李禎祺,王玥,施慧琳,于建榮
中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心,上海 200031
表觀遺傳學(xué)技術(shù)發(fā)展與市場發(fā)展分析
李禎祺,王玥,施慧琳,于建榮
中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心,上海 200031
近年來,表觀遺傳學(xué)機(jī)制在腫瘤的形成和治療、干細(xì)胞分化等諸多領(lǐng)域扮演著越來越重要的角色,逐漸成為全球的研究熱點(diǎn)?;诒碛^遺傳學(xué)機(jī)制研究的生物醫(yī)藥技術(shù)與產(chǎn)品研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入到嶄新的發(fā)展時期,極具市場潛力。結(jié)合表觀遺傳學(xué)市場2014~2015年的數(shù)據(jù),分別對該領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展方向、市場規(guī)模、產(chǎn)品類型、市場分布進(jìn)行概述,主要剖析了表觀遺傳學(xué)市場的藥物研發(fā)現(xiàn)狀,并進(jìn)行相關(guān)的趨勢分析與研究判斷。
表觀遺傳學(xué);市場;產(chǎn)業(yè);癌癥;表觀遺傳學(xué)藥物
1942年,Conrad H. Waddington就依據(jù)胚胎學(xué)的漸成說(epigenesist)和遺傳學(xué)(genetics)創(chuàng)建了表觀遺傳學(xué)(epigenetics)一詞,用于描述胚胎發(fā)育過程中基因及其產(chǎn)物的“臨時性”作用所能呈現(xiàn)出的生物性狀或表型,以及基于這些性狀而最終發(fā)育為成熟生物個體的一個生物學(xué)分支[1]。1958年,Nanney用表觀遺傳來描述不依賴于DNA序列的細(xì)胞遺傳[2]。直至2008年,表觀遺傳學(xué)的定義在冷泉港會議才得以基本統(tǒng)一,是指DNA序列未發(fā)生改變的染色質(zhì)變化所引起的穩(wěn)定遺傳表型[3]。
目前,表觀遺傳學(xué)承載了更多分子生物學(xué)層面的含義,成為一個嶄新的現(xiàn)代分子生物學(xué)分支學(xué)科。該方向主要研究生物個體在保持細(xì)胞內(nèi)DNA完整的情況下,通過包括DNA的化學(xué)修飾、組蛋白翻譯后修飾及非編碼RNA調(diào)控等途徑,依靠改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)來塑造“環(huán)境-基因互作”所要求的基因表達(dá)模式[4]。
表觀遺傳學(xué)主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾以及非編碼RNA等(圖1),主要在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因在時間和空間的特異性表達(dá)。表觀遺傳學(xué)可參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、同卵雙胞胎表型差異、代謝疾病的發(fā)生以及細(xì)胞生長和凋亡等多個生命過程,這些生命過程的動態(tài)性提示表觀遺傳調(diào)控的可逆性[5]。
由于表觀遺傳學(xué)的出現(xiàn)對生物醫(yī)藥與人口健康領(lǐng)域產(chǎn)生了強(qiáng)有力的推動作用,因此各國近年來頒布的生命科學(xué)規(guī)劃里均將表觀遺傳學(xué)作為重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域之一,不斷對該學(xué)科進(jìn)行布局與投入。繼歐洲開展了“表觀基因組學(xué)計(jì)劃”和“基因組的表觀遺傳可塑性計(jì)劃”之后,美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)于2008年將一項(xiàng)資助總額達(dá)1.9億美元、耗時5年的表觀遺傳學(xué)項(xiàng)目納入“NIH路線圖計(jì)劃”之中;2010年1月,來自加拿大、意大利、日本、韓國、美國、法國、英國、澳大利亞等國家的頂級生物學(xué)家成立了國際人類表觀遺傳學(xué)合作組織(IHEC);日本與德國也先后啟動了“疾病表觀基因組計(jì)劃”和“德國人類表觀遺傳學(xué)研究計(jì)劃”。
