GOLPH2在惡性腫瘤中作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

方杏華 綜述 宋 英 審校

GOLPH2在惡性腫瘤中作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

方杏華 綜述 宋 英 審校

目前檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)記物仍被認(rèn)為是早期診斷腫瘤及監(jiān)測(cè)腫瘤的有效手段之一。高爾基體磷酸化蛋白2(Golgi phosphoprotein 2，GOLPH2)是存在于高爾基體的一種II型跨膜蛋白，近年來很多研究認(rèn)為GOLPH2是最有潛力的早期診斷腫瘤的血清標(biāo)志物之一。此外，亦有多項(xiàng)研究顯示GOLPH2與肺癌、胃癌、前列腺癌等癌癥的預(yù)后相關(guān)，GOLPH2參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)因子的激活和降解以及促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)，并且通過這些機(jī)制促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，從而降低患者的無病生存率(Disease-free survival，DFS)和總生存率(Overall survival，OS)。本文就目前GOLPH2在各種惡性腫瘤中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

GOLPH2；腫瘤；血清標(biāo)記物；轉(zhuǎn)移

現(xiàn)在全球已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)談癌色變的時(shí)期，惡性腫瘤已經(jīng)成為人類的第一殺手[1]。早期診斷困難和腫瘤轉(zhuǎn)移是引起惡性腫瘤患者死亡的重要原因，攻克這些難題是廣大醫(yī)學(xué)科學(xué)界的期望與目標(biāo)。近年來有研究發(fā)現(xiàn)高爾基體磷酸化蛋白2(Golgi phosphoprotein 2，GOLPH2)能作為早期診斷肝癌的血清標(biāo)志物之一，比AFP具有更高的敏感性和特異性；在肺癌患者血清、前列腺癌患者尿液中亦檢測(cè)出GOLPH2較健康人群升高。此外，GOLPH2在肝癌等多種惡性腫瘤組織中異常表達(dá)，并參與機(jī)體內(nèi)多種促癌機(jī)制的調(diào)節(jié)。

1 GOLPH2的結(jié)構(gòu)、表達(dá)分布及功能

1.1 結(jié)構(gòu)

GOLPH2又稱高爾基體蛋白73(Golgi protein 73，GP73)和高爾基體膜蛋白1(Golgi membrance protein 1，GOLM1)，其編碼基因位于9p21.33，全長(zhǎng)3080 bp，內(nèi)含一個(gè)長(zhǎng)1 200 bp開放讀碼框(Open reading frame，ORP)，其中包含兩個(gè)編碼區(qū)域，分別編碼400及391個(gè)氨基酸產(chǎn)物。GOLPH2含有典型的II型跨膜蛋白結(jié)構(gòu)，包括一個(gè)簡(jiǎn)短的N末端跨膜區(qū)域和一個(gè)長(zhǎng)的復(fù)雜的C末端結(jié)構(gòu)域。GOLPH2具有高度親水性，而N末端為疏水性；在第28和29氨基酸之間有一個(gè)潛在的信號(hào)肽酶裂解位點(diǎn)；此外，N端還含有十四?；B續(xù)序列(GLGNGRRS)，這個(gè)結(jié)構(gòu)可能與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)的磷酸化/去磷酸化反應(yīng)相關(guān)。緊連著跨膜區(qū)的C端有數(shù)個(gè)卷曲螺旋域，這些螺旋結(jié)構(gòu)在與包含各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等物質(zhì)的囊泡結(jié)合、對(duì)接及交換過程中不可或缺；C端還包含一個(gè)功能未知的高酸性區(qū)域和五個(gè)潛在的糖基化位點(diǎn)[2]。

1.2 正常組織及良性病變組織中的表達(dá)分布

GOLPH2主要表達(dá)在上皮細(xì)胞中，如支氣管纖毛柱狀上皮細(xì)胞、腎臟近端小管、遠(yuǎn)曲小管和集合管的簡(jiǎn)單立方上皮細(xì)胞、前列腺腺體上皮細(xì)胞、結(jié)腸柱狀上皮細(xì)胞、肝臟匯管區(qū)的膽管上皮細(xì)胞；而在心臟、淋巴組織、骨骼肌、睪丸、肝細(xì)胞等組織細(xì)胞中低表達(dá)或不表達(dá)。GOLPH2在人體多處組織中，預(yù)示著其可能具有管家基因的作用，而其mRNA和蛋白在不同組織中表達(dá)水平的差異提示該蛋白質(zhì)可能具有調(diào)控能力及其他多種功能[2]。

