VEGF在三陰性乳腺癌中的表達(dá)以及作為治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

王博，王敏，李俊海

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000；2.陜西省核工業(yè)215醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

VEGF在三陰性乳腺癌中的表達(dá)以及作為治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

王博1，王敏1，李俊海2

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000；2.陜西省核工業(yè)215醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

TNBC是指雌激素受體(ER)，孕激素受體(PR)，以及人表皮生長因子受體(HER2)表達(dá)均為陰性的乳腺癌，是乳腺癌中的一個(gè)特殊的亞型。TNBC具有年輕化，腫塊大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，侵襲性強(qiáng)，5年復(fù)發(fā)率高，以內(nèi)臟轉(zhuǎn)移多見，具有極差的預(yù)后的臨床特點(diǎn)。且缺乏個(gè)體化的治療措施，近年來引起廣泛的關(guān)注。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）為治療的潛在靶點(diǎn)，現(xiàn)在將VEGF在三陰性乳腺癌中的相關(guān)性做一綜述。

TNBC；VRGF；靶向治療；研究進(jìn)展；

乳腺癌是目前女性最常見的惡性腫瘤，隨著對(duì)乳腺癌診療技術(shù)和治療水平的進(jìn)一步發(fā)展，乳腺癌的病理分型更加的具體，并且乳腺癌的生存率有了明顯的改善。但是，三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)的生存率并沒有得到改善，其臨床預(yù)后極差[1]，并根據(jù)國外學(xué)者報(bào)道約有12%～17%乳腺癌患者為三陰性乳腺癌[2]。

1 VEGF促進(jìn)腫瘤血管形成的機(jī)制

1.1 VEGF與其受體結(jié)合促進(jìn)腫瘤血管的生長 血管表皮生長因子在哺乳動(dòng)物中有VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D以及胎盤生長因子[3]。其中在調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞促進(jìn)血管生長的過程的作用中，VEGF-A是最為重要一個(gè)的因素[4]。血管內(nèi)皮生長因子通過與其相應(yīng)的受體結(jié)合調(diào)控血管的發(fā)生，生長，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加微血管的通透性且可以誘導(dǎo)細(xì)胞遷移。在人類中，VEGFR家族包括VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3。VEGFR-1刺激血管發(fā)生生長，增加血管通透性；VEGFR-2是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)腫瘤血管形成的最重要的受體，是血管生成的主要調(diào)控分子，在腫瘤血管或傷口新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)，而在正常血管內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)；VEGFR-3與淋巴管新生有關(guān)[5]。

1.2 低氧誘導(dǎo)因子促進(jìn)VEGF的產(chǎn)生 有研究發(fā)現(xiàn)[6]VEGF在腫瘤形成的初始階段呈高表達(dá)狀態(tài)，促進(jìn)了新生血管的形成,在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，低氧誘導(dǎo)因子與VEGF高表達(dá)密切相關(guān)。當(dāng)腫瘤生長在較大的情況下，腫塊的生長缺乏必須的營養(yǎng)和氧氣，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧，此時(shí)腫瘤的生長速度超過血管的供給能力，使腫瘤處于缺氧的環(huán)境中，缺氧觸發(fā)HIFIα系統(tǒng)，使得促血管因子的產(chǎn)生超過抑制血管生長因子的產(chǎn)生這就是“血管生成轉(zhuǎn)換”，導(dǎo)致病理性血管生成[7]。

1.3 腫瘤細(xì)胞自身分泌VEGF 近年來，有學(xué)者認(rèn)為腫瘤細(xì)胞也可以分泌VEGF去誘導(dǎo)表皮細(xì)胞生長形成血管，從而為腫瘤獲取充足的血液供應(yīng)，血管的形成進(jìn)一步刺激腫瘤生長和代謝，同時(shí)腫瘤細(xì)胞還能通過自分泌的作用直接刺激腫瘤細(xì)胞的增殖[8]。

1.4 VEGF可能促進(jìn)乳腺腫瘤干細(xì)胞的自我更新 通過對(duì)早期乳腺癌研究發(fā)現(xiàn)，VEGF高表達(dá)的腫瘤可能通過VEGF與VEGFR-2/STAT-3的結(jié)合促進(jìn)乳腺腫瘤干細(xì)胞的自我更新[9]所以VEGF/VEGFR在乳腺腫瘤細(xì)胞中的具體作用還需要進(jìn)一步的研究。

