外用西羅莫司治療結(jié)節(jié)性硬化癥面部血管纖維瘤研究進(jìn)展

王杰穎 朱 威 連 石

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院皮膚性病科，北京 100053)

·皮膚病性病診療與研究·

外用西羅莫司治療結(jié)節(jié)性硬化癥面部血管纖維瘤研究進(jìn)展

王杰穎 朱 威 連 石*

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院皮膚性病科，北京 100053)

結(jié)節(jié)性硬化癥是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征，引起多器官錯(cuò)構(gòu)瘤。60%的病人伴面部血管纖維瘤，嚴(yán)重時(shí)可致毀容?？诜溉閯?dòng)物西羅莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制劑如西羅莫司可治療結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)癥狀，提出外用西羅莫司治療面部血管纖維瘤效果較好，本文就西羅莫司的作用機(jī)制、臨床治療效果、不良反應(yīng)做一綜述。

結(jié)節(jié)性硬化癥；面部血管纖維瘤；西羅莫司

結(jié)節(jié)性硬化病(tuberous sclerosis complex, TSC)是一種常染色體顯性遺傳病，新生兒發(fā)病率大約為 1/5 000～1/10 000[1]?？衫奂岸鄠€(gè)系統(tǒng)，除特征性的神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚損害外，還可引起眼、心臟、肺、肝臟、腎臟等良性錯(cuò)構(gòu)瘤[2]。

約80%的TSC病人都存在一個(gè)或多個(gè)特征性皮膚病變，包括色素減退斑、面部血管纖維瘤、鯊革樣斑、甲下纖維瘤等[3]。國(guó)際指南[4]推薦在首次接診TSC病人時(shí)應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的皮膚科檢查，此后每年檢查1次。TSC相關(guān)皮膚病變沒有顯著的惡變風(fēng)險(xiǎn)，隨年齡增長(zhǎng)其數(shù)量和體積也進(jìn)行性增加，青春期后趨于穩(wěn)定，未經(jīng)治療者不會(huì)自行改善或消退[5-6]。有研究[7]表明約60%的TSC病人伴有面部血管纖維瘤，可造成毀容性損害，嚴(yán)重影響病人身心健康及生活質(zhì)量[8]，應(yīng)積極治療。治療面部血管纖維瘤的方法主要有冷凍、激光、電灼、化學(xué)剝脫、手術(shù)切除、磨削等，均為有創(chuàng)治療，對(duì)于部分病人尤其是兒童病人接受程度低，且存在一定的合并癥及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[9]。

臨床上治療TSC?？诜溉閯?dòng)物西羅莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制劑，如西羅莫司及依維莫司。西羅莫司抗真菌作用在1975年發(fā)現(xiàn)，隨后發(fā)現(xiàn)其抗T細(xì)胞活性，美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)其作為器官移植的免疫抑制劑、抗癌藥物、治療室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(subependymal giant cell astrocytoma,SEGA)[9]。

2011年研究[10]顯示外用西羅莫司治療面部血管纖維瘤有效后,陸續(xù)有研究[11-12]得出相似結(jié)論，但目前無市售制劑，且外用西羅莫司的安全性及潛在風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步探索。本文就外用西羅莫司治療結(jié)節(jié)性硬化面部血管纖維瘤做一綜述。

1 TSC面部血管纖維瘤的發(fā)病機(jī)制

TSC1基因位于常染色體9q34，基因組DNA長(zhǎng)度為50 000，含有23個(gè)外顯子，編碼錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白；TSC2基因位于常染色體16p13.3，基因組DNA長(zhǎng)度為45kb，含有42個(gè)外顯子，編碼馬鈴薯球蛋白。錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白形成錯(cuò)構(gòu)瘤-馬鈴薯球蛋白復(fù)合體激活鳥苷三磷酸酶(guanosine triphosphate, GTPase)，抑制mTOR。mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增生、分化、細(xì)胞周期調(diào)控等多個(gè)方面起到重要作用[11]。

當(dāng)TSC1或TSC2基因突變時(shí)會(huì)引起錯(cuò)構(gòu)瘤-馬鈴薯球蛋白復(fù)合物功能喪失，mTOR通路被異常激活，導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯、細(xì)胞增生過度[12]。TSC2突變概率比TSC1高5～6倍，相對(duì)的臨床表型也更加嚴(yán)重[13]。也有研究[14]發(fā)現(xiàn)TSC 病人血管纖維瘤中的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生了較多的表皮生長(zhǎng)因子，刺激表皮增生，使表皮增生速度超過凋亡速度，引起了面部血管纖維瘤等TSC相關(guān)病變。