1.3 生物學(xué)功能

關(guān)于GOLPH2在細(xì)胞及組織中的生物學(xué)功能尚不完全明確，有研究表明GOLPH2能在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下維持高爾基復(fù)合體的結(jié)構(gòu)完整性[3]；另外，有研究者利用基因缺陷的方法建立缺乏GOLPH2 C端的小鼠模型發(fā)現(xiàn)相對(duì)于野生型小鼠其總體生存率下降，在雌性小鼠中尤其明顯；此外這類小鼠易出現(xiàn)不同程度的腎臟損害和肝臟損害，如局灶節(jié)段性腎小球硬化和肝脂肪變，這些現(xiàn)象表明GOLPH2在維系正常細(xì)胞功能中起著重要的作用[4]。

2 GOLPH2在惡性腫瘤中的表達(dá)及意義

2.1 sGOLPH2作為惡性腫瘤早期診斷的標(biāo)記物

在正常細(xì)胞中GOLPH2是一種維持細(xì)胞功能穩(wěn)定不可或缺的定位于順面高爾基體的膜蛋白，在高爾基體、胞內(nèi)體及細(xì)胞膜上循環(huán)活動(dòng)，不分泌或少量分泌出細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞外間質(zhì)[5-6]。然而，近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在肝癌、前列腺癌等患者血清、尿液中分泌型GOLPH2(sGOLPH2)水平明顯升高。

2.1.1 血清中sGOLPH2的表達(dá)及意義 2005年，Block等[7]采用免疫印跡分析首次發(fā)現(xiàn)肝癌動(dòng)物血清中GOLPH2表達(dá)量顯著升高，并在對(duì)比檢測(cè)健康人和肝癌患者血清中GP73的表達(dá)量中進(jìn)一步驗(yàn)證其結(jié)論。隨后，Marrero等[8]收集352名肝癌及肝硬化患者血清，檢測(cè)結(jié)果顯示肝癌患者血清GOLPH2水平明顯高于肝硬化患者；而且GOLPH2在診斷肝癌的敏感性和特異性優(yōu)于AFP，這意味著GOLPH2在早期診斷肝癌上具有更好的價(jià)值。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)蛋白轉(zhuǎn)換酶家族(PCs)成員——內(nèi)源性蛋白水解酶(Furin)具有識(shí)別并裂解GOLPH2的能力，裂解后的C端在細(xì)胞質(zhì)中被攝入內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面，進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)中形成sGOLPH2[5]。PCs在肺癌、乳腺癌及頭頸部腫瘤等惡性腫瘤中處于過表達(dá)狀態(tài)[9]，推測(cè)癌組織中過表達(dá)的Furin識(shí)別并裂解GOLPH2，從而引起進(jìn)入細(xì)胞外環(huán)境中的sGOLPH2增多。雖然越來越多的研究表明在診斷早期肝細(xì)胞癌上GOLPH2比AFP具有更高的的敏感性和特異性[10-11]，但是GOLPH2作為血清標(biāo)志物的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值是否能超過AFP仍然存在爭(zhēng)議，尚需要更為準(zhǔn)確的大樣本研究進(jìn)一步論證其觀點(diǎn)。

另外，Zhang等[12]檢測(cè)肺癌患者與健康人的血清sGOLPH2水平，雖然結(jié)果顯示肺癌患者(尤其是鱗狀細(xì)胞癌和腺癌)的血清sGOLPH2水平高出健康人水平30%，但是相比于肝癌患者血清學(xué)水平高出健康人3～5倍，二者間的差異不明顯，因此認(rèn)為sGOLPH2不能作為診斷肺癌的血清學(xué)指標(biāo)。肺腺體屬于外分泌腺，推測(cè)被分泌的GOLPH2不是進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，而是由肺泡分泌到其他的體液中；若能發(fā)現(xiàn)合適的檢測(cè)方法，GOPLH2則可能成為診斷肺癌的標(biāo)記物。

