含多西環(huán)素、呋喃唑酮四聯(lián)療法治療Hp感染初治失敗的效果

洪麗莉，楊紅旗，彭 輝

(武警安徽省總隊醫(yī)院消化內(nèi)科，合肥 230041)

含多西環(huán)素、呋喃唑酮四聯(lián)療法治療Hp感染初治失敗的效果

洪麗莉，楊紅旗，彭 輝

(武警安徽省總隊醫(yī)院消化內(nèi)科，合肥 230041)

目的 評價含多西環(huán)素和呋喃唑酮的四聯(lián)方案治療Hp初次根除失敗的慢性胃炎的有效性和安全性。方法 選取標準三聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林+甲硝唑或克拉霉素)根除Hp失敗的慢性胃炎患者197例，將其按隨機數(shù)字表法分為對照組(n=96)和治療組(n=101)。治療組予雷貝拉唑10 mg+枸櫞酸鉍鉀220 mg+多西環(huán)素100 mg+呋喃唑酮100 mg；對照組予雷貝拉唑10 mg+枸櫞酸鉍鉀220 mg+阿莫西林1000 g+左氧氟沙星500 mg，均2次·d-1，療程10 d。治療結(jié)束4周后行14C-尿素呼氣試驗，對Hp根除率進行意向性分析(intention-to-test，ITT)和符合方案分析(per-protocol，PP)。對2組進行療效、安全性比較及成本-效果評估。結(jié)果 治療組PP根除率為92.63%、ITT根除率為87.12%，對照組PP根除率為79.34%、ITT根除率為76.04%，治療組Hp根除率明顯高于對照組(P<0.05)；2組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。成本及成本-效果比值顯示對照組<治療組。結(jié)論 對Hp初次根除失敗的慢性胃炎患者，含多西環(huán)素和呋喃唑酮的四聯(lián)方案是一種安全、有效的補救方案。

幽門螺桿菌； 多西環(huán)素； 呋喃唑酮

Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等的發(fā)生密切相關(guān)。我國Hp感染率總體上仍然很高，成人中感染率達40%～60%[1]。Hp的耐藥菌株目前在世界范圍內(nèi)流行，導(dǎo)致現(xiàn)有的標準治療方案根治失敗率達10%～20%[2]，顯著影響根除率，根除Hp標準的三聯(lián)療法：PPI與2種抗生素聯(lián)合(PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)的根除率遠低于80%[3],因此，補救治療方案的選擇顯得尤為重要，其中呋喃唑酮和四環(huán)素的耐藥率很低(1%～5%)。本研究選取根除Hp感染陽性患者初次治療失敗的慢性胃炎患者，采用PPI+枸櫞酸鉍鉀+多西環(huán)素+呋喃唑酮的四聯(lián)方案進行治療，觀察其Hp根除率、不良反應(yīng)及成本效果。

1 臨床資料

1.1 納入標準

1)年齡18～65歲;2)經(jīng)檢查診斷為慢性胃炎伴消化不良；3)14C呼氣試驗陽性者;4)初次治療方案為標準三聯(lián)方案：PPI(標準劑量)+阿莫西林(1000 mg)+甲硝唑(400 mg)/克拉霉素(500 mg)，2 次·d-1×10 d；5)停藥4周后行14C呼氣試驗陽性者。

1.2 排除標準

1)初次治療者；2)伴有心、肝、腎、肺等嚴重器質(zhì)性疾病者；3)相關(guān)藥物過敏者；4)妊娠期和哺乳期婦女及精神類疾病患者。

1.3 研究對象

選取2013年1月至2014年12月武警安徽省總隊醫(yī)院消化內(nèi)科門診收治的患者197例。

將其按隨機數(shù)字表法分為治療組(n=101)和對照組(n=96)。治療組:男58例，女43例；年齡(41.22±6.82)歲；病程(16.88±5.92)個月。對照組:男52例，女44例；年齡(40.34±7.09)歲；病程(13.37±6.01)個月。2組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)倫理委員會批準，所有入選者均知情同意。

2 方法

2.1 治療方法

治療組采用10 d四聯(lián)療法：雷貝拉唑(江蘇濟川制藥有限公司，批號：20121023、20140112，10 mg·片-1，3.7元·片-1，10 mg，2次·d-1+枸櫞酸鉍鉀(麗珠集團麗珠制藥廠，批號：121112、130409，110 mg·片-1，0.67元·片-1)220 mg，2次·d-1+呋喃唑酮(山西云鵬制藥有限公司，批號：20120913，100 mg·片-1，0.04元·片-1)100 mg，2次·d-1+多西環(huán)素(大連泛谷制藥有限公司，批號：120803、130216，100 mg·片-1，2.375元·片-1)100 mg，2次·d-1，療程10 d。對照組采用10 d 四聯(lián)療法：雷貝拉唑(江蘇濟川制藥有限公司，批號：20121023、20140112)10 mg，2次·d-1+枸櫞酸鉍鉀(麗珠集團麗珠制藥廠，批號：121112、130409)220 mg，2次·d-1+阿莫西林膠囊(廣州白云山制藥股份有限公司，批號：20120704、20130925，250 mg·片-1，0.24元·片-1)1000 mg，2次·d-1+左氧氟沙星片(第一三共制藥(北京)有限公司，批號：20120704、20130905，500 mg·片-1，16元·片-1)500 mg，1次·d-1，療程10 d。于初次治療失敗1個月后進行。同時觀察患者用藥期間的藥物不良反應(yīng)。