2 外用西羅莫司治療TSC面部血管纖維瘤的作用機(jī)制

TSC1或TSC2基因突變導(dǎo)致mTOR信號(hào)通路活性增強(qiáng)是引起TSC的分子基礎(chǔ)。mTOR抑制劑針對(duì)致病靶點(diǎn)阻斷這一信號(hào)通路從而治療TSC，成為近幾年的研究熱點(diǎn)。

西羅莫司能特異性地阻滯mTOR通路，其進(jìn)入細(xì)胞后便和胞內(nèi)受體FKBP12形成FKBP12-西羅莫司復(fù)合物，進(jìn)而與mTOR的FKBP12-西羅莫司復(fù)合物結(jié)合位點(diǎn)(FKBP12-rapamycin binding，F(xiàn)RB)結(jié)合，抑制mTOR活性，同時(shí)降低mTOR的下游效應(yīng)物S6核糖體蛋白激酶和真核延伸因子4E結(jié)合蛋白的活性，阻斷蛋白合成、導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯[15]。西羅莫司也可通過抑制低氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)以減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的釋放，或直接抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[16]，從而抑制面部血管纖維瘤的發(fā)展。

西羅莫司分子量為914.2 g/mol，易溶于乙醇、氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑，可從表皮淺層滲入真皮深層作用于血管纖維瘤。Rauktys等[17]發(fā)現(xiàn)敲除TSC2基因的小鼠長(zhǎng)出了腫瘤，局部應(yīng)用西羅莫司軟膏發(fā)現(xiàn)可以減緩腫瘤發(fā)展。

3 外用西羅莫司的臨床應(yīng)用及治療效果

目前多數(shù)研究[6，10，18]為個(gè)案報(bào)道或病案系列，各研究[6，10，18]配制的西羅莫司制劑濃度、劑型各不相同，濃度從0.015%到1%，劑型包括凝膠、軟膏、溶液等。Tanaka等[19]通過三維培養(yǎng)皮膚來研究西羅莫司透皮吸收效果，結(jié)果顯示，西羅莫司凝膠體外經(jīng)皮吸收效果明顯優(yōu)于西羅莫司軟膏、西羅莫司混合他克莫司軟膏。

Tu等[5]對(duì)19例面部血管纖維瘤病人應(yīng)用0.1%～1.0%西羅莫司軟膏， 17例明顯改善，有2例較為嚴(yán)重的面部血管纖維瘤病人中度改善，且使用1%西羅莫司軟膏者改善效果更好、速度更快。Tanaka等[19]對(duì)11例面部血管纖維瘤病人兩側(cè)臉頰分別外用0.2%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))西羅莫司、空白基質(zhì)，12周后外用0.2%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))西羅莫司側(cè)的血管纖維瘤紅斑、直徑、凸起程度與空白基質(zhì)側(cè)相比得到明顯改善。

Koenig等[20]將28例病人分成3組，分別使用低濃度西羅莫司0.015%、0.03%及空白對(duì)照組6個(gè)月，73%使用西羅莫司的病人自覺癥狀改善，對(duì)照組為38%，沒有不良反應(yīng)報(bào)告，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。故低濃度西羅莫司制劑安全性雖高但治療效果稍差，濃度稍高時(shí)，治療面部血管纖維瘤大多效果良好。

國(guó)內(nèi)現(xiàn)僅有1項(xiàng)關(guān)于外用西羅莫司制劑的研究，王森分等[21]對(duì)20例TSC伴發(fā)面部血管纖維瘤患兒外用0.1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))西羅莫司軟膏每日2次，持續(xù)使用3個(gè)月后，皮損顏色明顯變淡，體積明顯縮小，瘤體數(shù)量減少，還有2例皮損完全消退。家長(zhǎng)滿意度高，無嚴(yán)重系統(tǒng)及皮膚不良反應(yīng)發(fā)生。在兒童期外用西羅莫司治療面部血管纖維瘤效果更好，尤其是10歲以下的兒童[5，22]。

目前聯(lián)合治療的研究[23-24]也越來越多，外用西羅莫司聯(lián)合脈沖染料激光、電灼燒、剝脫式點(diǎn)陣激光在預(yù)防復(fù)發(fā)方面效果可能更好。也有研究[25]應(yīng)用0.2%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))西羅莫司凝膠治療TSC病人色素減退斑也得到良好治療效果。

