自體樹突狀細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞聯(lián)合常規(guī)化療對轉(zhuǎn)移性胰腺癌的療效分析

梁艷芳，楊國華

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 1. 放療科 2. 腹外科，廣東 廣州510095）

高蛋白飲食、返流性膽管炎以及胰十二指腸潰瘍等均為胰腺癌 的高危因素，臨床上早期胰腺癌無明顯癥狀，部分胰腺組織被后腹膜覆蓋，臨床體征以及影像學(xué)檢查的早期確診率不高[1]。40%以上的胰腺癌特別是胰尾部或者體部的腫瘤確診時(shí)已處于晚期，臨床上難以徹底手術(shù)切除。相關(guān)研究證實(shí)胰腺癌的總體術(shù)后生存時(shí)間為12～14個(gè)月，5年生存率不足20%[2]。

手術(shù)切除、化學(xué)藥物治療以及分子靶向治療為現(xiàn)階段治療胰腺癌的主要方式，但手術(shù)總體切除率較低，氟尿嘧啶、順鉑、奧沙利鉑以及替吉奧均已廣泛應(yīng)用于術(shù)前新型輔助化療或者術(shù)后綜合性治療，但患者的5年生存率仍不足25%，具有一定的局限性[3-4]。本次研究重在探討新型分子靶向藥物樹突狀細(xì)胞（DC）-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）治療聯(lián)合替吉奧化療對于胰腺癌患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2016年7月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腹外科收治的96例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：替吉奧化療+DC-CIK治療組（觀察組）和單純替吉奧化療組（對照組），每組48例。

觀察組48例患者，其中男28例，女20例；年齡32～69歲，平均年齡（48.8±9.7）歲；入組時(shí)體力狀況ECOG評分1分32例，2分16例；腫瘤原發(fā)部位：胰頭34例，胰體7例，胰尾7例；轉(zhuǎn)移部位：肝臟轉(zhuǎn)移33例，腹腔或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例。對照組48例患者，其中男32例，女16例；年齡34～69歲，平均年齡（50.2±10.4）歲；入組時(shí)體力狀況ECOG評分1分34例，2分14例；腫瘤原發(fā)部位：胰頭32例，胰體9例，胰尾7例；轉(zhuǎn)移部位：肝臟轉(zhuǎn)移35例，腹腔或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例。兩組患者的年齡、性別的各項(xiàng)基礎(chǔ)資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 胰腺癌患者的診斷主要依據(jù)穿刺活檢、細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)；⑵ 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2010年胰腺癌臨床分期診治標(biāo)準(zhǔn)均為III、IV期患者；⑶ 至少具有1個(gè)可測量的實(shí)體病灶；⑷ 既往未接受手術(shù)、放化療治療；⑸ 患者ECOG-PS評分＜70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜3個(gè)月；⑹ 治療前與患者簽訂相關(guān)協(xié)議，符合醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的要求。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴未經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的患者；⑵ 既往接受手術(shù)治療或放化療治療的患者；⑶ 預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜3個(gè)月的患者；⑷ 對本研究治療方法嚴(yán)重不耐受的患者。

1.3 方法

兩組患者化療前均常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能以及電解質(zhì)等，進(jìn)而排除化療禁忌證，對照組患者采用替吉奧（江蘇凱基生物科技有限公司生存，批號：H0222309493），口服，40 mg/d，連續(xù)口服28 d為1個(gè)周期，停藥14 d，3個(gè)周期為1個(gè)療程。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用DC-CIK治療，治療前采取靜脈血，培養(yǎng)15 d成熟后測量DC-CIK的細(xì)胞濃度，＞1×109時(shí)給與DC-CIK輸注治療，每例每療程回輸細(xì)胞總數(shù)＞7×109。細(xì)胞輸注的過程中注意無菌原則，同時(shí)兩組患者均給與靜脈補(bǔ)充保肝、止吐等液體，維持24 h補(bǔ)液量達(dá)2～2 500 mL。比較治療前與2個(gè)療程結(jié)束后兩組患者相關(guān)指標(biāo)。

