原發(fā)性干燥綜合征與肺疾病相關(guān)性探討

李敏

（吉林省吉林市中心醫(yī)院特需呼吸科，吉林吉林132011）

--綜述--

原發(fā)性干燥綜合征與肺疾病相關(guān)性探討

李敏

（吉林省吉林市中心醫(yī)院特需呼吸科，吉林吉林132011）

原發(fā)性干燥綜合征（Primary sjogren's syndrome,PSS）是一種累及多器官的自身免疫性疾病，腺體是主要累及組織，而呼吸系統(tǒng)

是腺體以外最易累及的系統(tǒng)。PSS若出現(xiàn)肺部受累，則在疾病發(fā)展、預后等均有所下降。本文概述PSS與常見呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)性，對于PSS合并呼吸系統(tǒng)疾病做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，通過早期治療有望改善預后。

原發(fā)性干燥綜合征；肺部疾??；病理學改變

原發(fā)性干燥綜合征（Primary sjogren's syndrome, PSS）是一種主要以侵犯唾液腺和淚腺等外分泌腺為主的慢性自身免疫性疾病，也稱作自身免疫性外分泌腺病,其患病率為1%～3%，發(fā)病年齡大多數(shù)在40～60歲，男女患病率之比為1∶10[1-2]。PSS臨床主要表現(xiàn)為口干、眼干，患者血清中抗核抗體陽性，抗SSA抗體和抗SSB抗體陽性，此外還可檢測到類風濕因子陽性、免疫球蛋白增加。PSS可累及多個系統(tǒng)，包括：耳鼻喉、關(guān)節(jié)、消化、內(nèi)分泌、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、心血管等。在呼吸系統(tǒng)病理學表現(xiàn)為：氣管、支氣管淋巴細胞與漿細胞浸潤，氣道腺體萎縮，呼吸道黏膜萎縮，臨床上表現(xiàn)干咳或粘痰咳不出；隨著病情發(fā)展，可引起支氣管擴張、反復肺內(nèi)感染、胸腔積液、彌漫性肺纖維化。最終可發(fā)展為肺動脈高壓、肺心病?？梢?，PPS與多種呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。下面介紹PSS對呼吸系統(tǒng)疾的影響，望臨床醫(yī)師有所警戒，及早發(fā)現(xiàn)，以免延誤治療。

1 間質(zhì)性肺炎

間質(zhì)性肺炎(Interstitial pneumonia，ILD)是PSS最易合并的肺疾病，發(fā)生率可高達70%[3]。ILD是一組累及小氣道周邊的彌漫性疾病，涉及肺泡、肺泡壁、細支氣管和微小血管，最終可發(fā)展至肺纖維化。ILD在肺CT上表現(xiàn)為有磨玻璃樣改變、蜂窩狀改變、小葉間隔增厚、小葉內(nèi)間質(zhì)增厚、支氣管擴張、胸膜下小結(jié)節(jié)。較少見的有馬賽克樣滲出、支氣管肺泡間質(zhì)增厚、大小結(jié)節(jié)等[4]。ILD主要亞型有普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、機化性肺炎(OP)、淋巴樣間質(zhì)性肺炎(LIP)、彌漫性肺泡損傷等，其中NSIP最常見。ILD的診斷需要臨床、影像和病理等多學科綜合評估。肺活檢病理學檢查是pSS-ILD診斷的金標準。由于ILD的臨床表現(xiàn)不典型，早期呼吸道癥狀表現(xiàn)不明顯，所以大多數(shù)患者難以及時發(fā)現(xiàn)，從而延誤治療，導致肺功能嚴重受損。確診后pSS-ILD治療：部分患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后顯著改善,當患者出現(xiàn)嚴重彌漫性肺纖維化，才選用免疫抑制劑治療，盡量避免長期使用。部分患者對激素和免疫抑制劑反應差，可有進行性肺纖維化、肺心病發(fā)生。

2 肺動脈高壓

PSS并發(fā)肺動脈高壓（Pulmonary ar terial hypertension，PAH）的發(fā)生率較低，多出現(xiàn)在pSS-ILD之后。研究顯示pSS-PAH患者出現(xiàn)抗SSA抗體、抗RNP抗體、類風濕因子陽性和高球蛋白血癥的比例更高，提示自身抗體以及B細胞活化可能與PAH形成有關(guān)[5]。pSS-PAH發(fā)生的機制是反復的肺血管痙攣。而自身性抗體破壞了肺間質(zhì)，導致肺毛細血管床減少，是加重PAH發(fā)生的原因[6]。除此之外，免疫反應及炎癥反應在pSS-PAH發(fā)生機制中也起著重要作用[7]。Tuder團隊[8]在1994年首次報道PAH患者病變血管周圍有大量的淋巴細胞和巨噬細胞、肥大細胞及樹突狀細胞浸潤，Nakagawa等[9]發(fā)現(xiàn)pSS-PAH患者血管管腔狹窄,并有IgM、IgA、補體C1q沉積。隨后更多的研究還發(fā)現(xiàn)PAH患者體內(nèi)存在免疫活性細胞、炎性介質(zhì)和自身抗體。臨床上pSS-ILD患者如果出現(xiàn)嚴重低氧血癥和肺功能顯著下降，應首先考慮pSS-PAH的存在[10]。超聲心動圖估測肺動脈壓具有無創(chuàng)性、易重復的優(yōu)點，是檢測肺動脈壓力的主要手段。pSS-PAH治療：基于免疫異常及炎癥在pSS-PAH發(fā)病中的重要作用，免疫抑制治療是治療的基礎，聯(lián)合降肺動脈壓藥物可獲得更加有效的治療效果。

