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    中藥復(fù)方適度調(diào)節(jié)原理與中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化中的藥理學(xué)問題

    2017-04-06 16:44趙軍寧
    中國中藥雜志 2017年5期
    關(guān)鍵詞:藥理作用

    [摘要]該文在概述中藥復(fù)方作用特點(diǎn)、作用原理研究現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上,首次提出中藥復(fù)方適度調(diào)節(jié)原理(moderation-integrated-balance presupposition)新假說,并對(duì)中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化中的藥理學(xué)問題作相關(guān)討論,對(duì)于加快中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化、構(gòu)建適合中藥特點(diǎn)的新藥創(chuàng)新與審評(píng)體系具有重要價(jià)值。

    [關(guān)鍵詞] 中藥復(fù)方; 適度調(diào)節(jié)原理; 藥理作用; 中藥新藥; 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

    [Abstract] The moderation-integrated-balance presupposition (MIBP) of Chinese medicine compound was first proposed in this paper based on the review of function characteristics and action principles of Chinese medicine compound. Furthermore, the pharmacological problems of traditional Chinese drug research were discussed in details. The results were of important value in accelerating the transformation of traditional Chinese medicine compound, and constructing the new drug innovation and review system for traditional Chinese medicine.

    [Key words] Chinese medicine compound; moderation-ntegrated-balance presupposition (MIBP); pharmacological action; new drugs of traditional Chinese medicine; translational medicine

    中藥復(fù)方是指在中醫(yī)辯證論治和整體觀念的指導(dǎo)下,依據(jù)中藥理論將多種中藥飲片進(jìn)行組合形成的不同中藥混合體。此類藥物在臨床實(shí)踐中應(yīng)用十分廣泛,是中藥學(xué)以及方劑學(xué)研究的重要組成部分之一。中醫(yī)方劑是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下,在辨證審因、決定治法之后,選擇適當(dāng)?shù)闹兴?,按組方原則,酌定用量、用法,妥善配伍而成。中藥復(fù)方新藥及中成藥則是在中藥復(fù)方/中醫(yī)方劑基礎(chǔ)上發(fā)展、轉(zhuǎn)化而來的新制劑,是我國歷代醫(yī)藥學(xué)家經(jīng)過千百年醫(yī)療實(shí)踐創(chuàng)造、總結(jié)的有效方劑的精華,包括丸劑、散劑、沖劑、酒劑、酊劑、膏劑等傳統(tǒng)劑型,也包括膠囊、片劑、注射劑、控緩釋制劑等現(xiàn)代劑型。中醫(yī)治病多以方劑為載體,注重整體,采用辨證論治的方法, 進(jìn)行綜合治療,這種思想符合現(xiàn)代治療學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)[1-2]。近年來中醫(yī)藥研究者開始尋求與化學(xué)、生物信息、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)等科學(xué)工作者進(jìn)行跨學(xué)科合作,開展多學(xué)科的交叉研究,方劑配伍理論、配伍禁忌、藥性理論、毒性理論等中藥核心理論的科學(xué)性和先進(jìn)性逐步得到詮釋與創(chuàng)新發(fā)展[3]。由于中藥復(fù)方的作用特點(diǎn)及作用原理研究薄弱、進(jìn)展緩慢,如何客觀描述中藥復(fù)方作用特點(diǎn)?如何科學(xué)解釋中藥復(fù)方作用原理?如何加快中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化、構(gòu)建適合中藥特點(diǎn)的新藥審評(píng)創(chuàng)新體系?這些問題遠(yuǎn)未得到足夠重視并形成共識(shí),直接影響到中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化和中藥現(xiàn)代化、國際化進(jìn)程。本文茲就中藥復(fù)方作用原理研究現(xiàn)狀和適度調(diào)節(jié)原理(moderation-integrated-balance presupposition,MIBP)新假說進(jìn)行概述,并對(duì)中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化中的藥理學(xué)問題作相關(guān)討論。

    1 中藥復(fù)方作用原理:從傳統(tǒng)中醫(yī)藥理學(xué)到現(xiàn)代中藥藥理學(xué)

    1.1 傳統(tǒng)中藥復(fù)方的發(fā)展與轉(zhuǎn)化

    中藥復(fù)方或者方劑配伍的主要目的是根據(jù)病證的需要及藥物的特性,選擇2味或2味以上的藥物配合使用,制毒糾偏,發(fā)揮其相輔相成或相反相成的綜合作用。這也是正確理解中藥復(fù)方(方劑)作用特點(diǎn)和闡釋中藥復(fù)方(方劑)作用原理的出發(fā)點(diǎn)和基礎(chǔ)。概括來講,傳統(tǒng)中藥復(fù)方轉(zhuǎn)化始于臨床。從臨床(神農(nóng)嘗百草)到理論(方劑配伍),再回到臨床(理法方藥)[4]。