2.1.2 GOLPH2在尿液中的檢測(cè) Varambally等[13]發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞同樣分泌GOLPH2，而且其分泌的GOLPH2不同于肝癌細(xì)胞分泌的GOLPH2片段，而是全長(zhǎng)的GOLPH2蛋白；并且這個(gè)過程能被brefeldin A-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑抑制，表明GOLPH2是經(jīng)過常規(guī)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)代謝分泌途徑進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)。此外，經(jīng)免疫印跡分析方法檢測(cè)前列腺癌患者的尿液樣本顯示出與GOLPH2分子量相對(duì)應(yīng)的特殊條紋，而用重組GOLPH2蛋白預(yù)先處理過的GOLPH2抗體來檢測(cè)尿液樣本，其相應(yīng)的條紋消失，表明前列腺癌患者尿液中同樣存在GOLPH2，檢測(cè)333例前列腺癌患者的尿液樣本分析顯示GOLPH2比PSA具有更高的敏感性和特異性，表明尿液GOLPH2檢測(cè)可作為診斷前列腺癌的非侵入性檢查手段。

2.2 GOLPH2在癌組織中的表達(dá)及臨床意義

2009年，Riener等[14]采用IHC檢測(cè)GOLPH2在肝癌組織、肝良性腫瘤及正常肝組織中的表達(dá)，結(jié)果表明與癌旁組織及正常組織相比，癌組織的表達(dá)量明顯升高，統(tǒng)計(jì)分析提示其表達(dá)與腫瘤分級(jí)顯著相關(guān)，而與其他臨床、病理參數(shù)以及生存率無相關(guān)性。也有研究顯示GOLPH2高表達(dá)與降低總生存率及無病生存率存在顯著相關(guān)性[15-16]。最近Ye等[17]也證明GOLPH2 mRNA及蛋白表達(dá)在癌組織中也明顯升高，結(jié)合臨床表明GOLPH2蛋白高表達(dá)與多發(fā)性腫瘤、微血管浸潤相關(guān)，并降低患者的DFS及OS。統(tǒng)計(jì)分析顯示GOLPH2是一個(gè)獨(dú)立的評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素，過表達(dá)提示預(yù)后不良。更重要的是發(fā)現(xiàn)GOLPH2基因水平在肝外轉(zhuǎn)移癌中較肝癌原發(fā)灶及正常肝組織顯著提高；此外，細(xì)胞培養(yǎng)中，在高侵襲性、高轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞系中GOLPH2水平明顯升高，敲除GOLPH2基因使高侵襲性細(xì)胞系的侵襲轉(zhuǎn)移能力明顯降低，再次重建GOLPH2基因恢復(fù)其侵襲轉(zhuǎn)移能力；裸鼠模型亦表現(xiàn)GOLPH2促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及肺轉(zhuǎn)移。

除了肝癌組織，也有研究顯示在肺癌[12]、前列腺癌[13，18]、胃癌[19]、黑色素瘤[20]、食管癌[21]、精原細(xì)胞瘤[22]等惡性腫瘤組織中GOLPH2同樣處于高表達(dá)水平。在胃癌中，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示GOLPH2表達(dá)與臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血管侵襲顯著相關(guān)，并且高表達(dá)提示患者生存率降低，表明GOLPH2在胃癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中有重要作用[19]。在黑色素瘤的研究中發(fā)現(xiàn)GOLPH2表達(dá)與腫瘤的惡性程度、DFS及腫瘤特異性總生存率(CSOS)相關(guān)；更重要的是發(fā)現(xiàn)組織中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages，TAM)也陽性表達(dá)GOLPH2，且在體積小、未出現(xiàn)潰瘍及淋巴細(xì)胞活躍的癌組織中表達(dá)量更高，擁有更長(zhǎng)的DFS、CSOS，而在腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞陰性表達(dá)[20]。