1.4 療效指標(biāo)

1.4.1 觀察指標(biāo) ⑴ 近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照RECIST實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）；緩解率=（CR+PR）/本組樣本量×100%、總有效率=（CR+PR+SD）/本組樣本量×100%。⑵ 免疫學(xué)指標(biāo)：對比兩組患者化療前后的外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、γ-干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素4（IL-4）的水平變化。⑶ 毒副反應(yīng)參照WHO毒副反應(yīng)5級分級標(biāo)準(zhǔn)[5]：0度，無毒副作用；I度，輕度反應(yīng)；II度，中度毒副反應(yīng)；III度，毒副反應(yīng)重度；IV度，有嚴(yán)重的并發(fā)癥，根據(jù)患者可耐受程度，本研究將毒副反應(yīng)II+III+IV度認(rèn)為發(fā)生了毒副反應(yīng)。⑷ 遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)：遠(yuǎn)期預(yù)后主要對比兩組患者的1、2、3年生存率差異，主要通過電話隨訪、患者到門診接受隨診檢查的方法進(jìn)行隨訪觀察，第1年每隔1個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，1年以后每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室檢測 采集患者清晨空腹血5 mL，置于肝素鈉抗凝管中，采用流式細(xì)胞儀雙標(biāo)法進(jìn)行CD4+CD8+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4、CD8以及CD4/CD8的表達(dá)檢測。相關(guān)標(biāo)記操作于5 mL抗凝管中進(jìn)行，100 μL全血與CD4-FITC/CD8-PE抗體室溫反應(yīng)25min，采用紅細(xì)胞裂解液Optilyse C溶血素溶解紅細(xì)胞，PBS液體洗滌3遍，每次5min，生理鹽水重新懸浮細(xì)胞，上機(jī)檢測（FACS Calibur流式細(xì)胞儀購自美國BD公司）。IFN-γ、IL-4采用ELISA法進(jìn)行蛋白水平的檢測：經(jīng) 1 500r/min離心 5min后得到血清，4℃保存待測，以標(biāo)準(zhǔn)品稀釋液將標(biāo)準(zhǔn)品復(fù)溶，靜置15min后混勻，背比稀釋為7個(gè)濃度，取出板條，除了對照孔外每個(gè)孔加入不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品，劑量為100 μL/孔，采用封板蓋封住，室溫反應(yīng)120min，使用PBS液體洗滌3次，除了空白對照孔，每孔加入檢測液（100 μL），室溫孵育1 h，PBS洗滌3次，加入底物（50 μL/孔），避光孵育25min，加入終止液5min后測定450 nm處吸光度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析在SPSS 16.0軟件包中處理，正態(tài)分布的計(jì)量指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間計(jì)量資料比較采用t假設(shè)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料假設(shè)檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，生存率估計(jì)和比較分別采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的近期療效

治療結(jié)束后2周，觀察組患者的緩解率與對照組的比較（39.58% vs. 27.08%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組的總有效率高于對照組的（77.08% vs. 58.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者的近期療效比較（n=48）Table 1 Comparison of the short-term efficacy of the two groups of patients (n=48)

2.2 兩組患者的外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化

觀察組與對照組化療前的CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、CD4+/CD8+值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），化療后觀察組的CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+值明顯的高于對照組，CD8+細(xì)胞明顯低于對照組（均P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者的外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化（n=48，±s）Table 2 Changes in T-lymphocyte subsets in the two groups of patients (n=48,±s)

表2 兩組患者的外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化（n=48，±s）Table 2 Changes in T-lymphocyte subsets in the two groups of patients (n=48,±s)

注：1）與本組治療前比較，P＜0.05；2）與對照組治療后比較，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs. the same group before treatment; 2) P＜0.05 vs. control group after treatment