2.2 Hp根除療效判定

2組患者在Hp根除治療結(jié)束4周后行14C尿素呼氣試驗檢測。結(jié)果陰性者判定為Hp根除成功，評價2組患者的Hp根除率。并對Hp根除率按意向性分析(ITT)和符合方案分析(PP)進行評價。意向性分析(ITT=根治例數(shù)/納入例數(shù))和符合方案分析(PP=根治例數(shù)/完成例數(shù))。

2.3 不良反應(yīng)評估

治療結(jié)束時和治療結(jié)束后4周，記錄患者有無納差、惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)，比較2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.4 成本效果評估

采用成本效果分析(cost effectiveness analysis，CEA)進行評價，C/E=Hp根除方案1個療程的總費用/Hp根除率(PP分析)。C/E比值越小，代表單位效果所需的成本越低，說明該方案實施就越有益。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS14.0統(tǒng)計軟件分析處理，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗、Fisher確切概率法分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 Hp根除率比較

治療組未按規(guī)定服藥2例，失訪4例，完成試驗者95例，根除88例，未根除7例。對照組未按規(guī)定服藥1例，失訪3例，完成試驗者92例，根除73例，未根除19例。治療組ITT根除率高于對照組(χ2=4.05，P<0.05)。治療組PP根除率高于對照組(χ2=6.89，P<0.05)。見表1。

表1 2組Hp根除率比較

*P<0.05與對照組比較。

3.2 不良反應(yīng)

治療組和對照組中出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括納差、惡心、嘔吐、腹瀉，乏力，頭暈、皮疹，癥狀輕，可耐受，未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。治療組和對照組中分別有13例和10例不良反應(yīng)，發(fā)生率分別為12.87%、10.41%，組間相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組停藥后所有不良反應(yīng)均自行緩解。

3.3 成本-效果分析

成本及C/E值治療組<對照組，含有多西環(huán)素和呋喃唑酮的四聯(lián)方案費用相對低，見表2。

4 討論

我國是Hp感染率較高國家。2016年,杭州地區(qū)和南昌市體檢者共檢出Hp陽性感染率分別為40.46%(3988/9856)[4]、48.02%(2167/4513)[5]。Hp陽性的慢性胃炎伴消化不良為根除Hp的適應(yīng)證，根治Hp可使1/12～1/5的Hp陽性患者的癥狀得到長期緩解，這一療效優(yōu)于其他任何治療[1]。根除Hp使絕大多數(shù)慢性胃炎不再是一種慢性、復(fù)發(fā)性疾病，而是可徹底治愈[6]。

2012年Maastricht IV/佛羅倫薩共識意見指出：抗Hp治療失敗的主要原因在于耐藥菌株的日益增加，即抗生素耐藥，尤其是針對克拉霉素和甲硝唑耐藥已成為全球性問題。研究表明,用于抗Hp的抗生素中，甲硝唑耐藥率達60%～70%,克拉霉素20%～38%,左氧氟沙星30%～38%，而阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素耐藥率仍很低(1%～5%)[7]。2003年中國桐城會議共識意見推薦質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑、呋喃唑酮、四環(huán)素聯(lián)合作為初次根治失敗后的補救治療，然而，最新研究表明在初次根治失敗后含多西環(huán)素的四聯(lián)治療補救治療優(yōu)于含四環(huán)素的四聯(lián)治療[8]。多西環(huán)素是一種半合成的四環(huán)素類抗菌藥物，在高濃度時具有顯著的殺菌作用，且抗菌活性比四環(huán)素提高了4～8倍。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，從多次根除Hp失敗的患者中提取出來的Hp一般對多西環(huán)素不存在繼發(fā)耐藥，其根除率高達91.00%。呋喃唑酮能抑制細菌內(nèi)氧化還原酶系統(tǒng)，使Hp發(fā)生代謝紊亂，從而起抑菌作用。呋喃唑酮價格低廉，但由于既往報道其不良反應(yīng)較大，近年臨床應(yīng)用較少，因此極少Hp菌株對其耐藥。黃海輝等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，含呋喃唑酮10 d四聯(lián)療法對一線、二線方案根除失敗的Hp感染是一種安全、有效的治療方法。本研究提示，只要嚴格掌握呋喃唑酮劑量(0.1 g，bid)和療程(不超過10 d)，呋喃唑酮對Hp感染的根除率較高，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，未出現(xiàn)溶血性貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎等嚴重不良反應(yīng)。