圖1 表觀遺傳學(xué)研究的主要研究方向及其占比
在多項(xiàng)國家政策與規(guī)劃的資助下,研究人員在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域取得了諸多重大進(jìn)展,主要集中在甲基化作用及其圖譜研究、非編碼RNA的調(diào)控研究、表觀遺傳學(xué)與疾病機(jī)制研究、表觀遺傳學(xué)藥物靶點(diǎn)研究等方面。國際著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》與《自然》分別于2010年[6]和2013年[7]進(jìn)行了表觀遺傳學(xué)專題介紹與討論,體現(xiàn)了業(yè)界對表觀遺傳學(xué)的關(guān)注與重視。
隨著測序技術(shù)的不斷發(fā)展,該類型的檢測手段在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。目前表觀遺傳研究檢測比較流行的技術(shù)主要包括亞硫酸氫鈉測序法、染色質(zhì)免疫沉淀測序技術(shù)、開放染色質(zhì)測定、3D染色質(zhì)捕獲分析等。不僅如此,2016年6月27日發(fā)表在《自然》子刊的4篇文章還證實(shí)了DNA甲基化檢測可廣泛應(yīng)用于臨床[8-9],表觀遺傳學(xué)對具有廣泛異質(zhì)性疾病臨床診斷的可行性[10-11]。簡而言之,表觀遺傳學(xué)檢測技術(shù)的應(yīng)用將進(jìn)一步推動精準(zhǔn)醫(yī)療的進(jìn)程,具有非常廣闊的市場前景。
在過去的數(shù)十年中,聚焦于DNA甲基化修飾、組蛋白翻譯后修飾過程中催化劑展開的抑制劑篩查的表觀遺傳醫(yī)藥技術(shù)研發(fā)取得了巨大進(jìn)展。此外,基于表觀遺傳作用機(jī)制的RNA干擾技術(shù)同樣日臻完善,并已應(yīng)用于許多癌癥的干預(yù)與治療當(dāng)中。近年來,隨著去甲基化藥物阿扎胞苷在臨床上的成功應(yīng)用,人們越發(fā)認(rèn)識到表觀遺傳信息的異常變化在癌癥與其他疾病進(jìn)程中的關(guān)鍵作用。目前,表觀遺傳醫(yī)藥技術(shù)從聚焦腫瘤和癌癥的干預(yù)及治療藥物的研發(fā),逐步擴(kuò)展到針對包括心腦血管、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病等諸多疾病的干預(yù)和治療。
臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量在一定程度上可以體現(xiàn)醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展水平。截至2016年12月底,全球以表觀遺傳學(xué)作為關(guān)鍵詞在ClinicalTrials注冊的臨床試驗(yàn)數(shù)量共計(jì)335項(xiàng)。該領(lǐng)域首個臨床試驗(yàn)始于2003年。2003~2008年,臨床試驗(yàn)的數(shù)量有所波動,技術(shù)發(fā)展相對緩慢。隨著人們對表觀遺傳學(xué)關(guān)注度的不斷提升,相關(guān)技術(shù)手段日趨完善,臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量呈現(xiàn)持續(xù)上升態(tài)勢,并于2016年達(dá)到峰值(圖2)。
從臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量的全球分布情況來看,美國(127項(xiàng))和歐洲(124項(xiàng))在該研究領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位,中國(24項(xiàng))和加拿大(18項(xiàng))位于第二梯隊(duì),其他國家和地區(qū)相對滯后。