3 GOLPH2在惡性腫瘤中的調(diào)節(jié)機(jī)制

3.1 GOLPH2參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)

Th1細(xì)胞是重要的Th細(xì)胞系成員之一，具有抗腫瘤的作用，主要通過分泌細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞的殺傷作用和招募NK細(xì)胞核I型巨噬細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞[23]。Tang等[24]共培養(yǎng)過表達(dá)GOLPH2的胃癌細(xì)胞系和Th1淋巴細(xì)胞發(fā)現(xiàn)Th1淋巴細(xì)胞的作用明顯被抑制，并且GOLPH2參與負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞中IL-12α、TNF-α、IFN-γ的表達(dá)水平，提示GOLPH2可能通過下調(diào)IL-12α的表達(dá)來抑制癌組織中Th1淋巴細(xì)胞的抑癌作用。

白介素6(Interleukin-6，IL-6)是腫瘤微環(huán)境中重要的細(xì)胞因子，幾乎在所用腫瘤中處于過表達(dá)狀態(tài)，能促進(jìn)腫瘤的生成、進(jìn)展并參與放化療的耐藥[25]。有研究表明炎性因子IL-6能激活轉(zhuǎn)錄因子STAT3的磷酸化過程，啟動(dòng)癌細(xì)胞中GOLPH2的轉(zhuǎn)錄程序，進(jìn)而促進(jìn)其mRNA和蛋白質(zhì)水平的升高；進(jìn)一步檢測(cè)肝炎患者血清GOLPH2和IL-6水平，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示二者相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]，但是對(duì)于二者在惡性腫瘤中是否存在相關(guān)性尚不明確。

3.2 GOLPH2調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases，RTKs)是一個(gè)細(xì)胞表面受體家族，包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFRs)，胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IR和IGFR)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFRs)等多種細(xì)胞受體。RTK參與調(diào)節(jié)細(xì)胞中的多個(gè)信號(hào)通路，而這些通路在癌細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用[27]。Ye等[17]研究發(fā)現(xiàn)GOLPH2參與調(diào)解EGFR/RTK信號(hào)，在EGF結(jié)合激活EGFR后內(nèi)吞的EGFR與胞質(zhì)中分散的GOLPH2結(jié)合形成胞內(nèi)體，促使EGFR重新返回細(xì)胞膜，減少EGFR在溶酶體的降解；此外，GOLPH2還能提高基質(zhì)金屬蛋白酶9(Matrix metalloproteinase 9，MMP9)的表達(dá)和抑制E-cadherin水平，這兩者是RTK信號(hào)通路在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移作用中的關(guān)鍵下游效應(yīng)器。表明過表達(dá)的GOLPH2抑制EGFR/RTK在細(xì)胞中的正常代謝，提高胞膜上的表達(dá)量，延長(zhǎng)下游信號(hào)通路的激活，從而促進(jìn)HCC生長(zhǎng)、浸潤和轉(zhuǎn)移。

Chen等[28]在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)GOLPH2能增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展；免疫組化顯示在大部分患者的病理組織中GOLPH2高水平預(yù)示著mTOR更為活躍。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在mTOR過表達(dá)的癌細(xì)胞中GOLPH2在mRNA和蛋白水平均升高，且這種趨勢(shì)能被mTOR抑制劑-雷帕霉素逆轉(zhuǎn)；而且在膽管癌細(xì)胞系、乳腺癌細(xì)胞系及腎癌細(xì)胞系中同樣發(fā)現(xiàn)經(jīng)雷帕霉素處理后GOLPH2表達(dá)下降。分析mTORC1(雷帕霉素敏感型)和mTORC2(雷帕霉素不敏感型)的作用，分別構(gòu)建mTORC1、mTORC2基因敲除的細(xì)胞系顯示前者GOLPH2表達(dá)顯著下降，而后者未見明顯變化。表明mTORC1調(diào)節(jié)細(xì)胞中GOLPH2的表達(dá)從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移進(jìn)展；另外研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中GOLPH2表達(dá)水平的高低影響組織對(duì)雷帕霉素的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)為癌癥的治療靶點(diǎn)及治療方向提供了一個(gè)新的思路。