2 VEGF在三陰性乳腺癌中的表達(dá)

Linderholm等[10]的研究中，對(duì)87例TNBC患者進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNBC的VEGF表達(dá)水平明顯高于其他類型的乳腺癌，隨訪病例后發(fā)現(xiàn)TNBC患者的生存期明顯短于ER/PR(+),HER-2(-)患者。楊艷芳[11]等人隨機(jī)選取有病理結(jié)果的560例乳腺癌其中三陰性乳腺癌109例（19.4%），非三陰性乳腺癌451例（80.6%），研究顯示vegf表達(dá)率在三陰性乳腺癌（45.0%）中明顯高于非陰性組（33.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031），并發(fā)現(xiàn)TNBC較非TNBC易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，3年無疾病復(fù)發(fā)率明顯低于VEGF陽性組。另有研究[12]有相同的發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)TNBC、非TNBC、正常血清標(biāo)本各50例對(duì)比分析得出VEGF表達(dá)結(jié)果88.0%、50.0%、26.0%，運(yùn)用卡方單因素分析發(fā)現(xiàn)TNM分期，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，組織學(xué)分級(jí)，與VEGF表達(dá)相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究說明VEGF過度表達(dá)可能在三陰性乳腺癌的惡變，進(jìn)展等過程中起重要作用，其表達(dá)與三陰性乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，侵襲性強(qiáng)，和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為密切相關(guān),說明VEGF的高表達(dá)可能參與了TNBC的形成和發(fā)展過程，阻滯其高表達(dá)可能成為TNBC靶向治療的分子靶點(diǎn)。

3 針對(duì)VEGF—VEGFR通路在三陰性乳腺癌治療中的應(yīng)用

3.1 在腫瘤細(xì)胞中，VEGF的水平顯著增高，針對(duì)這一特點(diǎn)，人們研究了抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體貝伐珠單抗(Bevacizumab，Avastin)，它是一種VEGF的人源化單克隆抗體，通過與VEGF競爭性的結(jié)合VEGFR從而阻斷VEGF1和VEGF2介導(dǎo)的生物活性，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少腫瘤組織內(nèi)新生血管的形成，達(dá)到抗腫瘤的作用。研究顯示，貝伐單抗單用對(duì)三陰性乳腺癌治療效果不佳，但聯(lián)合化療能明顯改善整體緩解率和無進(jìn)展生存期(PFS)，Brufsky[13]等報(bào)道RIBBON－2對(duì)684例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者研究中，23%為三陰性乳腺癌患者，既往接受不包含貝伐珠單抗在內(nèi)的一線化療藥物方案化療失敗后，主要選用化療方案Taxane，按2∶1的比率隨機(jī)接受化療并加貝伐單抗(BEV 10 mg/kg/2 w或15 mg/kg/3 w)或安慰劑，結(jié)果提示貝伐珠單抗較安慰劑的PFS(P=0.0006)和客觀反應(yīng)率明顯提高，總的生存期也有延長的趨勢(shì)，還需要進(jìn)一步的隨訪觀察。這次研究結(jié)果雖令人欣喜，但貝伐單抗用于臨床時(shí)的毒副反應(yīng)也是不容小覷的。

3.2 針對(duì)VEGF-VEGFR這一通路也有學(xué)者[14]認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管的生成與VEGFR-1 EPCs（內(nèi)皮干細(xì)胞）、VEGFR-2 EPCs的作用相關(guān)，因?yàn)檫x擇性的抑制VEGFR-1 EPCs可以減少遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶的形成；選擇性的抑制VEGFR-2 EPCs可以形成遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶，卻無法形成腫瘤血管，預(yù)示著這兩者可以作為潛在的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及腫瘤血管的靶標(biāo)。但是，這方面的臨床研究缺乏，其在臨床客觀的作用還不清楚。

3.3 氨酸激酶抑制劑舒尼替尼(Sunitinib)能夠顯著抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的生長增殖、侵襲另一種小的酪，并能夠促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡。在一項(xiàng)動(dòng)物移植瘤模型的研究中[15]顯示，口服舒尼替尼顯著降低了TNBC的面積，這一作用與抑制在腫瘤血管生長有關(guān)。在對(duì)TNBC患者加用舒尼替尼的紫杉醇和卡鉑的新輔助化療治療的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)[16]發(fā)現(xiàn)舒尼替尼的患者難以按周期完成化療，并且三陰性乳腺癌治療中沒有一個(gè)確定的作用。在一次臨床三期試驗(yàn)中[17]，舒尼替尼與多西他賽聯(lián)合使用治療HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用舒尼替尼并不能延長患者的PFS和OS而且有可能導(dǎo)致不良事件發(fā)生，無論是單用還是聯(lián)合使用舒尼替尼都沒有良好的效果。這可能與舒尼替尼對(duì)Notch蛋白和缺氧的影響增加了乳腺腫瘤干細(xì)胞有關(guān)，這也提示使用舒尼替尼加分泌酶抑制劑同時(shí)去抑制血管生成和腫瘤干細(xì)胞可能成為一種新的治療策略[15]。TNBC的某些亞型卻表現(xiàn)出對(duì)舒尼替尼聯(lián)合化療的敏感性，這一點(diǎn)提示我們，進(jìn)一步對(duì)TNBC分型，可能會(huì)找到針對(duì)性的治療方案。