表觀遺傳學(xué)不僅顛覆了傳統(tǒng)遺傳變異的觀念,而且在醫(yī)學(xué)健康方面具有重大的科研和產(chǎn)業(yè)價值,尤其在疾病的表觀遺傳機(jī)制研究與臨床療法創(chuàng)新、表觀遺傳位點(diǎn)與藥物靶點(diǎn)設(shè)計(jì)等方面發(fā)揮了巨大作用,頗具市場應(yīng)用前景。根據(jù)美國市場調(diào)查與咨詢公司MarketsandMarkets發(fā)布的表觀遺傳學(xué)市場預(yù)測報(bào)告[12]和Grand View Research公司發(fā)布的表觀遺傳學(xué)市場分析報(bào)告[13],綜合近兩年的數(shù)據(jù),對該領(lǐng)域的市場規(guī)模、技術(shù)產(chǎn)品、應(yīng)用領(lǐng)域、市場分布等方面展開概述。
3.1 市場的快速發(fā)展與驅(qū)動因素
圖2 表觀遺傳學(xué)臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量的年度發(fā)展趨勢
目前,全球表觀遺傳學(xué)市場有望從2015年的4.70億美元增長到2020年的8.90億美元,復(fù)合年均增長率達(dá)13.6%。未來五年,全球的表觀遺傳學(xué)市場有望快速增長。
癌癥發(fā)病率的上升與相關(guān)科研活動的持續(xù)增加是推動該市場發(fā)展的主要動力。除此之外,領(lǐng)域資助的穩(wěn)步增長和腫瘤相關(guān)應(yīng)用的逐步增加,以及科研機(jī)構(gòu)與生物技術(shù)/制藥公司之間的頻繁合作,驅(qū)動著表觀遺傳學(xué)市場蓬勃發(fā)展。引入先進(jìn)技術(shù)以及對藥品研發(fā)的投入增加是推動表觀遺傳學(xué)市場發(fā)展的輔助因素。
此外,生物制藥公司頻頻與診斷/制藥公司合作開展基于新型生物標(biāo)志物的診療研究,這種戰(zhàn)略在未來幾年中滲透率將會更高。診療領(lǐng)域主要集中在DNA甲基化和組蛋白修飾的檢測,如德國分子診斷公司Epigenomics的 Epi ProColon 1.0、Quest Diagnostics公司的ColoVantage及Abbott公司的Real Time mS9。這些技術(shù)的潛在優(yōu)勢在于能夠檢測腫瘤及脫落在體液中的DNA,并且在檢測表觀遺傳變化的同時還可以對未甲基化的DNA進(jìn)行量化。
3.2 主要技術(shù)產(chǎn)品
表觀遺傳學(xué)主要對DNA甲基化、組蛋白甲基化、組蛋白乙?;?、非編碼RNA、小RNA修飾及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)等方面進(jìn)行分析。其中,DNA甲基化是最常用的技術(shù),2014年的市場規(guī)模已經(jīng)達(dá)到18.5億美元,還有很大的上升空間。與此同時,DNA甲基化生物標(biāo)志物在個性化藥物的開發(fā)領(lǐng)域具有很大潛力,通過利用先進(jìn)的技術(shù)手段,可以快速準(zhǔn)確地分析甲基化和組蛋白修飾情況。目前,MDxHealth的甲基化特異性PCR法(MSP技術(shù))已經(jīng)能夠在1萬個細(xì)胞中準(zhǔn)確檢測到單個癌細(xì)胞。
試劑、試劑盒、儀器、酶及后續(xù)服務(wù)是表觀遺傳學(xué)市場的主要產(chǎn)品(圖3),具體來說,試劑主要包括抗體、緩沖液、組蛋白、磁珠、引物等;試劑盒主要包括亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化試劑盒、ChIP-Seq試劑盒、RNA測序試劑盒、全基因組測序試劑盒、5-hmC和5-mC分析試劑盒及其他試劑盒;儀器主要包括質(zhì)譜儀、新一代測序儀、qPCR儀器、超聲處理儀等;酶主要包括DNA修飾酶、蛋白修飾酶和RNA修飾酶。
2014年,試劑收入占據(jù)了表觀遺傳學(xué)市場份額的30%,主要基于各種各樣的DNA甲基化、組蛋白甲基化和組蛋白乙?;姆磻?yīng)試劑的應(yīng)用。然而,隨著學(xué)術(shù)研究的不斷深入及實(shí)驗(yàn)室對表觀遺傳學(xué)的關(guān)注增加,試劑盒的市場收入有望以最快的速度增長,復(fù)合年均增長率預(yù)計(jì)為19%。與預(yù)期結(jié)果相一致的是,試劑盒在2015年就占據(jù)了表觀遺傳學(xué)市場的最大份額,并有望于今后幾年繼續(xù)引領(lǐng)市場。目前,英國的Abcam公司已經(jīng)開發(fā)了可檢測多種修飾組蛋白的試劑盒。
3.3 主要應(yīng)用領(lǐng)域