基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)家族具有蛋白水解活性，能協(xié)助降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，從而參與促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。MMP13是其家族成員之一，在乳腺癌、食管癌等惡性腫瘤中高表達(dá)，并且能促進(jìn)腫瘤的浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[29-30]。研究發(fā)現(xiàn)[31]肝癌組織中GOLPH2和MMP13表達(dá)水平呈正相關(guān)，并且GOLPH2能促進(jìn)MMP13的表達(dá)；進(jìn)一步研究其機(jī)制發(fā)現(xiàn)GOLPH2增強(qiáng)組織中CREB(cAMP responsive element binding protein)的表達(dá)，增多的CREB激活MMP13轉(zhuǎn)錄過程，從而提高癌組織中MMP13表達(dá)水平。表明GOLPH2-CREB-MMP13信號(hào)通路的異常表達(dá)增強(qiáng)癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。

3.3 GOLPH2受部分miRNA的調(diào)控

Goto等[32]發(fā)現(xiàn)GOLPH2是miR-27b直接的作用靶點(diǎn)，在GOLPH2的3′UTR存在兩個(gè)miR-27b的結(jié)合位點(diǎn)；利用RT-qPCR技術(shù)檢測(cè)顯示在前列腺癌樣本中miR-27b表達(dá)顯著低于正常組織，而GOLPH2的表達(dá)高于正常組織，并且二者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但尚未發(fā)現(xiàn)二者在癌癥的作用機(jī)制，需進(jìn)一步揭示miR-27b調(diào)節(jié)GOLPH2在腫瘤的作用機(jī)制。另外，Kojima等[33]也發(fā)現(xiàn)GOLPH2是miR-143/145集群的作用靶點(diǎn)，二者存在負(fù)相關(guān)，在癌細(xì)胞中miR-143/145集群表達(dá)減少，減少的集群直接調(diào)節(jié)細(xì)胞中GOLPH2的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

3.4 GOLPH2參與EMT形成過程

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)是指上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成間質(zhì)細(xì)胞的過程，且轉(zhuǎn)化成的間質(zhì)細(xì)胞能在細(xì)胞基質(zhì)間自由移動(dòng)，在腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移中具有重要作用[34]。E-cadherin和Vimentin是目前研究成熟的EMT相關(guān)分子標(biāo)記物。Bao等[35]研究發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞癌組織中GOLPH2和E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而和Vimentin的表達(dá)呈正相關(guān)，提示GOLPH2可能促進(jìn)EMT形成。

4 小結(jié)與展望

惡性腫瘤日益成為危害人類健康及生命的常見疾病之一，早期診斷及早期治療是降低死亡率有效手段。越來越多的研究證明檢測(cè)患者血清中sGOLPH2水平有望成為新的診斷惡性腫瘤的指標(biāo)；而GOLPH2在細(xì)胞中的作用機(jī)制也為癌癥的治療提供了新的思路。當(dāng)然，目前的研究尚淺顯，GOLPH2在其他常見惡性腫瘤如乳腺癌、宮頸癌、淋巴瘤等是否存在異常表達(dá)及其相關(guān)意義，而且GOLPH2的功能、可能參與的作用機(jī)制以及在其他惡性腫瘤中的作用還不明確，需要更多的理論實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索其中的奧秘。

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ResearchadvancesintheroleofGOLPH2inmalignanttumoranditsmechanism

The current detection of serum tumor markers is still considered to be one of convenient and effective means for early diagnosis of tumor and monitoring tumor progression.Golgi phosphoprotein 2(GOLPH2)is a type II transmembrane protein presenting in the Golgi apparatus.In recent years，many studies have suggested that GOLPH2 is one of the most promising early serum markers for early diagnosis of tumor.In addition，many studies have beer shown that GOLPH2 is related to prognosis of lung cancer，gastric cancer，prostate cancer and other cancer-related prognosis involved in immune regulation，intracellular signal factor activation and degradation and promote epithelial-mesenchymal transition(EMT).Through these mechanisms to promote tumor progression and metastasis，GOLPH2 reduces the disease-free survival(DFS)and overall survival(OS).In this paper，we review the role of GOLPH2 in the progress and a variety of malignant tumors.

GOLPH2；Tumor；Serum markers；Metastasis

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(哈爾濱 150081)

方杏華，女，(1990-)，碩士研究生，從事腫瘤內(nèi)科的研究。

宋英，E-mail：songying750917@163.com

R73

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.05.014

(收稿：2017-03-06)

FANGXinghua，SONGYing

Department of Oncology，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China