孕期科學(xué)管理亞臨床甲減與妊娠結(jié)局的關(guān)系

莫志衛(wèi)　王秋萍　許瑾瑾

【摘要】 目的：觀察科學(xué)管理亞臨床甲狀腺功能減退（甲減）孕婦對(duì)妊娠結(jié)局的影響。方法：將122例孕12～30周的亞臨床甲減單胎妊娠孕婦隨機(jī)分為觀察組60例和對(duì)照組62例，對(duì)兩組孕婦行常規(guī)孕檢及甲狀腺激素水平檢測(cè)、糖耐量試驗(yàn)，并對(duì)觀察組行孕期科學(xué)管理干預(yù)，觀察比較兩組妊娠不良結(jié)局發(fā)生率和新生兒不良事件發(fā)生率。結(jié)果：對(duì)照組發(fā)生糖耐量異常、流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒低體重等并發(fā)癥的發(fā)生率均高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組的剖宮產(chǎn)、巨產(chǎn)兒、死胎、宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)后出血、貧血、胎盤早剝、前置胎盤、妊娠期高血壓的發(fā)生率及Apgar評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對(duì)已經(jīng)診斷為妊娠期亞臨床甲減孕婦實(shí)施全孕程、科學(xué)管理干預(yù)，可顯著降低孕婦孕期并發(fā)癥及新生兒不良結(jié)局發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 妊娠； 亞臨床甲狀腺功能減退； 妊娠結(jié)局

The Relationship between Subclinical Hypothyroidism during Pregnancy Management and Pregnancy Outcome/MO Zhi-wei，WANG Qiu-ping，XU Jin-jin.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：111-114

【Abstract】 Objective：To observe subclinical thyroid function hypothyroidism（hypothyroidism） affect the scientific management of pregnant women on pregnancy outcome.Method：A total of 122 cases of pregnancy 12 to 30 weeks of subclinical hypothyroidism in singleton pregnant women were randomly divided into observation group （60 cases） and control group （62 cases），all of the pregnant women underwent routine pregnancy test and detection of thyroid hormone levels，glucose tolerance test，the observation group was treated with scientific management intervention，the incidence rate of adverse outcomes and adverse events were observed and compared between the two groups.Result：The incidence of abnormal glucose tolerance，abortion，premature birth，low birth weight and other complications in control group were higher than those in observation group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence rate of cesarean section，macrosomia，stillbirths，fetal distress，postpartum hemorrhage，anemia，placental abruption，placenta previa，gestational hypertension，and Apgar score between the two groups，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：The diagnosis of subclinical hypothyroidism during pregnancy has been the implementation of the whole process of pregnancy，pregnant women scientific management intervention，can significantly reduce the incidence of pregnancy complications and neonatal adverse outcomes.

【Key words】 Pregnancy； Subclinical hypothyroidism； Pregnancy outcome

First-authors address：The Central Hospital in Guangming New District of Shenzhen City，Shenzhen 518107，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.031

正常的甲狀腺功能是妊娠期胎兒良好發(fā)育及產(chǎn)程的重要保障。文獻(xiàn)[1-2]研究證實(shí)，妊娠期亞臨床甲減與反復(fù)流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)相關(guān)性高。另外，胎盤早剝、妊娠期高血壓、低出生體重兒、巨大兒等不良事件與也與亞臨床甲減相關(guān)。國(guó)內(nèi)缺少相關(guān)前瞻性研究，因此本研究依照中國(guó)2012年版《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）妊娠期亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清TSH>妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍之內(nèi)（2.5th～97.5th）（推薦級(jí)別A）[1]。收集2013年