表觀遺傳學(xué)產(chǎn)品主要應(yīng)用在發(fā)育生物學(xué)、藥物研發(fā)、腫瘤學(xué)等研究領(lǐng)域,還被用來研究全基因組的調(diào)控機(jī)制和一些代謝疾病或遺傳疾病。2015年,腫瘤學(xué)應(yīng)用占據(jù)了表觀遺傳學(xué)市場的最大份額。不過,藥物開發(fā)有望在未來幾年以更快的速度迅猛增長。
圖3 表觀遺傳學(xué)市場的主要產(chǎn)品分布
在過去的幾年里,一些基于改變癌癥表觀遺傳機(jī)制的藥物已經(jīng)獲批用于臨床治療。相較而言,雖然針對心腦血管、神經(jīng)退行性疾病的表觀遺傳藥物研究起步稍晚,但發(fā)展勢頭強(qiáng)勁。2014年,實(shí)體腫瘤占據(jù)了表觀遺傳學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域中的最大市場份額。將傳統(tǒng)癌癥療法與甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑相結(jié)合,對實(shí)體腫瘤的治療有巨大的潛力。不僅如此,在未來幾年里,表觀遺傳學(xué)在液體腫瘤中的應(yīng)用也會更為深入,并將以20%的復(fù)合年均增長率上升。炎癥性疾病、代謝疾病、傳染性疾病和心血管疾病等非腫瘤疾病是表觀遺傳學(xué)另一大應(yīng)用領(lǐng)域。隨著小RNA修飾技術(shù)在心血管疾病診療中的發(fā)展,心血管疾病相關(guān)應(yīng)用有望在未來幾年中以最快速度增長(圖4)。
3.4 全球市場分布與主要供應(yīng)商
表觀遺傳學(xué)市場從地理區(qū)域上可劃分為北美、歐洲、亞洲及其他地區(qū)。2015年,北美占據(jù)了全球表觀遺傳學(xué)市場的最大份額。緊跟其后的是歐洲市場。由于監(jiān)管環(huán)境的不同以及糖尿病、癌癥、心血管等疾病發(fā)病率的增加,亞太地區(qū)是潛力最大的市場,將會以最快的速度增長。印度、中國、墨西哥、巴西和南非在過去幾年中經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展,有望為表觀遺傳學(xué)市場的發(fā)展提供經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)。此外,美國和歐洲不僅占據(jù)了全球市場的較大份額,全球表觀遺傳學(xué)市場的主要供應(yīng)商同樣以來自歐美的制藥/生物技術(shù)公司或跨國集團(tuán)為主。
表觀遺傳學(xué)引發(fā)了各類癌癥和慢性自身免疫疾病的新型治療藥物研發(fā),吸引了諸多制藥公司與生物技術(shù)公司的關(guān)注。2015年,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了禮來公司的ramucirumab與Folf ri結(jié)合用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[14],同時諾華的脫乙?;敢种苿〧arydak也在2015年獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤[15]。2016年3月,谷歌風(fēng)投聯(lián)合其他幾家投資機(jī)構(gòu)將2100萬美元投給了Cambridge Epigenetix(CEGX)公司用于表觀遺傳學(xué)測序技術(shù)開發(fā)[16]。2016年5月,美國Epizyme公司的表觀遺傳藥物、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2抑制劑Tazemetostat的試驗(yàn)用新藥(IND)申請被美國FDA受理[17],開始了BAP1缺失間皮瘤的臨床開發(fā)。
圖4 表觀遺傳學(xué)主要應(yīng)用領(lǐng)域分布
3.5 表觀遺傳學(xué)市場的潛在增長點(diǎn)——藥物研發(fā)
從上文的數(shù)據(jù)分析和商業(yè)動態(tài)趨勢可以發(fā)現(xiàn),繼基因組測序走上商業(yè)化道路后,表觀遺傳學(xué)也有望成為資本競相追逐的一個科技發(fā)展方向。由于應(yīng)對人口健康問題的迫切需求和現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn),該領(lǐng)域聚焦疾?。ㄓ绕涫侵卮蠹膊。┑谋碛^遺傳機(jī)制和生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)研究,從而帶動了相關(guān)藥物的研發(fā)。
