二氫吡啶鈣離子拮抗劑在高血壓病的臨床運用

曾春梅

（玉林市第一人民醫(yī)院,廣西玉林537000）

二氫吡啶鈣離子拮抗劑在高血壓病的臨床運用

曾春梅

（玉林市第一人民醫(yī)院,廣西玉林537000）

鈣離子拮抗劑是高血壓病治療的一線用藥，本文分析討論了二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的作用機制和藥理作用，就其在高血壓病中的臨床運用進行綜述，重點分析了硝苯地平、氨氯地平、非洛地平在臨床中的運用情況，并闡述了其可能存在的不良反應。

鈣離子拮抗劑；二氫吡啶；高血壓病

高血壓病是一種最常見的慢性病之一，能顯著增加心腦血管疾病的患病風險。目前我國高血壓病的知曉率、治療率、控制率偏低，高血壓病的防治需要引起公眾的關注。目前WHO推薦的治療高血壓病的一線用藥主要包括六類：利尿劑、鈣離子拮抗劑（CCB）、β-受體阻滯劑、血管緊張素酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和α-受體阻滯劑［1]。本文對二氫吡啶類鈣離子拮抗劑在高血壓病中的臨床運用情況進行綜述，并提出自己的一些感受，具體如下。

1 鈣離子拮抗劑的作用機制和藥理作用

鈣離子拮抗劑主要分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類。臨床上常用的硝苯地平、氨氯地平等地平家族的降壓藥物屬于二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，是一種選擇性鈣通道阻滯藥，選擇性作用于L型鈣通道，主要與細胞膜上失活狀態(tài)的鈣通道蛋白結合位點結合，阻礙失活態(tài)的通道恢復，從而抑制了鈣離子的內流。維拉帕米、地爾硫卓類非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑主要作用于開放狀態(tài)的鈣通道，具有頻率依賴性，單位時間內處于開放狀態(tài)的鈣通道越多，則藥物發(fā)揮的阻滯作用越強。由于L型鈣通道在心血管系統密度較高，故鈣離子拮抗劑對心血管系統的作用顯著。

1.1 舒張血管平滑肌血管平滑肌的收縮主要依靠細胞外的Ca2+內流發(fā)揮作用，鈣通道阻滯劑舒張血管的作用顯著，主要舒張動脈血管，包括冠狀動脈和腎、腦、腸系膜和肢體動脈，可增加冠狀動脈血流及側枝循環(huán)，改善心絞痛的癥狀，尤其對痙攣性收縮的血管擴張作用明顯。由于二氫吡啶類舒張血管平滑肌的作用強大，能夠顯著降壓，可反射性加快心率，這也是其不良反應產生的原因。

1.2 負性肌力作用鈣通道阻滯藥使得心肌細胞內Ca2+減少，使心肌收縮力下降，產生負性肌力作用。

1.3 負性頻率和負性傳導作用鈣離子拮抗劑能減慢竇房結和房室結細胞膜的0相除極和4相除極，既降低了心肌細胞的自律性，減慢心率，又延長了房室傳導時間，使有效不應期延長，起到負性頻率和負性傳導作用。

1.4 保護缺血心肌作用鈣通道阻滯劑能減少缺血心肌細胞的Ca2+內流，減少ATP消耗，抑制自由基產生和脂質過氧化，起到保護缺血心肌的作用。

1.5 其他鈣通道阻滯劑能擴張腎小球入球小動脈和出球小動脈，改善腎血流和腎小球濾過率，同時能減少水、鈉的重吸收，具有一定的排鈉利尿作用。此外，它還能減少血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、內皮素I等內源性物質的產生，起到抑制心肌肥厚的作用。鈣通道阻滯劑通過阻斷Ca2+內流減輕細胞內鈣超載，抑制氧化應激和血管壁的損傷，起到保護內皮細胞的作用。

2 二氫吡啶類鈣離子拮抗劑在高血壓病中的運用

2.1 硝苯地平臨床上常用的硝苯地平制劑有心痛定（短效）、硝苯地平緩釋片（中長效）、硝苯地平控釋片（長效），擴張動脈血管的作用強大，降壓快速、強效，是臨床上常用的降壓藥物。常規(guī)劑型硝苯地平的半衰期為1.7～3.4 h，由于半衰期短，血壓波動明顯，臨床上已不適用于血壓的長期控制，僅適用于臨時降壓。在急性冠脈綜合征的患者中，短效硝苯地平可使動脈血壓明顯下降，從而導致冠狀動脈供血不足，誘發(fā)心絞痛。緩釋劑型藥效可維持12 h，要求每天2次用藥?？蒯寗┬驮谖者^程中血漿藥物濃度呈平臺樣，24 h藥效緩慢釋放，平穩(wěn)降壓。硝苯地平降壓作用強大，研究表明，連續(xù)用藥8周，硝苯地平控釋片60 mg可使收縮壓下降（27.1±16.5）mmHg，與纈沙坦相比，降壓更強效［2]。隨訪12周，硝苯地平控釋片30 mg，血壓達標率57.4%［3]，隨訪1年，硝苯地平的降壓達標率達96.0%，與氨氯地平、非洛地平相比具有明顯統計學意義［4]。對于控釋片1天1次用藥血壓不達標的患者，可增加藥物劑量，1天2次用藥是安全的［5]，亦可聯合用藥，不僅能提高降壓達標率，還可以減少頭痛、顏面潮紅、心悸、外周水腫等不良反應［6]。另一項多中心研究也證實了，即使在低劑量下硝苯地平與坎地沙坦聯用也能起到良好的降壓作用，且隨著劑量增大降壓效果增強，與單用硝苯地平相比，聯合用藥能改善頭痛、外周水腫等不良反應［7]，并且能減少蛋白尿，提高腎小球濾過率［8]。