1月-2014年12月產(chǎn)科門診建卡納入的122例亞臨床甲減孕婦，進(jìn)行前瞻性研究，對(duì)亞臨床甲減孕婦的妊娠不良結(jié)局和新生兒不良事件的發(fā)生率進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月-2014年12月在本院產(chǎn)科門診篩查建卡的健康單胎妊娠孕婦122例，排除標(biāo)準(zhǔn)：既往或正在服用甲狀腺激素和抗甲狀腺藥物；患有自身免疫性疾病史；既往有肝、腎等功能不全病史；血清轉(zhuǎn)氨酶或血肌酐升高者。所有孕婦既往均無甲狀腺疾病史，無高血壓、糖耐量異常史，無慢性心肝腎疾病史，TPOAb均陰性。根據(jù)國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)告，所采用亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠12周前TSH>2.5 mIU/L，12周后TSH>3.0 mIU/L，

FT4在正常范圍內(nèi)。將122例孕婦隨機(jī)分為觀察組60例和對(duì)照組62例。所有納入者均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有入組孕婦均采集完整詳實(shí)病史記錄，包括年齡、孕產(chǎn)次、流產(chǎn)史、既往史、家族史、甲狀腺相關(guān)手術(shù)史、Ⅰ型糖尿病史等。測(cè)量血壓、葡萄糖耐量試驗(yàn)（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）、產(chǎn)科超聲及甲狀腺檢查。記錄追蹤兩組孕婦發(fā)生剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、糖耐量異常、貧血、胎盤早剝、妊娠期高血壓、流產(chǎn)等并發(fā)癥或不良事件的發(fā)生率，以及新生兒發(fā)生胎兒窘迫、早產(chǎn)、低體重、等新生兒不良結(jié)局發(fā)生率，新生兒Apgar評(píng)分。觀察組增加以下干預(yù)措施，甲減治療團(tuán)隊(duì)制定診療方案：每四周檢測(cè)甲狀腺功能，甲狀腺功能檢查報(bào)告解讀，藥物治療方案（是否使用藥物、藥物劑量、藥物不良反應(yīng)應(yīng)答），孕婦心理疏導(dǎo)；護(hù)理團(tuán)隊(duì)協(xié)助制定健康教育指導(dǎo)方案（孕期健康指導(dǎo)、心理干預(yù)、亞臨床甲減科普、圍產(chǎn)期保健、體重管理，新生兒不良事件科普及應(yīng)對(duì)）。隨訪團(tuán)隊(duì)制定隨訪周期及頻率，確定納入者長(zhǎng)期有效聯(lián)系方式，第二胎孕期隨訪方案制定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 122例孕婦均為單胎妊娠，兩組的年齡、孕產(chǎn)次、孕周、孕前身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓、甲狀腺功能比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組妊娠結(jié)局比較 對(duì)照組糖耐量異常、流產(chǎn)的發(fā)生率均高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組的剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、妊娠期高血壓、貧血、胎盤早剝、前置胎盤的發(fā)生率比較，差均異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組新生兒情況比較 對(duì)照組的早產(chǎn)、新生兒低體重發(fā)生率均高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組的死胎、宮內(nèi)窘迫、巨產(chǎn)兒發(fā)生率及Apgar評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