    《內(nèi)經(jīng)》以前為經(jīng)驗(yàn)積累階段,即只能認(rèn)識(shí)到某藥能治某病或消除某種癥狀,而不能解釋其所以然?!秲?nèi)經(jīng)》是現(xiàn)存最早論述方劑配伍理論的一部專著,主要是取象比類,推演絡(luò)繹,提出所謂五味說。五味說的主要內(nèi)容有二,一是針對(duì)病性的,即五味所主;二是針對(duì)病位的,即五味所人。書中論及君臣佐使的配伍結(jié)構(gòu),但具體到方中對(duì)于藥物的配伍規(guī)律及藥味的協(xié)同作用較少談及。東漢的張仲景在《傷寒論》中提出六經(jīng)辨證論治體系,所論方劑組方嚴(yán)謹(jǐn),藥少效宏,配伍應(yīng)用靈活多變?!侗窘?jīng)》、《傷寒雜病論》把部分方藥和寒熱虛實(shí)等病理變化聯(lián)系起來,奠定了辨證用藥的基礎(chǔ)。到宋金元時(shí)期學(xué)術(shù)爭鳴,氣氛活躍,許多醫(yī)家著書立說,創(chuàng)制新方,闡釋方義?!侗静菅芰x》、《太平圣惠方》、《醫(yī)學(xué)啟源》提出臟腑用藥理論、歸經(jīng)及引經(jīng)報(bào)使學(xué)說、升降浮沉學(xué)說。在明代方劑配伍理論取得了長足的發(fā)展,既有繼承,又有創(chuàng)新。清代醫(yī)家在方劑配伍理論上一方面繼承了明代方劑配伍理論的方法;另一方面又有其自身的特色,大量方論專著的出現(xiàn),使得配伍理論的發(fā)展日漸成熟?!侗静菥V目》、《本草品匯精要》、《景岳全書》、《醫(yī)宗必讀》等藥理和病理在實(shí)踐的基礎(chǔ)上充分結(jié)合,辨證用藥逐步普及,藥理學(xué)說臻于成熟。方劑配伍理論也經(jīng)歷了從簡單的經(jīng)驗(yàn)積累上升到主動(dòng)探求研究配方理論,呈現(xiàn)穩(wěn)步發(fā)展的趨勢(shì)[5-7]。

    1.2 中醫(yī)藥理學(xué)——傳統(tǒng)中藥藥性理論與法象理論

    所謂傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理學(xué),就是探索和解釋中藥奏效的原理,是中國歷代醫(yī)家在長期醫(yī)療實(shí)踐中,以中醫(yī)基本理論為指導(dǎo),根據(jù)藥物所產(chǎn)生的不同治療作用所總結(jié)出來的用藥理論。有學(xué)者考證,梁代陶弘景(456─536)《本草經(jīng)集注·序例》:“藥理既昧,所以不效”。這是最早所見的中醫(yī)著作里出現(xiàn)“藥理”一詞[8],距今已有1 500余年。北宋末,宋徽宗趙佶《圣濟(jì)經(jīng)》(1118)中專門設(shè)有“藥理篇”,“藥均有材,材均可用。五藥之性不同,因其材而用之,皆足以己人之疾。蓋一物具一妙理。王者能窮理盡性而至于命也,則因藥之理而明之……然后養(yǎng)生、治疾之旨昭然明于天下也”,為中醫(yī)最早的藥理專論?!妒?jì)經(jīng)·藥理篇》的藥理說可歸納為“性味”和“法象”兩大部分?!靶晕丁闭摼褪恰渡褶r(nóng)本草經(jīng)》所載的四氣五味之類,屬于藥物的內(nèi)在性質(zhì)。而“法象”則是藥物的外部現(xiàn)象,其中既包括藥物基原外部特征(外形、顏色、質(zhì)地等),也涉及基原的習(xí)性、作用、自然界物種之間的克制關(guān)系等。

    中藥藥性理論是研究中藥的性質(zhì)、性能及其運(yùn)用規(guī)律的理論。中藥藥性理論是中藥理論的核心,主要包括四氣、五味、歸經(jīng)、升降沉浮、有毒無毒等。 藥物具有偏勝之性,是各種藥物的一種基本特性,也是藥物賴以治病的根本特性。清代徐大椿《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》指出:“凡藥之用,或取其氣,或取其味……或取其所生之時(shí),或取其所生之地,各以其所偏勝,而即資之療疾,故能補(bǔ)偏救弊,調(diào)和臟腑,深求其理,可自得之?!?現(xiàn)代研究認(rèn)為,藥性來自藥物自身所含的有效成分、生物活性及其藥理作用,與藥物的品種、產(chǎn)地和自然環(huán)境等多種因素有關(guān)。值得注意的是,1992年高曉山主編《中藥藥性論》指出,盡管早在《圣濟(jì)經(jīng)》中就有專門的“藥理篇”,但是由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中藥理已經(jīng)成為??泼Q且使用廣泛(現(xiàn)代中醫(yī)藥院校中廣泛使用《中藥藥理學(xué)》教材),為了避免混淆,該書不稱“藥性理論”為“藥理”[9]。故可認(rèn)為,《中藥藥性論》中的“藥性”二字,實(shí)為“藥理”之意。該書中的“藥性理論”實(shí)為“藥理理論”。