通過DNA甲基化相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn),這種DNA層面的修飾與許多疾病相關(guān),其藥物研發(fā)熱點(diǎn)主要是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和靶向誘導(dǎo)DNA甲基化,上市藥物主要包括地西他濱、阿扎胞苷等。組蛋白的N-末端氨基酸殘基也可以發(fā)生甲基化等共價修飾,而目前乙酰化修飾相關(guān)研究更為突出,這也是導(dǎo)致組蛋白脫乙?;福℉DAC)抑制劑在表觀遺傳抑制劑研究中最為火熱的原因。國外公司研發(fā)了伏立諾他、羅米地辛和帕比司他等HDAC抑制劑。值得一提的是,深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司自主研發(fā)的西達(dá)本胺是全球首個獲準(zhǔn)上市的亞型選擇性組蛋白去乙?;缚诜种苿?,也是中國首個授權(quán)美國等發(fā)達(dá)國家專利使用的原創(chuàng)新藥。除此之外,非編碼RNA的調(diào)控也是表觀遺傳藥物的重要組成部分。比較熱門的研發(fā)藥物種類包括RNAi藥物、反義核酸(ASO)藥物和miRNA藥物,新興的研發(fā)藥物方向以lncRNA和circRNA等為主要代表。
為了進(jìn)一步分析表觀遺傳藥物的市場潛力,以組蛋白相關(guān)酶靶點(diǎn)為例,利用科睿唯安(Clarivate Analytics,原湯森路透知識產(chǎn)權(quán)與科技事業(yè)部)的Cortellis數(shù)據(jù)庫,通過檢索發(fā)現(xiàn)脫乙?;概c脫甲基酶相關(guān)的藥物共計(jì)636種。其中不僅包含臨床(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ)期和上市的藥物,還包括尚在探索階段、已經(jīng)中斷研究及沒有研發(fā)報(bào)道等類型的藥物。這些藥物主要面向癌癥、血液病等疾病(圖5)。這再次表明人們對表觀遺傳機(jī)制在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用研究最為深入。除了癌癥,表觀遺傳因子也參與炎癥、自身免疫疾病、代謝性疾病及血液病的發(fā)生。
與2015年數(shù)據(jù)相比,預(yù)計(jì)到2021年,市場銷售額<1億美元、介于1億~2.5億美元和介于5億~10億美元的脫乙?;概c脫甲基酶相關(guān)藥物數(shù)量分別會有所減少,而市場銷售額介于2.5億~5億美元和≥10億美元的相關(guān)藥物數(shù)量會有所增加(圖6)。
以上事實(shí)也說明了生物醫(yī)藥領(lǐng)域即將產(chǎn)生新的增長點(diǎn),諸多公司對表觀遺傳藥物靶點(diǎn)也會更加關(guān)注。例如,Abbott公司和Epizyme公司合作開發(fā)一種治療白血病的藥物[18],主要成分是EPZ-5676,這是首個進(jìn)入臨床開發(fā)階段的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。在協(xié)議中,Epizyme公司著力開發(fā)治療混合譜系白血?。∕LL)的表觀遺傳學(xué)藥物,同時Abbott公司開發(fā)一種能夠檢測MLL基因突變的熒光原位雜交(FISH)檢驗(yàn)方法,這種方法將有助于Epizyme公司更好地將新藥匹配至適合的病人。
總之,表觀遺傳學(xué)與各種疾病的相關(guān)性受到日益關(guān)注。近年來有許多制藥公司與生物技術(shù)公司著力設(shè)計(jì)參與表觀遺傳相關(guān)作用途徑的治療藥物,基礎(chǔ)研究和臨床研究也正在蓬勃發(fā)展。更值得重視的是,由于表觀遺傳的相關(guān)作用在不同族群之間所造成的影響不盡相同,因此單一藥物未必能在所有族群或患者發(fā)揮相同療效,“量體裁衣”式的個體化與精準(zhǔn)化治療將會非常重要。
圖5 脫乙酰基酶與脫甲基酶相關(guān)藥物主治疾病TOP10
圖6 位于不同市場銷售額區(qū)間的脫乙?;概c脫甲基酶相關(guān)藥物數(shù)量預(yù)測