妊娠期婦女的各項(xiàng)激素水平會(huì)發(fā)生變化以適應(yīng)胎兒生長(zhǎng)，妊娠期孕婦甲狀腺激素水平呈波動(dòng)性變化，隨孕期進(jìn)展，血清FT3、FT4水平逐漸降低，而TSH水平逐漸升高。導(dǎo)致SCH診斷困難。妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退（Subclinical Hypothyroidism，SCH）定義為妊娠期婦女血清促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）水平高于妊娠期特異的參考值上限[3]，而游離甲狀腺素（Free Thyroxine，F(xiàn)T4）水平在妊娠期特異的參考值范圍內(nèi)。文獻(xiàn)[3]研究顯示，關(guān)于妊娠期SCH與妊娠不良事件發(fā)生率之間的關(guān)系，學(xué)者間對(duì)此看法各異，甚至Korevaar等[4]否認(rèn)兩者間直接相關(guān)性。妊娠期甲狀腺相關(guān)激素變化和以下因素有關(guān)[5]：（1）胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的人絨毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，hCG）：hCG是導(dǎo)致孕期甲狀腺激素變化的重要因素。妊娠后hCG水平逐漸升高，至妊娠3個(gè)月達(dá)高峰。hCG的α亞單位的氨基酸序列和TSH的α亞單位的氨基酸序列一致，使hCG具有“TSH樣”活性，負(fù)反饋抑制TSH的分泌，使TSH濃度下降。（2）血液循環(huán)中雌激素介導(dǎo)的甲狀腺結(jié)合球蛋白（Thyroxine-Binding Globulin，TBG）的濃度增加：妊娠期間雌激素水平逐漸上升，使肝臟對(duì)TBG的合成增加、滅活減少。TBG與甲狀腺素結(jié)合，使血清總甲狀腺素（serum total Thyroxine，TT4）、三碘甲狀腺原氨酸（Three Triiodothyronine，TT3）濃度增加。（3）母體基礎(chǔ)代謝率的變化：妊娠中晚期，母體基礎(chǔ)代謝率增加，甲狀腺激素消耗增加，腎小球?yàn)V過率增加，尿碘排出增加，同時(shí)胎兒生長(zhǎng)對(duì)碘的需求增加等因素，可導(dǎo)致甲狀腺激素相對(duì)不足，下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負(fù)反饋使血清中TSH增加。另外，妊娠期母體對(duì)胎兒免疫耐受增強(qiáng)，反應(yīng)性甲狀腺自身抗體滴度下降，至妊娠20～30周時(shí)，降低幅度為妊娠初期的一半左右，而導(dǎo)致下游甲狀腺激素水平升高，TSH水平下降[6-7]。

2012年我國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》關(guān)于SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血清TSH>妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍之內(nèi)（2.5th～97.5th）[1]。該指南建議，診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或本地區(qū)需要建立妊娠期（T1、T2、T3期）特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值（A級(jí)推薦），或者參考該指南推薦的妊娠期參考值。2011年10月美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）頒布了《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷處理指南》，也建議制定妊娠期特異的TSH參考值（B級(jí)推薦），如不能獲得可采用以下標(biāo)準(zhǔn)：妊娠早期（T1期）TSH 0.1～2.5 mIU/L、妊娠中期（T2期）TSH 0.2～3.0 mIU/L、妊娠晚期（T3期）TSH 0.3～3.0 mIU/L。同時(shí)歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)（European Thyroid Association）推薦采取美國(guó)ATA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

兩個(gè)權(quán)威指南均推薦建立妊娠期特異甲狀腺功能參考范圍，但由于TSH檢測(cè)試劑及方法不同可影響TSH參考值范圍。另外，ATA指南推薦的測(cè)量FT4水平的方法花費(fèi)高、實(shí)驗(yàn)技術(shù)要求高，較少在國(guó)內(nèi)推廣。故該指南也推薦可使用當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法，但要注意甄別檢測(cè)方法及當(dāng)?shù)仫嬍车鉅顟B(tài)不同等局限性（B級(jí)推薦）。

妊娠期亞臨床甲減主要表現(xiàn)形式為為甲狀腺激素的合成、分泌發(fā)生障礙，生物效應(yīng)無法得到正常發(fā)揮[8-9]。由于妊娠期甲狀素激素水平的變化，所以必須建立妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考范圍診斷SCH等妊娠期甲狀腺疾病。但妊娠期甲狀腺功能參考值因種族、地區(qū)碘攝入量、研究測(cè)量方法不同而異，文獻(xiàn)[10]研究表明，國(guó)內(nèi)SCH的患病率約為2%～5%。例如，孫笑等[11]篩查北京地區(qū)548例孕婦行甲狀腺功能檢測(cè)，按妊娠時(shí)期分類，取妊娠特異性FT4水平的95%可信區(qū)間作為納入人群的正常參考值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)111例為高TSH血癥，占篩查人數(shù)的20.26%。Shields等[12]的研究結(jié)果類似，他們納入523名單胎妊娠孕婦，檢測(cè)其TSH、FT4、FT3以及TPOAb抗體水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減孕婦（TSH>