    這里還要特別提到法象理論。法象理論興盛于金元時(shí)期,是中醫(yī)學(xué)用以探索中藥作用機(jī)制的一種理論模式。它把藥物的復(fù)雜作用機(jī)制用其直觀的自然屬性加以解釋,是從現(xiàn)象認(rèn)識(shí)事物本質(zhì)的一種思維方法,是中藥學(xué)理論的重要補(bǔ)充?,F(xiàn)象是表現(xiàn)于外的膚淺的,是可以直接觀察到的,本質(zhì)卻是深藏的、深刻的,是需多方面分析才能正確把握的,所以法象的思維方法應(yīng)是多渠道的,它既有簡單的物象,亦有復(fù)雜的意象、情象、抽象; 既有順勢(shì)類比的正象,亦有反其勢(shì)類比的反象。如李東垣的《珍珠囊補(bǔ)遺藥性賦》中言梔子“輕飄而象肺,色赤而象火,又能瀉肺中之火”,這種法象的思維方法簡潔明了地把藥物的復(fù)雜作用機(jī)制用其直觀的自然屬性加以解釋。正如清代徐靈胎所言: “藥之用,獲取其氣,或取其味,或取其形,或取其色,或取其所成之時(shí),或取其所成之地,均以法象釋之[10-11]”。法象的思維方法有局限性和片面性,注重典型忽略普遍,思維方法無定式、不規(guī)范,也值得注意。

    1.3 中藥藥理學(xué)——中藥作用規(guī)律與原理的現(xiàn)代闡釋

    用現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)探討中藥作用機(jī)制始于20世紀(jì)20年代,陳克恢等對(duì)麻黃、當(dāng)歸的研究開創(chuàng)中藥藥理研究之先導(dǎo)。1930年,陳克恢與Schmidt合作出版專著Ephedrine & Related Substances引證了600余篇文獻(xiàn),這在當(dāng)時(shí)是一個(gè)巨大的突破。1953年,王筠默《中藥藥理學(xué)》問世,是第一個(gè)提出“中藥藥理學(xué)”概念、方法和研究內(nèi)容等問題的,但當(dāng)時(shí)是按照“西藥”分類進(jìn)行。1986年,由周金黃、王筠默擔(dān)任主編《中藥藥理學(xué)》再版,該書改為按照中醫(yī)藥學(xué)“傳統(tǒng)理論”分類而成書,這也是按照中醫(yī)藥理論,按中醫(yī)“理、法、方、藥”系統(tǒng)編纂的第一本藥理學(xué)專著。1981年,王浴生等主編出版《中藥藥理與應(yīng)用》,后由香港中文大學(xué)全譯為英文在新加坡科學(xué)出版社發(fā)行,這是我國出版的第一部由國外發(fā)行的中藥藥理學(xué)專著,影響極為重大,以致梁畏在藥理學(xué)評(píng)論Review of Reviens中贊到作者的“工作是十分不簡單的,應(yīng)當(dāng)感謝他們提供了一本非常有用的參考書,以及為更為重要的中國天然產(chǎn)物成分的應(yīng)用提供了理論依據(jù)”。1990年,鄧文龍編撰國內(nèi)第一部中藥復(fù)方藥理專著《中醫(yī)方劑的藥理和應(yīng)用》;1983年,姜春華《中醫(yī)治則研究》;1990年,孫孝洪《中醫(yī)治療法原理》以及1985年中國藥理學(xué)會(huì)主辦第一本中藥藥理學(xué)專門學(xué)術(shù)刊物《中藥藥理與臨床》等陸續(xù)問世,極大地推動(dòng)治則治法藥理和中藥復(fù)方藥理研究[12-15]。最近發(fā)展的重要趨勢(shì)是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的有效成(組) 分配伍及藥理機(jī)制研究[1,16]

    關(guān)于中藥復(fù)方作用原理,尤其是不同于化學(xué)藥、生物藥的作用規(guī)律認(rèn)識(shí)與中藥作用原理應(yīng)用基礎(chǔ)研究并不多見,近年出現(xiàn)的幾個(gè)代表性學(xué)說或者觀點(diǎn)值得重視。1996年,薛燕等最早提出中藥復(fù)方霰彈理論,認(rèn)為中藥復(fù)方以多種低效的藥效成分通過多途徑治療疾病;多種有效成分各自獨(dú)立的作用一般是小或弱的作用,但它們集體的力量卻可以產(chǎn)生一個(gè)大而強(qiáng)的作用,從而完成治療疾病的任務(wù)[17-18]。這種“多成分、多靶點(diǎn)”中藥作用機(jī)制認(rèn)識(shí)影響甚大。 2005年,張伯禮、王永炎等在國家“973”計(jì)劃“方劑關(guān)鍵科學(xué)問題的基礎(chǔ)研究”提出“2個(gè)基本清楚”,即藥效物質(zhì)與作用原理基本清楚,方劑在病證結(jié)合、方證對(duì)應(yīng)、理法方藥一致的條件下,通過多組分作用在多靶點(diǎn)、融拮抗、補(bǔ)充、整合、調(diào)節(jié)等多種功效而起到治療作用[1]。2009年,杜冠華等認(rèn)為,多成分多靶點(diǎn)解釋中藥的作用機(jī)制并不能反映中藥的作用特點(diǎn)和機(jī)制,尤其不能反映藥物多成分的有機(jī)組合和病理情況下多靶點(diǎn)相互關(guān)聯(lián)性的變化。中藥的作用是由多種有效成分有機(jī)組合的物質(zhì)組合與多種疾病相關(guān)靶點(diǎn)綜合影響而相互作用產(chǎn)生的,這2個(gè)復(fù)雜體系的相互作用,可以用中藥有效成分組來描述[19]。2015年,蔡少青等提出,中藥通過“眾多顯效形式(顯效型)的單靶點(diǎn)疊加作用、多靶點(diǎn)協(xié)同作用及毒性分散效應(yīng)”,發(fā)揮藥效并削弱自身毒性。顯效型呈現(xiàn)藥效疊加和毒性分散,源于不同顯效形式分子結(jié)構(gòu)之間藥效基團(tuán)相同而毒性基團(tuán)不完全相同。“毒性分散效應(yīng)”,適于對(duì)無毒中藥而不適于對(duì)有毒中藥的解釋。顯效理論揭示中藥可以眾多化學(xué)成分及眾多代謝產(chǎn)物參與發(fā)揮藥效過程,包括疊加作用、協(xié)同作用及毒性分散效應(yīng),可有助于闡釋和弘揚(yáng)中藥特色優(yōu)勢(shì)[20]。由于中藥復(fù)方特殊的診斷與辯證體系,以及多藥物、多成分的組方原則決定了其藥理作用機(jī)制的多靶點(diǎn)、多途徑等特點(diǎn),中藥復(fù)方藥效學(xué)評(píng)價(jià)方法機(jī)械套用化學(xué)藥物單靶點(diǎn)的評(píng)價(jià)體系受到質(zhì)疑。隨著系統(tǒng)生物學(xué)等交叉學(xué)科的興起,以生物分子網(wǎng)絡(luò)為切入點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)有望系統(tǒng)地刻畫中醫(yī)藥的整體性特征,從一個(gè)新的視角闡釋中醫(yī)證候的生物學(xué)基礎(chǔ)和中藥方劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ),近年基于系統(tǒng)生物學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法開展中藥起效成分與藥理機(jī)制研究逐漸成為潮流[21-23]。