4 外用西羅莫司制劑的不良反應(yīng)

口服西羅莫司的不良反應(yīng)目前研究的較多，包括口腔炎、上呼吸道感染、口腔潰瘍、鼻咽炎、腹瀉等[26-27]，外用西羅莫司制劑作為一種新的治療方法，觀察到的不良反應(yīng)較少。目前較為常見的是引起皮膚干燥、刺痛、皮炎等，在低濃度時(shí)不良反應(yīng)較少，高濃度時(shí)不良反應(yīng)較明顯。Wataya-Kaneda等[27]對(duì)36例面部血管纖維瘤病人外用西羅莫司凝膠，13例(36%)病人出現(xiàn)輕度皮膚干燥，11例(31%)病人出現(xiàn)輕度皮膚刺激，在使用潤(rùn)膚霜后可緩解。西羅莫司溶液制劑常存在皮膚刺激，但在減少使用次數(shù)或外用糖皮質(zhì)激素后即可緩解[28-29]。有1名兒童在使用西羅莫司軟膏時(shí)出現(xiàn)口周皮炎，在應(yīng)用一段時(shí)間紅霉素后口周皮炎緩解，且再使用西羅莫司軟膏無不適[5]。除了藥物本身的刺激性，上述不良反應(yīng)也可能與配制藥物時(shí)添加的防腐劑及添加劑有關(guān)，可在用藥同時(shí)應(yīng)用一些皮膚保護(hù)劑[30]。

外用西羅莫司制劑需要定期檢測(cè)血藥濃度，有部分病人尤其是兒童病人在檢測(cè)血藥濃度時(shí)為陽(yáng)性，最高0.8 μg/L[5]，遠(yuǎn)低于口服西羅莫司達(dá)到免疫抑制的血藥濃度8～20 μg/L，一般認(rèn)為低于1 μg/L為安全的。

5 總結(jié)

綜上所述，結(jié)節(jié)性硬化是因TSC1、TSC2基因突變導(dǎo)致mTOR通路異常激活引起的全身多系統(tǒng)病變，尤以面部血管纖維瘤最為影響容貌。外用mTOR抑制劑如西羅莫司是治療TSC相關(guān)面部血管纖維瘤的有效方法，使用方便，目前研究顯示安全性高、不良反應(yīng)少，越早期治療效果越好。其最佳配方仍在研究之中，目前凝膠制劑為最優(yōu)選，溶液制劑最不推薦。最宜濃度尚不明確。在使用前應(yīng)與病人簽署知情同意書。

外用西羅莫司制劑治療TSC相關(guān)面部血管纖維瘤仍需臨床大樣本隨機(jī)對(duì)照研究以進(jìn)一步明確其遠(yuǎn)期療效、安全性、復(fù)發(fā)率等。有研究[31]開發(fā)了面部血管纖維瘤嚴(yán)重程度指數(shù)(facial angiofibroma severity index，F(xiàn)ASI)以量化評(píng)估病人的嚴(yán)重程度及治療效果，可在將來研究中加以應(yīng)用。

外用西羅莫司制劑給面部血管纖維瘤病人帶來了新的治療理念，使血管纖維瘤一定程度消退，提高病人生活質(zhì)量，未來有很好的應(yīng)用前景。

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Topicalrapamycinforthetreatmentoffacialangiofibromasintuberoussclerosiscomplex

Wang Jieying, Zhu Wei, Lian Shi*

(DepartmentofDermatologyandVenereology,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China)

Tuberous sclerosis complex (TSC) is a kind of autosomal dominant neurocutaneous syndrome which causes hamartomatous growths in multiple organs. Facial angiofibromas occur in up to 60% of patients and can cause severe facial disfigurement. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors such as rapamycin have been used to treat symptoms associated with the TSC. Recently, topical rapamycin has been proposed as an effective option to treat angiofibromas. In this paper, the mechanism, clinical applications, therapeutic effect and adverse reactions of rapamycin are reviewed.

tuberous sclerosis complex; facial angiofibromas; rapamycin

*Corresponding author， E-mail：drlianshi@sina.com

時(shí)間：2017-10-14 16∶06

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171014.1606.008.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.05.005]

R593.27

2017-05-09)

編輯 慕 萌