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      成纖維細胞生長因子23與慢性腎臟病患者心血管疾病相關(guān)性的研究進展

      2017-04-04 05:57:36周靜周健美
      關(guān)鍵詞:纖維細胞生長因子心血管

      周靜,周健美

      (皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院血液凈化中心,安徽 蕪湖 241001)

      成纖維細胞生長因子23與慢性腎臟病患者心血管疾病相關(guān)性的研究進展

      周靜,周健美*

      (皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院血液凈化中心,安徽 蕪湖 241001)

      心血管疾?。–VD)是慢性腎臟?。–KD)患者常見的并發(fā)癥和首要致死病因。成纖維細胞生長因子-23(fibroblast growth factor 23,F(xiàn)GF-23)是一種新型調(diào)磷因子,與CKD患者鈣磷代謝紊亂的發(fā)生有關(guān),與血管鈣化、心室肥厚、心力衰竭、動脈粥樣硬化的進展和預(yù)后以及心血管事件的發(fā)生率和死亡風(fēng)險密切相關(guān),是CKD患者心血管事件的預(yù)測因子。目前臨床上尚無確切方法降低CKD患者血清FGF-23的水平,F(xiàn)GF-23有望成為CKD患者新的治療靶目標(biāo)。

      成纖維細胞生長因子23;慢性腎臟?。恍难芗膊?/p>

      近年來慢性腎臟?。–KD)的患病率呈顯著上升趨勢,CKD的防治已成為影響全球的公共衛(wèi)生問題,維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)是終末期腎?。‥SRD)的有效治療方法,但其所導(dǎo)致的各種并發(fā)癥是臨床醫(yī)生所面臨的一大難題,其中,心血管疾?。–VD)是MHD患者最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的遠期生存質(zhì)量和生存率。成纖維細胞生長因子-23(fibroblast growth factor 23,F(xiàn)GF-23)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種調(diào)磷因子,除了與鈣磷調(diào)節(jié)有關(guān)外,還與ESRD患者心血管事件的發(fā)生相關(guān)。有研究顯示,高水平的FGF-23與左心室肥大、房顫、冠狀動脈血管病變及心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān)[1],F(xiàn)GF-23有可能成為心血管事件的預(yù)測因子。目前臨床上尚無確切方法降低CKD患者血清FGF-23的水平,F(xiàn)GF-23有希望成為CKD患者新的治療靶目標(biāo)。本文就FGF23與CKD患者CVD相關(guān)性的研究進展做一綜述。

      1 FGF-23的生物學(xué)特性

      FGF-23起源于骨細胞和成骨細胞,含251個氨基酸,相對分子質(zhì)量為32 000,基因位于染色體12p13,含有3個外顯子和2個內(nèi)含子。在蛋白水解酶的作用下,F(xiàn)GF-23可形成具有成纖維細胞生長因子受體(FGFR)結(jié)合位點的N端片段和Klotho蛋白結(jié)合位點的C端片段。動物實驗表明,F(xiàn)GF-23過度表達可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)低磷血癥、佝僂病、骨軟化等,而FGF-23基因敲除的小鼠出現(xiàn)高磷血癥、過量活性維生素D和異位鈣化[2]。FGF-23全鏈與FGF-23的180~205氨基酸片段具有相同的生物學(xué)效應(yīng),可推斷108~205氨基酸片段是其生物學(xué)活性區(qū)域[3]。值得注意的是,F(xiàn)GF-23產(chǎn)生生理功能必需依賴Klotho蛋白及FGFR的存在。與單獨的FGFR相比,Klotho-FGFR復(fù)合物可提高FGF-23與其受體結(jié)合的親和力和特異性[4]。動物實驗證實,同時剔除FGF-23基因與Klotho基因和分別剔除其中任一基因結(jié)果相同,提示Klotho蛋白是FGF-23發(fā)揮生理作用的必須輔助因子[5]。