    2 中藥復(fù)方作用原理新假說:MIBP

    2.1 中藥復(fù)方藥理作用特點(diǎn)

    中醫(yī)認(rèn)為,方從法出,法隨證立。中藥復(fù)方體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念與辨證論治,是中醫(yī)臨床用藥的主要形式和手段,其獨(dú)特配伍規(guī)律及應(yīng)用效用的優(yōu)越性已被長期臨床實(shí)踐所證實(shí),故中藥復(fù)方新藥也一直是中藥新藥研究的主要方向。中藥復(fù)方配伍的基本理論是君臣佐使理論,其核心內(nèi)容是依據(jù)證候的變化,將各種中藥按照作用的主次不同分為不同的對(duì)證治療級(jí)別,并以此為依據(jù)概括中藥復(fù)方的功效[2]。中藥復(fù)方或者方劑配伍的目的是既針對(duì)“病-證-癥”復(fù)雜病情,兼顧主次、標(biāo)本、緩急,又可增強(qiáng)療效,減少毒副作用,發(fā)揮其相須、相使、相畏、相殺、相惡或者相反作用。

    相對(duì)于化學(xué)藥品而言,中藥復(fù)方現(xiàn)代藥理作用特點(diǎn)大致可歸納為以下5個(gè)方面。

    2.1.1 藥理作用[15-25] 多靶點(diǎn)、多途徑、多層次,復(fù)雜的相互作用和生物分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制,較廣的藥理作用譜,較低的藥理活性(效價(jià))和并不顯著的量效關(guān)系,但長時(shí)間累積用藥可表現(xiàn)出一定的時(shí)效關(guān)系和較理想的作用強(qiáng)度(效強(qiáng))。

    2.1.2 毒副作用[26-31] 弱毒性作用(微小毒性),毒性較低,相對(duì)具有更高的安全性,毒性機(jī)制多數(shù)情況下不明確。

    2.1.3 物質(zhì)基礎(chǔ)[1,20] 多種藥物(飲片)組合,具有多組分、多成分及體內(nèi)多代謝產(chǎn)物參與特點(diǎn),藥效物質(zhì)或者毒性物質(zhì)多數(shù)情況下不明確。

    2.1.4 臨床療效[1-2,16] 長期臨床實(shí)踐,強(qiáng)調(diào)病證結(jié)合、方證對(duì)應(yīng)、理法方藥一致,在慢病、疑難病、復(fù)雜疾病以及疾病預(yù)防、康復(fù)等優(yōu)勢(shì)更為明顯,臨床不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度較低。

    2.1.5 質(zhì)量控制[32-33] 目前以化學(xué)評(píng)價(jià)為主,感觀評(píng)價(jià)為輔,逐步引入生物評(píng)價(jià)和綜合評(píng)價(jià)方法。質(zhì)量穩(wěn)定性較好,可仿性較差,受基源、 產(chǎn)地、采收及加工炮制、提取純化處理等多因素影響大。

    2.2 中藥復(fù)方作用“MIBP”新假說

    基于上述中藥復(fù)方的特點(diǎn),結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論,提出中藥復(fù)方作用“MIBP”新假說(圖1),以區(qū)別于化學(xué)藥品的作用特征,并可客觀描述中藥作用特點(diǎn)和指導(dǎo)中藥復(fù)方新藥的藥理學(xué)評(píng)價(jià),推動(dòng)具有中藥特色的審評(píng)技術(shù)體系建立。其學(xué)術(shù)核心思想是中藥復(fù)方通過適度調(diào)節(jié)(思路)、系統(tǒng)整合(方法),達(dá)到糾偏求平之目的(結(jié)果)。具體包括以下3個(gè)方面。