3 mIU/L）有65例（12.4%），其中49例（75.4%）孕婦產(chǎn)后甲狀腺功能恢復(fù)正常，16例（24.6%）孕婦產(chǎn)后TSH持續(xù)升高（TSH>4.5 mIU/L），44例（8.4%）孕婦存在妊娠期母體低甲狀腺素血癥（isolated maternal hypothyroxinemia）（FT4<10th centile and TSH 0.3 mIU/L），其中只有2例（4.5%）孕期后TSH水平持續(xù)大于4.5 mIU/L。伊朗的Yassaee等[13]篩查了伊朗Tehran地區(qū)3158名妊娠中期孕婦的TSH，發(fā)現(xiàn)SCH的發(fā)病率約為4.15%。準(zhǔn)確評(píng)估妊娠期SCH的患病率有賴于采用妊娠期特異的甲狀腺功能指標(biāo)的正常參考范圍。

自1999年Haddow在《新英格蘭雜志》發(fā)表《Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child》的論著后，妊娠期甲狀腺功能異常與新生兒神經(jīng)發(fā)育就成為了內(nèi)分泌學(xué)、婦產(chǎn)科學(xué)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。另外，臨床醫(yī)生普遍觀察到流產(chǎn)、胎盤早剝、妊娠期高血壓疾病、貧血、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、低體重兒和死胎等妊娠并發(fā)癥在妊娠期SCH婦女中發(fā)生率較高，盡管此次結(jié)果并未得到多中心大數(shù)據(jù)研究支持，但近期文獻(xiàn)[5，14]研究顯示，若不及時(shí)加以干預(yù)，妊娠期亞臨床甲減極大程度威脅了母嬰安全。王炎等[15]進(jìn)行的病例對(duì)照研究，分析60例孕婦的TSH、FT4和妊娠不良事件之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減組孕婦妊娠期高血壓疾病（11.7%）、貧血（15.0%）、早產(chǎn)（11.7%）及胎盤早剝（6.7%）發(fā)生率均高于健康對(duì)照組（P<0.05）；觀察組胎兒窘迫（8.3%）、低體重胎兒（8.3%）發(fā)生率亦高于健康對(duì)照組（P<0.05）。蔣芳等[16]分析121例臨床甲減、亞臨床甲減患者與2 355例健康孕婦對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減組妊娠期高血壓疾病（子癇前期+妊娠期高血壓）的發(fā)病率（7.7%）高于對(duì)照組的2.3%（P<0.05），兩組的新生兒結(jié)局（新生兒孕周及出生低體重）及其他妊娠并發(fā)癥（妊娠期糖尿病、羊水過少、胎膜早破、新生兒窒息、早產(chǎn)等并發(fā)癥）發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示妊娠期SCH與部分妊娠并發(fā)癥及新生兒不良事件發(fā)生率升高相關(guān)，與文獻(xiàn)[17-18]研究結(jié)果相一致。

本研究在積極采取科學(xué)管理措施的前提下，對(duì)照組的糖耐量異常、流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒低體重等并發(fā)癥的發(fā)生率均高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組的剖宮產(chǎn)、巨產(chǎn)兒、死胎、宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)后出血、貧血、胎盤早剝、前置胎盤、妊娠期高血壓發(fā)生率及Apgar評(píng)分等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明科學(xué)管理通過從心理、護(hù)理、臨床各個(gè)方面聯(lián)合作用于孕婦，緩解SCH孕婦心理壓力，同時(shí)對(duì)于甲狀腺激素水平的波動(dòng)予以積極對(duì)癥處理，保證孕期TSH水平較為平穩(wěn)對(duì)亞臨床甲減孕婦具有一定積極作用意義[19]。

綜上所述，通過積極有效的科學(xué)管理和治療可以使亞臨床甲減孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生率降低。因此，應(yīng)對(duì)備孕婦女及高危人群進(jìn)行甲狀腺功能篩查，對(duì)已診斷SCH的妊娠期婦女采取積極有效的聯(lián)合科學(xué)管理措施，必要時(shí)予以補(bǔ)充治療，從而對(duì)減少妊娠期并發(fā)癥及新生兒不良事件的發(fā)生。

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（收稿日期：2016-12-06） （本文編輯：張爽）