      FGF-23不僅調(diào)節(jié)體內(nèi)血磷的平衡,還與甲狀旁腺激素(PTH)和活性維生素D的代謝密切相關(guān)。FGF-23在CKD中的作用包括:(1)能直接抑制近端小管上皮細胞刷狀緣上Ⅱa和Ⅱc型鈉-磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白的表達,抑制機體對磷的重吸收,降低血磷水平;(2)可降低1α-羥化酶活性,抑制活性維生素D的合成;同時增強24-羥化酶的活性,促進活性維生素D的分解,最終導(dǎo)致活性維生素D水平下降;(3)生理狀態(tài)下,F(xiàn)GF-23通過激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制PTH的分泌,還可通過下調(diào)血磷和活性維生素D水平而間接升高PTH,其中前者占主導(dǎo)地位,機體總PTH水平下降。

      CKD患者中FGF-23的調(diào)節(jié)因素有多種,F(xiàn)GF-23升高的原因可能為:(1)高磷食物的攝入:CKD患者中,血磷水平的急劇升高不能引起FGF-23的迅速增加,高磷飲食引起的緩慢血磷升高才是FGF-23的有效刺激物[6]。(2)FGF-23經(jīng)腎臟代謝減少:FGF-23主要經(jīng)腎臟排泄,CKD患者血清FGF-23水平會隨著腎小球濾過率(GFR)下降而進行性增加。(3)機體對高磷血癥的代償作用及對FGF-23的抵抗:CKD早期,隨著GFR的下降,腎小管排磷能力下降,體內(nèi)血磷水平升高,機體代償性分泌FGF-23,抑制腎小管對血磷的重吸收;隨著病情不斷進展,腎單位丟失過多,同時腎臟Klothlo蛋白表達減少,機體出現(xiàn)對FGF-23的抵抗,最終引起體內(nèi)血磷和FGF-23不斷升高。此外,F(xiàn)GF-23水平可能與透析齡、高鈣血癥、活性維生素D的應(yīng)用相關(guān)。

      2 FGF-23對CKD患者CVD的影響

      CKD患者的CVD主要表現(xiàn)為兩類:一是動脈血管疾病,包括血管鈣化和動脈粥樣硬化;二是心肌疾病,包括左心室肥厚(LVH)和心肌病變,臨床上主要表現(xiàn)為慢性心力衰竭、心肌梗死和心律失常等。近年來有研究表明,MHD患者血FGF-23水平明顯上升,其升高可增加患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率[7]。多項研究表明,高水平FGF-23與CKD患者血管鈣化、LVH、血管內(nèi)皮功能障礙、心力衰竭、動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān),F(xiàn)GF-23可作為CKD患者心血管事件的獨立預(yù)測因子。一項共計納入20 635例CKD患者的14項前瞻性隊列研究顯示,高水平的FGF-23可以增加CKD患者21%冠心病事件、38%心衰、24%心血管死亡率及34%的全因死亡率的風(fēng)險[8]。

      2.1 FGF-23與血管鈣化 CKD患者血管鈣化出現(xiàn)早且廣泛,主要包括內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化,前者見于大動脈和冠狀動脈,后者主要見于糖尿病及CKD患者的大動脈及周圍小動脈。心血管鈣化可導(dǎo)致血管壁僵硬,引起心肌梗死、缺血性心臟病、心臟瓣膜功能不全、間歇性跛行、截肢等,是CKD患者心血管事件的重要致病因素。FGF-23可促進CKD患者的血管鈣化,與CKD患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率密切相關(guān)。Khan等[9]對剛開始透析治療的99例CKD患者研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF-23水平與冠狀動脈鈣化具有顯著相關(guān)性。李開龍等[10]直接檢測MHD患者橈動脈血管組織鈣含量及外周血FGF-23水平,結(jié)果提示患者外周血FGF-23水平與血管鈣化呈正相關(guān)。

      CKD患者血管鈣化是一個多因素參與的主動調(diào)節(jié)過程,高磷血癥被認(rèn)為是血管鈣化的關(guān)鍵因素。CKD患者血管鈣化可能還與Klotho缺乏狀態(tài)直接相關(guān),Hu等[11]研究顯示,Klotho過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠具有較高的Klotho水平,促進了尿磷排泄,減少了異位鈣化。另外,臨床上不恰當(dāng)?shù)氖褂没钚跃S生素D治療CKD時,可導(dǎo)致異位鈣化。此外,CKD患者中炎性反應(yīng)較普遍,研究顯示,F(xiàn)GF-23水平的升高和炎癥因子具有相關(guān)性[12],轉(zhuǎn)化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α和C反應(yīng)蛋白等與血管鈣化有直接的關(guān)系[13]。