    2.2.1 適度調(diào)節(jié)(moderation) 這是中藥復(fù)方防治疾病的思路和出發(fā)點(diǎn)。中病即止,過猶不及?!端貑枴の宄U笳摗吩唬骸按蠖局尾。テ淞?;常毒治病,十去其七;小毒治病,十去其八;無毒治病,十去其九;谷肉果菜,食養(yǎng)盡之,無使過之,傷其正也?!?中醫(yī)用藥并不追求單純依靠藥物百分之百去除病邪,用藥適度,通過調(diào)養(yǎng),以去除殘余病邪,逐漸康復(fù)。用藥過度,則徒傷正氣。這種學(xué)術(shù)思想已經(jīng)深入到《黃帝內(nèi)經(jīng)》的養(yǎng)生觀、發(fā)病觀和治療觀之中,為中醫(yī)所用,并被中醫(yī)發(fā)揚(yáng)光大。體現(xiàn)在現(xiàn)代藥理學(xué)中,中藥復(fù)方與化學(xué)藥品的不盡相同,一般表現(xiàn)為較低的藥理活性(效價(jià))和弱毒性作用(微小毒性),但長時(shí)間累積藥物可達(dá)理想的最大藥理效應(yīng)(效能),反映出中藥復(fù)方較理想的內(nèi)在活性和相對(duì)更高的安全性。

    2.2.2 系統(tǒng)整合(integrated) 這是中藥復(fù)方防治疾病的手段和方法。中醫(yī)“無欲觀”(即整體觀)則由“神”而及于“形”,建立在個(gè)性化基礎(chǔ)上的理法方藥,不同于西醫(yī)“有欲觀”(即還原論)對(duì)事物的認(rèn)識(shí)由“形”(徼)而及于“神”(妙)。中藥復(fù)方多成分(組分),可作用于多種特定靶點(diǎn)受體、酶、離子通道、載體、核酸、免疫系統(tǒng)和基因等,表現(xiàn)出非單一物質(zhì)基礎(chǔ)、靶點(diǎn)或者信號(hào)通路復(fù)雜的多靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)綜合(整合)效應(yīng),以及藥-藥(君、臣、佐、使,七情和合)之間以及藥-機(jī)體之間的復(fù)雜相互作用和生物分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。這在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中,表現(xiàn)出較廣泛的藥理作用譜和并不顯著的量效關(guān)系(或者是非線性量效關(guān)系),更強(qiáng)調(diào)藥理作用譜=主要藥效學(xué)+次要藥效學(xué)。

    2.2.3 糾偏求平(balance) 這是中藥復(fù)方防治疾病的結(jié)果和根本所在?!端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗分杏涊d:“陰平陽秘,精神乃治,陰陽離決,精氣乃絕?!?《素問·至真要大論》:“謹(jǐn)查陰陽所在而調(diào)之,以平為期?!标庩栔g相對(duì)的動(dòng)態(tài)平衡,可以起到生長生發(fā)抵御病邪的作用。同是治療疾病,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的思維方式是“對(duì)抗”,直接針對(duì)病灶,強(qiáng)調(diào)其科學(xué)性和純客觀性。而中醫(yī)藥的思維方式是“平衡”,認(rèn)為生病是因?yàn)槿梭w“偏性”,即“陰陽、表里、寒熱、虛實(shí)”等不平衡所致。中藥復(fù)方或者方劑配伍,就是基于藥物具有偏勝之性的基本特性,針對(duì)病證復(fù)雜性,兼顧主次、標(biāo)本、緩急,聯(lián)合用藥,以達(dá)到校正身體的“偏性”,調(diào)整人體平衡狀態(tài)作用。以桿秤或者天平為例,陰代表“衡”,就是秤桿;陽代表“權(quán)”,就是秤砣?!皺?quán)”合適位置的確定則是依據(jù)理(病癥證-辨證審因)法(決定治法)方(選方)藥(用藥,選擇合適的藥物酌定用量),取決于疾病或者癥候的嚴(yán)重程度和平衡偏離的方向。這在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控、免疫系統(tǒng)調(diào)控與代謝器官系統(tǒng)等生理、病理機(jī)能調(diào)節(jié)方面體現(xiàn)尤為明顯。臨床上除了疾病轉(zhuǎn)歸,效應(yīng)生物標(biāo)志物(biomarker of effect)應(yīng)當(dāng)可作為一種非常有價(jià)值的中藥復(fù)方有效性終點(diǎn)判定指標(biāo)。

    3 中藥復(fù)方新藥評(píng)價(jià)困境與挑戰(zhàn):中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化中的藥理學(xué)問題