4 展望

在TNBC中VEGF的高表達(dá)，使VEGF/VEGFR成為判斷腫瘤惡性程度預(yù)后判斷因子及治療三陰性乳腺癌的重要研究靶點(diǎn)之一。但是，針對(duì)VEGF/VEGFR作用的對(duì)抗治療,抑制血管生成，并不是直接作用于腫瘤，然而血管的生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，要實(shí)現(xiàn)抗血管治療腫瘤，還需要更多研究來確定血管生成中VEGF/VEGFR與其它分子的相互作用從而達(dá)到全面有效的治療。另外，目前對(duì)抗血管治療的有效性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)只能依靠臨床觀察及影像學(xué)表現(xiàn)，通過對(duì)分子機(jī)制的研究確定有效的抗血管治療的評(píng)價(jià)系統(tǒng)也是非常重要的。而且，針對(duì)VEGF/VEGFR的治療只取得了PFS的延長，總生存期獲益還不確定，仍需要進(jìn)一步的研究評(píng)估療效以及不良反應(yīng)，從而確定更加詳細(xì)的治療放案使患者受益最大化。

[1]Part A,Adamo B,Cheang MC,et al.Mocecular charatcerization of basal-like and non-basal-like triplenagative breast cancer[J].Oncologist,2013,18(2): 123-133.

[2]Willam D,Foulkes.Triple-negativa breast cancer[J].N Eng J Med,2010,363(20):1938-1948.

[3]Holmes K,Roberts OL,Thomas AM,et al.Vascular endothelial growth factor receptor-2:structure,function,intracellular signalling and therapeutic inhibition[J].Cell Signal,2007,19(10):2003-2012.

[4]Senger DR,Galli SJ,Dvorak AM,et al.Tumor-cells secrete a vasular-permeability factor that promotes accumulation of ascites-fluid[J].Science,1983,219 (4587):983-985.

[5]陳臨溪，秦旭平，黃秋林.血管內(nèi)皮細(xì)胞藥理與臨床[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2012：189-190.

[6]Greenberg S,Rugo HS.Triple-negative breast cancer: role of antiangiogentic agentd[J].Cancer Journal (Sdbury Mass),2010,16(1):33-38.

[7]Bergers GLE.Benjamin,Tumorigenesis and the angiogenic switch[J].Nature Reviews Cancer,2003,3(6): 401-410.

[8]Chung AS,Lee J,Ferrara N.Targeting the tumour vasculature:insights from physiological angiogenesis[J].Nat Rev Cancer,2010,10(7):505-514.

[9]Zhao D,Pan C,Sun J,et al.VEGF drives cancer-initiating stem cells through VEGFR-2/Stat3 signaling to upregulate Myc and Sox2[J].Oncogene,2015,34(24): 3107-3119.

[10]Linderholm BK,Hellborg H,Johansson U,et al.Significantly higher levels of vascular endothelial growth factor(VEGF)and shorter survival times for patients with primary operable triple-negative breast cancer[J].Ann Oncol,2009,20(10):1639-1646.

[11]Yf Y,Liu J,Jing ZS,et al.VEGF expression intriple-negative breast cancer and its clinical significance[J].Clincal Oncology Cancer Res,2012,39(8): 439-442.

[12]劉志春，孫景武，楊曉峰.血管內(nèi)皮生長因子在三陰性乳腺癌中的表達(dá)及意義[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2015，22（3）：355-358.

[13]Brufsky A,Valero V,Tiangco B,et al.Second-line bevacizumab-containing therapy in patients with triple-negative breast cancer: subgroup analysis of the RIBBON-2 trial[J].Breast Cancer Res Treat, 2012,133(3):1067-1075.

[14]閻錫蘊(yùn).腫瘤新生血管及分子靶向治療新策略[J].生物物理學(xué)報(bào)，2010，26（3）：180-193.

[15]Chinchar E,Makey KL,Gibson J,et al.Sunitinib significantlysuppressestheproliferation,migration,apoptosis resistance,tumor angiogenesis and growth oftriple-negativebreast cancersbut increases breast cancer stem cells[J].Vasc Cell, 2014,6（1）:1-12.

[16]Yardley DA,Shipley DL,Peacock NW,et al.Phase I/II trial of neoadjuvant sunitinib administered with weekly paclitaxel/carboplatin in patients with locally advanced triple-negative breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2015,152(3):557-567.

[17]GrowJP,DierasV,StaroslawskaE,etal.PhaseIII trial of sunitinib in combination with capecitabine versus capecitabine monotherapy for the treatment of patients[J].J Clin Oncol,2013,31(23):2870-2878.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.14.105