      2.2 FGF-23與LVH LVH是CKD患者發(fā)生CVD的重要危險因素,可導(dǎo)致心臟舒張功能減低,引起低血壓、心力衰竭、心肌缺血及心律失常。近年來研究發(fā)現(xiàn),MHD患者血清FGF-23水平與CKD患者的病情進展及死亡率息息相關(guān),是LVH的獨立危險因素[14]。Knap等[15]研究發(fā)現(xiàn)血清FGF-23水平升高將會增大LVH的風(fēng)險。Faul等[16]納入3 070例CKD 2~4期患者,同樣發(fā)現(xiàn)血清FGF-23水平升高與LVH呈正相關(guān),與GFR、PTH、血磷水平無相關(guān)性。Negishi等[17]通過對同一透析中心87例MHD患者的研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF-23與左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)明顯相關(guān),可認(rèn)為是左室過度負(fù)荷的一個新標(biāo)志物。

      FGF-23可直接誘導(dǎo)LVH,而不依賴Klotho蛋白,其作用機制可能為FGF-23與心肌細胞上FGFR1結(jié)合后,激活心臟鈣調(diào)神經(jīng)磷脂酶-活化T細胞核因子信號傳導(dǎo)系統(tǒng),刺激心肌細胞肥大并出現(xiàn)間質(zhì)纖維化,從而導(dǎo)致LVH。Faul等[16]首次通過離體實驗及動物實驗表明FGF-23對心臟有不依賴Klotho蛋白的直接作用,血清FGF-23水平增高可導(dǎo)致LVH和心肌重構(gòu)。此外,F(xiàn)GF-23可能通過降低活性維生素D間接影響LVH,低維生素D血癥在CKD患者十分常見,其可誘導(dǎo)LVH,與MHD患者的心源性猝死相關(guān)[18]。

      2.3 FGF-23與心力衰竭 MHD患者心臟功能的改變早期表現(xiàn)為舒張功能減退,其機制可能與CKD患者血清高FGF-23水平引起左心室順應(yīng)性下降,心臟舒張功能受損,最終導(dǎo)致舒張性心力衰竭的發(fā)生有關(guān)。此外,PTH可促進心肌成纖維細胞活化及心肌間質(zhì)纖維化,最終導(dǎo)致心力衰竭。Ix等[19]在納入3 000名社區(qū)老年人的心血管健康研究中發(fā)現(xiàn),該人群中FGF-23水平與充血性心力衰竭的發(fā)生率增加獨立相關(guān)。Scialla等[20]對3 860例CKD 2~4期患者進行前瞻性隨訪研究(平均隨訪時間3.7年),結(jié)果表明血清FGF-23水平的升高與CKD患者心力衰竭的發(fā)生呈正相關(guān)。

      2.4 FGF-23與內(nèi)皮功能紊亂 Yilmaz等[21]在研究中發(fā)現(xiàn),CKD 3~4期患者中FGF-23可以通過血管內(nèi)皮細胞介導(dǎo)血管功能障礙。Mirza等[22]研究發(fā)現(xiàn)FGF-23可顯著降低CKD患者及健康人群的內(nèi)皮依賴性血管舒張活性。Klotho蛋白可能也參與內(nèi)皮功能調(diào)節(jié),Hu等[11]研究發(fā)現(xiàn),與CKD野生型小鼠相比,CKD-Klotho轉(zhuǎn)基因小鼠較少發(fā)生血管硬化。此外,ESRD患者體內(nèi)積聚大量尿毒癥毒素,也可引起患者血管內(nèi)皮細胞功能異常[23]。

      2.5 FGF-23與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是MHD患者的重要致死因素。王曉鴻等[24]研究結(jié)果提示FGF-23與頸動脈粥樣硬化獨立相關(guān)。Kendrick等[25]發(fā)現(xiàn)CKD患者中,高FGF-23水平與急性心肌梗死發(fā)生率及下肢截肢率呈正相關(guān)。