    3.1 中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵要素

    新藥(new drugs)是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分和藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。根據(jù)我國《藥品管理法》 以及2007年10月1日開始執(zhí)行的新《藥品注冊(cè)管理辦法》,新藥系指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。2015年對(duì)新藥的概念進(jìn)行了更改,新藥系指未曾在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品?;幍陌l(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化以前主要是基于藥物普篩或者定向篩選,現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展到基于靶點(diǎn)(targeted)、整合(integrated)、數(shù)據(jù)(data-based)、循證(evidence-based)的系統(tǒng)醫(yī)學(xué)(systems medicine)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translational medicine)研究。中醫(yī)“無欲觀”(即整體觀)則由“神”而及于“形”,建立在個(gè)性化基礎(chǔ)上的理法方藥,不同于西醫(yī)的“有欲觀”(即還原論)對(duì)事物的認(rèn)識(shí)由“形”(徼)而及于“神”(妙)。傳統(tǒng)中藥復(fù)方轉(zhuǎn)化始于臨床,從臨床(神農(nóng)嘗百草)到理論(方劑配伍),再回到臨床(理法方藥)。顯然,簡單套用化藥“成分+靶點(diǎn)”評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)必然對(duì)中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化帶來極大困擾。根據(jù)前文提出的中藥復(fù)方作用MIBP新假說,認(rèn)為中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化和新藥創(chuàng)制中應(yīng)該重點(diǎn)考慮幾個(gè)要素。

    3.1.1 用藥需求 中成藥屬于群體用藥需求,而非個(gè)體化隨證加減的辨證處方。

    3.1.2 特色優(yōu)勢(shì) 中藥復(fù)方新藥包括傳統(tǒng)中藥復(fù)方(主治證候)、現(xiàn)代中藥(病證結(jié)合)、天然藥物(主治疾病、癥狀)等幾種情況,其優(yōu)勢(shì)應(yīng)以證候作為有效性指標(biāo)或研究終點(diǎn)重點(diǎn)。

    3.1.3 藥品屬性 藥品屬性(安全、有效和質(zhì)量可控)優(yōu)先于中醫(yī)屬性。

    3.1.4 風(fēng)險(xiǎn)收益 某類特定人群(病、證、癥)帶來臨床獲益的物質(zhì)。

    3.1.5 作用特征 中病即止,過猶不及,適度的整體調(diào)節(jié)是中藥復(fù)方防治疾病的思路和出發(fā)點(diǎn),而非完全基于明確靶點(diǎn)、成分。實(shí)際上很多新藥(包括化藥)也并不是清楚其藥理作用機(jī)制才被發(fā)現(xiàn)的。

    3.1.6 資源環(huán)境 環(huán)境友好,可持續(xù)利用。

    3.2 中藥復(fù)方新藥評(píng)價(jià)和新藥轉(zhuǎn)化面臨的困境

    人類醫(yī)學(xué)模式(medicine model)從古代的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、近代的實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué),漸次演變?yōu)楝F(xiàn)代的整體(系統(tǒng))醫(yī)學(xué)。在治療上更強(qiáng)調(diào)TIDEST——找靶點(diǎn)(targeted)、整合(integrated)、以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)(data-based)、循證為基礎(chǔ)(evidence-based)、系統(tǒng)醫(yī)學(xué)(systems medicine)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translational medicine),或者5P——預(yù)測(cè)(prediction)、預(yù)防(prevention)、個(gè)性化(personalization)、參與(participation)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine),已經(jīng)對(duì)生物醫(yī)學(xué)研究和醫(yī)療實(shí)踐產(chǎn)生重大影響,并對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)發(fā)展和復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化、評(píng)價(jià)構(gòu)成極大挑戰(zhàn)。

    國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心2012—2015年度藥品受理和審評(píng)情況(圖2)[34]也可以看出,中藥不僅注冊(cè)申請(qǐng)絕對(duì)數(shù)量逐年減少(2012—2015年分別為519,594,495,358件),而且占整個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的比例也逐年降低(2012—2015年中藥占比分別為7.33%,7.81%,5.58%,4.36%)。2015年,中藥注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量不僅顯著低于化藥,而且首次低于生物制品數(shù)量,化藥、生物、中藥申請(qǐng)數(shù)量分別為7 201,561,358件,化藥、生物、中藥占比分別為87.70%,6.83%,4.36%。從2014年、2015年完成審評(píng)建議批準(zhǔn)上市藥品情況(表1,2)[34-35]也可看到類似的結(jié)果,2014年建議批準(zhǔn)上市的新藥149個(gè),其中化藥、中藥、生物制品分別為128個(gè)(占比85.91%)、11個(gè)(占比7.38%)和10個(gè)(占比6.71%);2015年建議批準(zhǔn)上市的新藥80個(gè),其中化藥、中藥、生物制品分別為59個(gè)(占比73.75%)、7個(gè)(占比8.75%)和14個(gè)(占比17.5%)。

    3.3 中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化中的藥理學(xué)評(píng)價(jià)問題

    導(dǎo)致中藥復(fù)方新藥評(píng)價(jià)和新藥轉(zhuǎn)化面臨困境的主要原因還是有效性問題,而有效性評(píng)價(jià)體系和標(biāo)準(zhǔn)則是破解瓶頸問題的關(guān)鍵。因此,中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化中的藥理學(xué)及有效性評(píng)價(jià)問題自然而然成為當(dāng)務(wù)之急。生物學(xué)活性是中藥最為重要的品質(zhì)之一,藥理/毒理作用及其機(jī)制是中藥臨床有用性的重要參數(shù),中藥藥理/毒理研究結(jié)果與其臨床效用有密切關(guān)系。中藥藥理學(xué)的最主要方向,就是加快“現(xiàn)代中藥”和“創(chuàng)新中藥”的研究,這是一個(gè)無可選擇而又義不容辭的責(zé)任。把新的代替老的,把好的代替有些缺陷的,把毒副作用輕的代替毒副作用大的,這是中藥研究或中藥藥理研究唯一的可行途徑。藥理學(xué)研究貫穿中藥復(fù)方新藥立題和研究、開發(fā)全過程(圖3)。