自從表觀遺傳學(xué)提出以來,人們對其內(nèi)容和機(jī)制以及與疾病的關(guān)系有了一定的了解。近年來,該領(lǐng)域?qū)映霾桓F的進(jìn)展加深了人們對表觀遺傳的理解與認(rèn)識,并引起了人們的重視。表觀遺傳學(xué)以不同于基因?qū)W的視角,被廣泛應(yīng)用于癌癥治療、胚胎檢查、藥物研發(fā)等領(lǐng)域,成為生命科學(xué)研究的焦點(diǎn)之一,彌補(bǔ)了經(jīng)典遺傳學(xué)的不足,為人類疾病的治療提供了新的研究方向。
就當(dāng)前趨勢來看,基于表觀遺傳修飾機(jī)制的藥物和治療技術(shù)仍普遍存在副作用大、特異性低等問題。但隨著該領(lǐng)域研究的日益深入,基于表觀遺傳學(xué)的疾病診療與藥物研發(fā)將取得突破性進(jìn)展。
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[17] Business Wire,Inc. Epizyme announces FDA acceptance of investigational new drug application for tazemetostat in mesothelioma [EB/OL].(2016-05-04) [2017-03-03]. http://www.businesswire.com/news/home/20160504005517/en/Epizyme-Announces-FDA-Acceptance-Investigational-Drug-Application.
[18] PR Newswire,Inc. Epizyme initiates pediatric MLL-r proof-of-concept study for EPZ-5676[EB/OL].(2014-05-07)[2017-03-03]. http://www.prnewswire.com/news-releases/epizyme-initiates-pediatric-mll-r-proof-of-concept-study-for-epz-5676-258266791.html.
Analysis of epigenetic technologies market development
LI Zhenqi,WANG Yue,SHI Huilin,YU Jianrong
Shanghai Information Center for Life Sciences, CAS, Shanghai 200031, China
In recent years, epigenetic mechanisms are playing an increasingly important role in tumor formation and treatment, stem cell differentiation and so on, and have become a global research hotspot. The development of biomedical technologies and products based on epigenetic mechanisms has entered a new stage with large market potential. According to the data of the epigenetic market in 2014-2015, we summarize the direction of technological development, market size, product type and market distribution, and analyse the current situation of drug discovery in the epigenetic market as well as making trend analysis and research.
epigenetics; market; industry; cancer; epigenetic drugs
10.3969/j.issn.1674-0319.2017.02.003
李禎祺,碩士,館員。主要從事生命科學(xué)與生物技術(shù)領(lǐng)域的情報(bào)研究與信息分析工作。E-mail:lizhenqi@sibs.ac.cn