      3 FGF-23與治療前景

      目前臨床上尚無確切治療方式來降低CKD患者血清FGF-23的水平,F(xiàn)GF-23有望作為治療CKD的新靶目標(biāo)。已證實,降低飲食中磷的攝入、血液凈化、甲狀旁腺切除術(shù)、腎移植等治療方法可降低血清FGF-23水平。FGF-23的治療措施主要包括:(1)限磷飲食和非含鈣磷結(jié)合劑:研究證實,限制食物中的磷和使用非含鈣磷結(jié)合劑(司維拉姆和碳酸鑭)可以有效降低CKD患者血清FGF-23的水平。有研究表明,碳酸鑭可以降低CKD 4~5期患者血清FGF-23水平[26];司維拉姆可以降低CKD患者血清FGF-23水平,而應(yīng)用含鈣磷結(jié)合劑卻無類似結(jié)果[27]。(2)西那卡塞:研究表明,西那卡塞可降低血清FGF23水平,Koizumi等[28]使用西那卡塞治療伴有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的MHD患者后,F(xiàn)GF-23水平在治療后12周明顯下降。Wetmore等[29]發(fā)現(xiàn),西那卡塞聯(lián)合低劑量骨化三醇治療CKD患者27周后,血清FGF-23水平較單用骨化三醇組顯著降低。(3)極低蛋白飲食聯(lián)合復(fù)方酮酸制劑:有研究表明,極低蛋白飲食聯(lián)合復(fù)方酮酸制劑能夠有效降低透析前CKD患者血清FGF-23水平[30]。(4)FGF-23抗體:Sun等[31]在5/6腎切除CKD小鼠中應(yīng)用FGF-23中和抗體,發(fā)現(xiàn)血清FGF-23水平降低,提示FGF-23中和抗體可降低小鼠血清FGF-23水平。此外有研究表明,在CKD小鼠中應(yīng)用FGF-23單克隆抗體,可以有效中和FGF-23,但其加重高磷血癥,增加小鼠大動脈的鈣化和病死率[32],使其在CKD患者中的應(yīng)用受到限制。

      綜上所述,F(xiàn)GF-23不僅與鈣磷代謝紊亂的發(fā)生有關(guān),還與CKD患者心血管事件的發(fā)生率和死亡風(fēng)險密切相關(guān),其可作為CKD患者心血管事件的預(yù)測因子,還可能成為治療CKD的新靶目標(biāo)。在CKD早期,F(xiàn)GF-23水平的適當(dāng)升高可促進尿磷排泄,降低血磷,對機體可能有益;隨CKD病情的進展,F(xiàn)GF-23水平的持續(xù)升高可增加CKD患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率。因此,CKD患者FGF-23水平維持在什么范圍較適宜,仍有待進一步研究。

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      (文敏編輯)

      Research Progress of the Relationship between Fibroblast Growth Factor 23 and Cardiovascular Disease in Patients with Chronic Kidney Disease

      ZHOU Jing,ZHOU Jianmei*

      (Center of Blood Purification,Yijishan Hospital,Wannan Medical College,Wuhu 241001,China)

      Cardiovascular disease(CVD)is the most common complication and prime cause of death of patients with chronic kidney disease(CKD).Fibroblast growth factor 23(FGF-23),a new type of phosphatonins,has a relationship with the occurrence of CKD,and is involved in the disorder of calcium-phosphorus metabolism,vascular calcification,ventricular hypertrophy,heart failure and atherosclerosis,and also closely relates to the incidence rate of cardiovascular accidence and risk of mortality,which could be the indenpendent predictor of CVD.There is not a clinically effective method to reduce serum FGF-23 level in patients with CKD.FGF-23 would be a new treatment target for CKD patients.

      fibroblast growth factor 23;chronic kidney disease;cardiovascular disease

      R692

      A

      1008-2344(2017)01-0058-04

      10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.01.019

      2016-07-29

      周健美(1956—),女(漢),主任醫(yī)師,教授,碩士研究生導(dǎo)師,研究方向:血液透析濾過.E-mail:zjmyjs@126.com

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