    關(guān)于中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化中的藥理學(xué)問題,提出應(yīng)重點(diǎn)考慮以下7個(gè)與化藥不盡相同的具體情況。

    3.3.1 中藥復(fù)方新藥生物活性評(píng)價(jià),要同時(shí)考慮效能和效強(qiáng)2個(gè)方面,而且效能更為重要 中藥復(fù)方一般表現(xiàn)為較低的藥理活性(效價(jià))和弱毒性作用(微小毒性),但長時(shí)間累積藥物可達(dá)理想的最大藥理效應(yīng)(效能),反映出中藥復(fù)方較理想的內(nèi)在活性和相對(duì)更高的安全性。換言之,中藥復(fù)方更應(yīng)考慮的是微小作用的長時(shí)間累積效應(yīng),效能(藥物的最大效應(yīng))>效強(qiáng)(藥物到達(dá)一定效應(yīng)所需的劑量,它反映藥物與受體的親和力)。

    3.3.2 模型和觀察指標(biāo)選擇,合理的平衡點(diǎn)更為重要,而非要求絕對(duì)的正常值 中藥復(fù)方或者方劑配伍,就是基于藥物具有偏勝之性的基本特性,針對(duì)病證復(fù)雜性,兼顧主次、標(biāo)本、緩急,聯(lián)合用藥,以達(dá)到校正身體的“偏性”,調(diào)整人體平衡狀態(tài)作用。平衡點(diǎn)的確定是依據(jù)理(病癥證-辨證審因)法(決定治法)方(選方)藥(用藥,選擇合適的藥物酌定用量),取決于疾病或者癥候的嚴(yán)重程度,體現(xiàn)在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控、免疫系統(tǒng)調(diào)控與代謝器官系統(tǒng)等生理、病理機(jī)能調(diào)節(jié)方面尤為顯著。

    3.3.3 要體現(xiàn)主要作用、次要作用的藥理作用譜,量效關(guān)系可能并不顯著,或者是非線性量效關(guān)系 中藥復(fù)方表現(xiàn)出較廣泛的藥理作用譜和并不顯著的量效關(guān)系(或者是非線性量效關(guān)系),中藥復(fù)方更強(qiáng)調(diào)藥理作用譜=主要藥效學(xué)+次要藥效學(xué),應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)出第一作用、第二作用、第三作用和作用譜的原則。

    3.3.4 在病、證、癥等療效轉(zhuǎn)歸判定方面,應(yīng)當(dāng)引入更有價(jià)值的效應(yīng)生物標(biāo)志物(biomarker of effect) 生物標(biāo)志物一般是指可供客觀測(cè)定和評(píng)價(jià)的一個(gè)普通生理或病理或治療過程中的某種特征性的生化指標(biāo),通過對(duì)它的測(cè)定可以獲知機(jī)體當(dāng)前所處的生物學(xué)過程中的進(jìn)程。從功能上一般分為:接觸(暴露)生物標(biāo)志物(biomarker of exposure)、效應(yīng)生物標(biāo)志物(biomarker of effect)、敏感性生物標(biāo)志物(susceptibility of biomarker)。反應(yīng)中藥復(fù)方作用的指標(biāo)有癥候、體征、疾病轉(zhuǎn)歸(有效、顯效、痊愈)以及生物標(biāo)志物。其中,效應(yīng)生物標(biāo)志物(biomarker of effect)作為中藥復(fù)方有效性終點(diǎn)判定更有價(jià)值,能夠特異/靈敏地反映化學(xué)物對(duì)機(jī)體早期生物學(xué)效應(yīng),值得研究和推薦。

    3.3.5 應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)多靶點(diǎn)綜合的效應(yīng)增強(qiáng)機(jī)制 中藥復(fù)方可只用于多種特定靶點(diǎn)受體、酶、離子通道、載體、核酸、免疫系統(tǒng)和基因等,表現(xiàn)出非單一物質(zhì)基礎(chǔ)、靶點(diǎn)或者信號(hào)通路復(fù)雜的多靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)綜合(整合)效應(yīng),以及藥-藥(君臣佐使)之間以及藥-機(jī)體之間的復(fù)雜相互作用和生物分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制,而非單一物質(zhì)基礎(chǔ)、靶點(diǎn)或者信號(hào)通路。