呋喃唑酮和四環(huán)素價格成本低，本研究通過多西環(huán)素、呋喃唑酮聯(lián)合鉍劑、PPI四聯(lián)的組合，采用10 d療程，補救治療抗Hp標準的三聯(lián)療法失敗的患者，評價該補救根除方案的療效和安全性。結(jié)果顯示無論是按ITT分析還是按PP分析，治療組均顯著高于對照組(ITT根除率：87.12%比76.04%，PP根除率：92.63%比79.34%)；不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義(12.87%比10.41%)。同時，與對照組比較，治療組的成本及C/E值較低。提示PPI+多西環(huán)素+呋喃唑酮+鉍劑10 d補救方案的治療效果優(yōu)于PPI+鉍劑+阿莫西林+左氧氟沙星10 d根除方案且安全性高、依從性好、價格低廉，可作為治療失敗后補救治療的方法，適合在基層醫(yī)療單位應(yīng)用。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組，劉文忠，謝勇，等.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].中華消化雜志，2012，32(10)：655-661.

[2] Megraud F，Coenen S，Versporten A，et al.Helicobacter pylori resistance toantibioticss in Europe and its relationship to antibiotic consumption[J].Gut,2013,62(1):34-42.[3] Song Z，Zhou L，Wang Y，et al.A study to explore Hp antibiotic resistance and efficacy of eradication therapy in China(multicenter,nation-wide,randomized,control study)(abstract)[J].Helicobacter,2011,16s 1:117.

[4] 李華，張忠夫，魯任，等.杭州地區(qū)體檢人群幽門螺桿菌感染的調(diào)查[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2016,26(9):2036-2037,2040.

[5] 劉東林，胡堅方，汪照函. 南昌市健康體檢人群幽門螺桿菌感染情況調(diào)查[J]. 南昌大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版, 2016,56(3):73-74.

[6] Reva I,Yamamoto T,Vershinina S,et al.Immune homeostasis of human gastric mucosa in helicobacter pylori infection[J].Bull Exp Biol Med,2015,159(1):157-163.

[7] Wang Z,Wu S.Doxycycline-based quadruple regimen versus routine quadruple regimen for rescue eradication of Helicobacter pylori:an open-label control study in Chinese patients[J].Singapore Med J,2012,53(4):273-276.

[8] 謝川，呂農(nóng)華.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識解讀[J].中華消化內(nèi)鏡雜志，2013，30(5)：241-243.

[9] 王東升，吳麗波，胡中橋.幽門螺桿菌感染消化性潰瘍治療的療效分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24(4)：921-923.

[10] 黃海輝，陳德強.10 d含呋喃唑酮三聯(lián),四聯(lián)療法補救幽門螺桿菌感染的比較研究[J].胃腸病學(xué)，2014，19(6)：350-353.

(責(zé)任編輯：羅芳)

Quadruple Therapy Containing Doxycycline and Furazolidone for Helicobacter Pylori Infection after Failed Initial Treatment

HONG Li-li，YANG Hong-qi，PENG Hui

(DepartmentofGastroenterology,AnhuiProvincialCorpsHospital,ChinesePeople’sArmedPoliceForce,Hefei230041,China)

Objective To assess the efficacy and safety of doxycycline- and furazolidone-based quadruple regimen as a rescue therapy in patients with chronic gastritis after failure of initial Helicobacter pylori (Hp) eradication therapy.Methods A total of 197 patients with chronic gastritis were randomly treated with 10 mg rabeprazole+220 mg bismuth potassium citrate+1000 mg doxycycline+500 mg furazolidon (control group,n=96) or 10 mg rabeprazole+220 mg bismuth potassium citrate+100 mg doxycycline+100 mg furazolidon (treatment group,n=101) twice daily for 10 days after failure of standard triple therapy (proton pump inhibitor+amoxicillin+ clarithromycin or metronidazole).Carbon-14 urea breath test was performed 4 weeks after therapy.The Hp eradication rates were analyzed according to the intention-to-treat (ITT) and per-protocol (PP) principles.The efficacy,safety and cost-effectiveness were evaluated in both groups.ResultsIn treatment group,PP and ITT eradication rates were 92.63% and 87.12%,significantly higher than in the control group(P<0.05)(In control group,PP and ITT eradication rates were 79.34% and 76.04%).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05).Compared with control group,both cost and cost-effectiveness ratio increased in treatment group.Conclusion Doxycycline- and furazolidone-based quadruple regimen is a safe and effective rescue therapy for chronic gastritis after failure of initial Hp eradication therapy.

Helicobacter pylori; doxycycline; furazolidon

2016-08-29

洪麗莉(1972—)，女，博士，副主任醫(yī)師，主要從事消化疾病的臨床研究。

R573

A

1009-8194(2017)01-0005-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.01.002