血壓、失眠、水腫、生長(zhǎng)遲緩、骨質(zhì)疏松等。白三烯調(diào)節(jié)劑有較高的安全性， 且有助開(kāi)減少上述藥物的劑量和風(fēng)險(xiǎn)性。

3. 2 最常見(jiàn)的副作用包括頭痛、食欲不振、惡心、腹瀉、非特異性疼痛和肌痛， 這些副作用可以在撤藥后消失。還會(huì)有轉(zhuǎn)氨酶升高， 應(yīng)在治療期間檢測(cè)肝功。扎魯斯特20 mg， 2次/d

口服， 沒(méi)有出現(xiàn)肝功異常 ， 但大劑量時(shí)仍有發(fā)生。孟魯斯特沒(méi)有肝功能異常報(bào)道[8]。

3. 3 個(gè)案報(bào)導(dǎo)引起狼瘡和腎小球炎， 及Churg Strauss綜合征（CSS）的可能性。CSS僅發(fā)生在本身有潛在的嗜酸粒細(xì)胞紊亂的患者， 易被激素掩蓋， 故在中重哮喘患者激素減量時(shí)必須警惕CSS， 但白三烯調(diào)節(jié)劑對(duì)哮喘的治療仍是安全有效的。

3. 4 白三烯調(diào)節(jié)劑在控制哮喘癥狀和肺功能上的相對(duì)有效與其他哮喘治療效果有可比性， 它的安全性以及易服用性在治療中贏得了一席重要的位置[9， 10]。主要用于阿司匹林敏感哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘和寒冷刺激引起哮喘， 及對(duì)過(guò)敏相關(guān)哮喘的協(xié)同治療。并作為輕度持續(xù)性哮喘的一線用藥和吸入激素不能控掉的哮喘患者的輔助用藥。一線用藥治療不能以β受體激動(dòng)劑緩解性使用控制的哮喘病從， 例如每月使用超過(guò)120噴或者每年超過(guò)8支噴劑。盡管吸入激素被推薦作為各種類(lèi)型哮喘的主要用藥， 但是患者依從性差， 口服白三烯調(diào)節(jié)劑可減少患者對(duì)激素副作用的擔(dān)心， 長(zhǎng)效劑型孟魯斯特進(jìn)一步增加依從性， 但由于目前基層醫(yī)院缺少影響患者臨床使用。

參考文獻(xiàn)

[1] Schleimer RP， Jr MGD， Peters SP， et al. Characterization of inflammatory mediator release from purified human lung mast cells. American Review of Respiratory Disease， 1986， 133（4）：614-617.

[2] Weller PF， Lee CW， Foster DW， et al. Generation and metabolism of 5-lipoxygenase pathway leukotrienes by human eosinophils： predominant production of leukotriene C4. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 1983， 80（24）：7626.

[3] 潘雪冬， 高見(jiàn)， 蔡丹. 白三烯調(diào)節(jié)劑用于哮喘的輔助治療價(jià)值評(píng)價(jià). 當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2012， 18（25）：139-140.

[4] 龔益， 陳小東. 白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的應(yīng)用. 上海醫(yī)藥， 2014（5）：8-12.

[5] 何慕芝， 蔡闖， 鐘南山， 等. 白三烯調(diào)節(jié)劑與支氣管哮喘藥物治療研究進(jìn)展. 國(guó)際呼吸雜志， 2010， 30（23）：301-304.

[6] 蔣雷服， 殷凱生， 孫麗洲. 圍月經(jīng)期哮喘診治進(jìn)展. 國(guó)際呼吸雜志， 2010， 30（15）：123-125.

[7] 雷雪春， 朱黎明， 戴愛(ài)國(guó). 藥物基因組學(xué)與哮喘個(gè)體化給藥研究進(jìn)展. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志， 2014（9）：871-874.

[8] 郝莉霞. 細(xì)菌溶解產(chǎn)物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及白三烯調(diào)節(jié)劑治療小兒哮喘的臨床研究. 臨床肺科雜志， 2016， 21（4）：694-697.

[9] 李運(yùn)江. 哮喘治療中白三烯調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用觀察. 中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育， 2015（5）：207-208.

[10] 劉芳英， 申燕華， 錢(qián)葉長(zhǎng). 白三烯調(diào)節(jié)劑在支氣管哮喘藥物治療中的研究進(jìn)展. 臨床薈萃， 2013， 28（8）：947-950.

[收稿日期：2016-12-28]