3 肺結(jié)核

PSS為自身免疫性疾病，同時存在體液免疫和細胞免疫受損。免疫功能受損從而增加各種感染機會。細胞免疫損害是結(jié)核病（Tuberculosis，TB)發(fā)病的最危險因素。PSS-TB臨床并不少見，因兩者有相似的臨床表現(xiàn),故TB常常被忽略，但通過詢問病史和詳細的體格檢查，并結(jié)合相關(guān)輔助檢查大都可以發(fā)現(xiàn)兩者存在。劉琳等[11]通過回顧了28例PSS合并TB患者得出：兩者同時出現(xiàn)時癥狀不典型，發(fā)熱、咳嗽、血紅細胞沉降率加快、肺部陰影等是兩種疾病都可能存在的，故易遺漏其中之一。當TB患者出現(xiàn)有肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、面膜干燥等癥狀，則需加以重視，需做長期隨訪。在長期臨床實踐中，如果遇到TB患者經(jīng)抗結(jié)核治療后仍長期有發(fā)熱，或干咳不見好轉(zhuǎn)，且有眼干、口干癥狀，應考慮合并PSS可能性；反之，PSS患者由于長期應用免疫抑制劑PPD檢測陽性率低，且缺乏典型的結(jié)核中毒癥狀，故結(jié)核病診斷率較低，臨床上易漏診。因此，對于PSS出現(xiàn)肺部病灶時排查TB非常重要。PSS-TB治療：規(guī)則化療,療程長,療效尚可，在化療同時，服用免疫抑制劑治療原發(fā)病。曾有人統(tǒng)計初治療程9～12月，復治療程平均19.5個月，痰菌陰轉(zhuǎn)87.5%，X線復查吸收率約73.3%[12]。

4 小氣道病變

小氣道受累是PSS常見的臨床表現(xiàn)。其病理改變表現(xiàn)為粘膜下腺體顯著增生、上皮層柱狀細胞減少伴有杯狀細胞增生，粘液在肺泡內(nèi)聚積。發(fā)病機制為氣道慢性炎癥、氣道高敏反應、黏膜纖毛清除能力下降和氣道腺體減少。T淋巴細胞和自然殺傷細胞在氣道高反應起重要作用，是導致小氣道高敏狀態(tài)的先決條件[13]。小氣道病變在HRCT上主要表現(xiàn)為支氣管黏膜增厚、細支氣管擴張、支氣管結(jié)節(jié)。臨床表現(xiàn)包括氣管、支氣管炎癥，支氣管擴張，阻塞性細支氣管炎，淋巴濾泡性支氣管炎。許萍[14]分析19例肺部受累的原發(fā)性干燥綜合征的臨床癥狀、實驗室檢查、胸部影像學和肺功能特征。5例有小氣道功能障礙及限制性通氣障礙，3例有肺容量、殘氣量減少合并小氣道功能障礙。Papiris等[15]將PSS患者與正人氣管活檢相比較，發(fā)現(xiàn)PSS患者支氣管黏膜中的CD4細胞增多。PSS-小氣道病變治療：治療原發(fā)病及以聯(lián)合改善小氣道功能，易反復。

5 淋巴瘤

PSS患者發(fā)生淋巴瘤的風險比正常人高8.7～44倍[16]。PSS患者合并淋巴瘤的亞型分為:黏膜相關(guān)淋巴組織型(MALT)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，以MALT型最多見。pSS-淋巴瘤形成經(jīng)過包括：①B細胞克隆伴隨著異常的第二淋巴器官的生發(fā)中心的形成，產(chǎn)生淋巴細胞趨化因子、B細胞刺激因子、粘附因子，促使B細胞、T細胞、樹突狀細胞、在腺體和異位的淋巴結(jié)構(gòu)中增殖[17]；②在B細胞增值基礎上，觸發(fā)多克隆形成；③隨后又引起基因紊亂，最終誘發(fā)腫瘤贅生物形成[18]。治療：PSS相關(guān)淋巴瘤尚無標準的治療方法，其治療方案取決于多種因素。一項來自對35例pSS-MALT型淋巴瘤研究認為是否需要治療，取決于是否有PSS相關(guān)的疾病活動度，若處于低活動度，無論有無合并淋巴瘤，均不需要特殊治療，僅需觀察隨診[19]。

6 其他少見疾病

如支氣管哮喘、肺大泡、肺囊腫、血管炎及胸膜炎，與氣道黏膜腺體萎縮及小氣道病變有關(guān)。

7 小結(jié)

PSS可導致多種肺部疾患，影像學表現(xiàn)多種多樣，主要影像學特征有[20]：小葉間隔增厚91.0%、毛玻璃影87.9%、網(wǎng)狀陰影69.7%、肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大51.5%、氣腔實變影21.2%、蜂窩樣變39.4%、細支氣管擴張或支氣管擴張66.7%、薄壁囊狀影27.3%、小葉中心性結(jié)節(jié)9.1%、線狀陰影18.2%、胸腔積液12.1%。但是部分患者肺部受累時缺乏臨床特異性。因此，當患者以呼吸道疾病就診時同時合并眼干、口干等癥狀，而不能用其他疾病解釋時，臨床醫(yī)師應高度懷疑PSS可能性，通過詳細詢問病史，完善相關(guān)實驗室檢查，唇腺活檢及腮腺造影等檢查可診斷，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療以免漏診。若患者不伴有呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)或無影像學改變時并不能說明呼吸系統(tǒng)沒有受累。應盡可能開展支氣管肺泡灌洗等檢查并作長期隨訪。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.26.092