組別 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+觀察組治療前 56.3±6.9 23.8±5.9 46.2±5.1 0.52±0.10治療后 68.2±9.11),2)33.0±7.41),2)39.0±5.51),2)0.85±0.121),2)對照組治療前 55.1±7.0 24.1±6.3 44.9±6.2 0.54±0.11治療后 57.0±8.9 25.1±6.9 39.9±6.01) 0.63±0.091)

2.3 兩組患者的外周血IFN-γ、IL-4水平比較

觀察組和對照組化療前的IFN-γ、IL-4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），化療后觀察組的IFN-γ明顯的高于對照組、IL-4水平明顯的低于對照組（均P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者的外周血IFN-γ、IL-4水平變化（n=48，±s）Table 3 Changes in peripheral blood IFN-γ and IL-4 levels in the two groups of patients (n=48,±s)

表3 兩組患者的外周血IFN-γ、IL-4水平變化（n=48，±s）Table 3 Changes in peripheral blood IFN-γ and IL-4 levels in the two groups of patients (n=48,±s)

注：1）與本組治療前比較，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs. the same group before treatment

2.4 兩組患者的治療過程中的毒副反應(yīng)比較

觀察組和對照組化療過程中各種毒副反應(yīng)（II+III+IV度）的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表4）。

2.5 兩組患者的遠(yuǎn)期生存情況比較

治療后，觀察組的平均生存期為15.0個(gè)月，對照組組為10.0個(gè)月，差具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Logrank：Mantel-Cox=9.829，P=0.005）（圖1）。觀察組患者1、2、3年生存率分別為66.67%、29.17%、8.33%，對照組分別為43.75%、10.42%、0，觀察組1、2、3年生存率均高于對照組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（表5）。

表4 兩組患者的治療過程中的毒副反應(yīng)比較[n=48，n（%）]Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups of patients [n=48, n (%)]

圖1 兩組患者的生存曲線Figure 1 Survival curves of the two groups of patients

表5 兩組患者生存率比較Table 5 Comparison of the survival rates between the two groups of patients

3 討 論

胰腺癌是一種惡性程度很高、診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。其發(fā)病病因較為復(fù)雜，吸煙、飲酒、高脂肪和高蛋白飲食以及遺傳因素均與胰腺導(dǎo)管上皮的病變有關(guān)，近年來在老年糖尿病患者以及代謝綜合癥患者中發(fā)生胰腺癌的基礎(chǔ)發(fā)病率可增加至正常人群的2～3倍。嘔心嘔吐、乏力、阻塞性黃疸以及腹部包括多為患者的中晚期表現(xiàn)，早期臨床表現(xiàn)以及特征缺乏特異性，通過血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA125、腹部B超以及腹部CT平掃可以提高早期診斷水平，但仍然存在30%～45%左右的胰腺癌患者確診時(shí)已處于晚期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[5-7]。局部侵犯、包膜浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為胰腺癌常見的轉(zhuǎn)移方式，神經(jīng)束膜、束膜間隙等通過可以促進(jìn)導(dǎo)管上皮腺體的血管侵犯[8]，導(dǎo)致根治性手術(shù)術(shù)后殘留以及復(fù)發(fā)。在胰腺癌手術(shù)術(shù)后以及對于無法手術(shù)的患者，均可以采用順鉑、氟尿嘧啶、吉西他濱以及伊立替康為基礎(chǔ)進(jìn)行化療，臨床效果較為顯著，可改善25%左右的中晚期胰腺癌的生存時(shí)間以及生活質(zhì)量[9-10]。然而對于分化程度較高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多的胰腺癌患者的效果存在一定的爭議。近年來分子靶向治療通過特異性抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的相關(guān)信號通路或者作用靶點(diǎn)，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)免疫監(jiān)察作用。