2.2 氨氯地平氨氯地平是第三代鈣離子拮抗劑，是一種長效制劑，臨床上不僅用于高血壓的控制，同時也可運用于慢性穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛的治療和預防。與其他鈣通道阻滯劑相比，氨氯地平有如下特點：（1）半衰期長達35～50 h，是鈣通道阻滯劑中最長者，能確保24 h的有效血藥濃度，很好的控制夜間血壓，避免清晨高血壓。（2）吸收較慢，血藥濃度峰值波動小，因此產生反射性交感神經興奮的副作用較輕，少有因血管快速舒張而引起的心悸、頭痛、顏面潮紅等。薈萃分析表明，與其他類型降壓藥相比，氨氯地平能明顯降低血壓變異性，起到平穩(wěn)降壓、保護靶器官的作用［9]。（3）起效緩慢，連續(xù)每天給藥7～8 d后，氨氯地平的血藥濃度達至穩(wěn)態(tài)。在實際臨床工作中，需向患者做好解析工作，鼓勵患者堅持連續(xù)用藥才能達到良好的降壓目標。（4）負性肌力作用小，適用于慢性充血性心力衰竭的長期治療［10]。

左旋氨氯地平是具有藥理活性的氨氯地平成分，其藥效是右旋體的1 000倍，且不良反應較右旋明顯減少。目前臨床上常用的有苯磺酸左旋氨氯地平片、馬來酸左旋氨氯地平片等，其運用于高血壓病已經比較成熟，并逐漸拓寬治療領域，在治療心絞痛、左心室肥厚、腦血管疾病、腎小球原發(fā)疾病等方面也逐漸被認可［11]。

2.3 非洛地平非洛地平屬于中長效制劑，藥物半衰期為10～22 h，降壓作用相對平穩(wěn)，不良反應少，比較適用于輕、中度高血壓的控制。同時，由于外周血管的選擇性較心臟明顯升高（118：1），其主要藥理作用是舒張靶血管起到降壓作用，而心臟負性傳導、負性肌力作用微弱，這也是非洛地平可以運用于慢性充血性心力衰竭患者的原因［10]。一項針對輕-中度高血壓患者的研究表明，非洛地平可明顯降低患者血壓，使用8周，收縮壓下降19 mmHg，舒張壓下降14 mmHg，患者血壓達標率87.2%［12]。在重度高血壓患者中，非洛地平的研究則相對較少。另外，由于半衰期較氨氯地平短，故其在控制夜間血壓及清晨高血壓方面略遜于氨氯地平，但其起效較氨氯地平快，可以使血壓盡快達到穩(wěn)態(tài)水平。

2.4 其他其他的二氫吡啶類降壓藥物還包括尼群地平、尼卡地平、尼莫地平等，臨床上運用較前面幾種相對少見，也缺乏大型臨床研究成果。需要指出的是，尼莫地平能選擇性舒張腦血管平滑肌，可明顯減輕腦血管痙攣，有效治療腦缺血、蛛網膜下腔出血等腦血管疾病。

3 不良反應

3.1 常見二氫吡啶類鈣離子拮抗劑最常見的不良反應為頭痛、顏面潮紅、心悸、踝部水腫，尤其是在治療初期，這種不良反應更為常見，甚至可能需要停藥。硝苯地平由于舒張血管的作用強大，可反射性引起交感神經興奮，因此上述不良反應最為常見，一般不會引起嚴重的不良反應，通過藥物減量、停藥或與其他降壓藥物聯用可使副作用明顯減少［6]。其他常見的不良反應為頭暈、疲勞，藥物過量可引起低血壓。氨氯地平、非洛地平降壓作用平緩，不良反應相對少見。

3.2 少見少數患者會出現惡心、腹痛等消化系統癥狀及皮疹、瘙癢等皮膚系統癥狀。

3.3 罕見極少數患者會出現牙齦增生、肝功能損害、感覺異常、關節(jié)疼痛等。

在臨床工作中使用二氫吡啶類鈣離子拮抗劑進行降壓治療時，建議盡量選擇長效制劑，要對血壓的達標情況及不良反應進行監(jiān)測，根據血壓情況調整鈣離子拮抗劑的劑量或種類，正確評估不良反應，使鈣離子拮抗劑在高血壓病的治療領域發(fā)揮更好的效用。

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