    3.3.6 中藥復(fù)方新藥相對(duì)安全,要關(guān)注微小毒性 傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)“有毒中藥”的毒性控制和科學(xué)應(yīng)用具有特殊的中醫(yī)思維模式和手段,從而在保證“有毒中藥”確有療效基礎(chǔ)上的安全用藥:成分有毒≠生藥有毒(成分協(xié)同解毒),生藥有毒≠飲片有毒(炮制解毒),飲片有毒≠復(fù)方有毒(配伍解毒),復(fù)方有毒≠制劑有毒(制備工藝解毒),制劑有毒≠臨床應(yīng)用有毒(用法用量、辨證論治、因人、因時(shí)、因地制宜)。以復(fù)方或者混合物入藥的中藥,大多具有典型的“微小毒性”和“綜合毒性”特征,其成分的復(fù)雜性、易變性和現(xiàn)時(shí)研究手段、人們對(duì)其認(rèn)知的程度,決定了僅依賴于現(xiàn)今常規(guī)毒理學(xué)測(cè)試手段尚遠(yuǎn)不能滿足作為一個(gè)藥物質(zhì)量控制和安全性評(píng)價(jià)的最低要求,也給臨床安全用藥帶來一定風(fēng)險(xiǎn)。作者提出基于Microtox技術(shù)(微毒測(cè)試)的中藥綜合毒性方法,是以一種非致病的發(fā)光菌作指示生物,以其發(fā)光強(qiáng)度的變化為指標(biāo),能夠反映中藥“微小毒性”特征的、簡便的、快速的生物毒性檢測(cè)手段。通過系統(tǒng)研究Microtox技術(shù)(微毒測(cè)試)在中藥毒性評(píng)價(jià)應(yīng)用的技術(shù)方法、技術(shù)路線、關(guān)鍵問題以及應(yīng)用范圍等,為建立一種新的中藥毒性快速檢測(cè)、安全性評(píng)價(jià)以及風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)定的綜合評(píng)價(jià)體系提供技術(shù)支撐。

    3.3.7 中藥質(zhì)量控制的生物評(píng)價(jià)模式 中藥成分的復(fù)雜性、易變性和現(xiàn)時(shí)人們對(duì)其認(rèn)知的程度,決定了僅依賴于現(xiàn)今對(duì)已知有效成分的分析測(cè)定尚遠(yuǎn)不能滿足作為一個(gè)藥物質(zhì)量控制的最低要求。大多中藥特別是復(fù)方藥物的有效成分群遠(yuǎn)未闡明,現(xiàn)行中藥行業(yè)質(zhì)量控制模式、方法(外觀性狀、化學(xué)成分及“指紋圖化學(xué)條形碼”等)尚難以完全有效控制中藥質(zhì)量(尤其是有效性和安全性)。創(chuàng)立“中藥質(zhì)量的藥理學(xué)評(píng)價(jià)體系”,建立以 “功效-毒性-物質(zhì)”為核心的新型中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)模式,可以有效彌補(bǔ)目前化學(xué)分析在中藥質(zhì)量控制中的不足。

    4 總結(jié)與展望

    隨著人類疾病譜的變化,復(fù)方藥物日益得到包括國際主流醫(yī)藥界的重視和認(rèn)可。中醫(yī)藥以其在慢性復(fù)雜多因素性疾病的治療方面具有顯著優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注。以確有療效的中醫(yī)方劑和名優(yōu)中成藥、醫(yī)院制劑為源頭,研究開發(fā)成為中醫(yī)藥特色明顯、配伍科學(xué)合理、藥效成分基本清楚、機(jī)制基本明確、安全有效、質(zhì)量可控的復(fù)方中藥創(chuàng)新藥,有望獲得國際主流醫(yī)藥市場的認(rèn)可,并在未來創(chuàng)新藥物國際競爭中占據(jù)有利地位。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是理念,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是標(biāo)準(zhǔn),個(gè)體化醫(yī)學(xué)是目標(biāo)。臨床與基礎(chǔ)的相互轉(zhuǎn)化一直是中醫(yī)學(xué)發(fā)展的主線,中國在數(shù)千年前個(gè)性化治療就已初具雛形。中醫(yī)在本質(zhì)上是最符合個(gè)性化醫(yī)療的一種診療方式,同樣的病癥,中醫(yī)通過望聞問切的手段來確定病因,針對(duì)病人的個(gè)體差異確定處方。但應(yīng)該看到,中醫(yī)辨證論治是個(gè)體化醫(yī)學(xué)(宏觀),但不完全符合精確醫(yī)學(xué)定義(微觀)。目前主流的簡單套用化藥“成分+靶點(diǎn)”新藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)中藥復(fù)方研究、開發(fā)和新藥轉(zhuǎn)化帶來極大困擾,甚至阻礙。

    《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44號(hào))、《國家食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》(2015年第230號(hào))和2016年中華人民共和國主席令第59號(hào)《中華人民共和國中醫(yī)藥法》均鼓勵(lì)和支持中藥新藥的研制和生產(chǎn),建立和完善符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新體系、評(píng)價(jià)體系和管理體制,推動(dòng)中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)進(jìn)步與創(chuàng)新。加快中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化、構(gòu)建適合中藥特點(diǎn)的新藥審評(píng)創(chuàng)新體系已經(jīng)成為當(dāng)務(wù)之急。作者基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和中藥復(fù)方作用特點(diǎn),提出的中藥復(fù)方作用“適度調(diào)節(jié)原理”新假說,其學(xué)術(shù)核心思想是中藥復(fù)方通過適度調(diào)節(jié)(思路)、系統(tǒng)整合(方法),達(dá)到糾偏求平之目的(結(jié)果),可望客觀描述中藥作用特點(diǎn)和指導(dǎo)中藥復(fù)方新藥的藥理學(xué)評(píng)價(jià),推動(dòng)具有中藥特色的審評(píng)技術(shù)體系建立。

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    [責(zé)任編輯 曹陽陽]

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