免疫治療主要是通過注射患者自體的經(jīng)體外活化、擴(kuò)增的免疫活性細(xì)胞（DC、CIK等），激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤免疫性，進(jìn)而殺死或抑制腫瘤細(xì)胞的增長。DC是有效的專職抗原提呈細(xì)胞，成熟的DC可以通過II型組織相容性抗原（MHC-II）等途徑提呈腫瘤抗原，增強(qiáng)CIK的增殖以及殺腫瘤細(xì)胞作用。觀察組胰腺癌患者采用分子靶向治療后部分緩解率無明顯改變，但處于疾病進(jìn)展期的胰腺癌患者僅為11例，明顯少于對照組的20例，總體有效率達(dá)77.08%，提示了聯(lián)合DC-CIK治療對于胰腺癌近期臨床療效的改善作用。以往的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞相比，新型分鐘靶向藥物DC-CIK細(xì)胞殺瘤活性更強(qiáng)[11-12]，同時(shí)由于采自自體血而減少了白細(xì)胞表面抗原受體陽性導(dǎo)致的免疫排除反應(yīng)的發(fā)生。曾復(fù)等[13-14]研究了185例胰頭導(dǎo)管腺體采用65 mg/d卡鉑化療的臨床效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用樹突狀細(xì)胞刺激誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞自體注射可以抑制25%左右處于疾病進(jìn)展期患者短期內(nèi)復(fù)發(fā)，總體緩解率可達(dá)85%。遠(yuǎn)期療效的觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組患者1、2、3年生存率分別為66.67%、29.17%、8.33%，且均顯著的高于對照組，CD3+CD8+T細(xì)胞和CD3+CD56+T細(xì)胞對于免疫應(yīng)答的增強(qiáng)以及Th1/Th2細(xì)胞平衡的穩(wěn)定，可以顯著影響機(jī)體的遠(yuǎn)期炎癥反應(yīng)以及體液免疫的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制[15-16]，有利于抑制腫瘤復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提高5年生存率。同時(shí)應(yīng)用DC-CIK治療具有一定的臨床安全性，嘔心嘔吐、白細(xì)胞降低以及肝腎功能損傷均為常規(guī)化療的副反應(yīng)，經(jīng)過集落細(xì)胞刺激因子以及易散復(fù)保肝治療后均得以緩解[17-18]。本次研究在觀察聯(lián)合分子靶向化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)化療后觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值顯著的高于對照組，CD4+、CD4+/CD8+表達(dá)的增強(qiáng)有利于促進(jìn)機(jī)體的細(xì)胞免疫抗原提呈效應(yīng)，而CD3+陽性率的增加可以顯著促進(jìn)替吉康對于DNA雙鏈的損傷，導(dǎo)致染色體復(fù)制以及G0或者S期的細(xì)胞增殖明顯受到抑制。IFN-γ、IL-4是評估機(jī)體腫瘤免疫應(yīng)答過程中相關(guān)炎癥損傷，IFN-γ可以誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞（APC）以及樹突狀細(xì)胞對于NKT淋巴細(xì)胞活化作用[4,19-21]，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，而IL-4是機(jī)體局部炎癥反應(yīng)的樞紐性調(diào)控因子，IL-4的過度濃集可以增加組織損傷以及淋巴管侵犯的程度[22-24]。本研究發(fā)現(xiàn)，化療后觀察組的IFN-γ顯著的高于對照組、IL-4水平顯著的低于對照組，提示了聯(lián)合DCCIK化療對于機(jī)體炎癥以及免疫誘導(dǎo)調(diào)控方面的整體獲益性。

本研究顯示：DC-CIK聯(lián)合常規(guī)化療治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，可以顯著改善患者的疾病緩解率、提高生存率 ，DC-CIK對于胰腺癌分子靶向治療的作用機(jī)制可能與CD4+/CD8+、IFN-γ等表達(dá)增強(qiáng)有關(guān) 。本研究為單中心研究，且樣本量相對較小，雖可在一定程度上說明問題，但仍需多中心大樣本的研究來證實(shí)。

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