2010-2015年福建省乙型流感病毒血凝素基因特征分析

林麗華 謝劍鋒 翁育偉 張炎華 趙琳 鄭奎城

350001 福州, 福建省人獸共患病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 福建省疾病預(yù)防控制中心

·論著·

2010-2015年福建省乙型流感病毒血凝素基因特征分析

林麗華 謝劍鋒 翁育偉 張炎華 趙琳 鄭奎城

350001 福州, 福建省人獸共患病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 福建省疾病預(yù)防控制中心

林麗華、謝劍鋒為共同第一作者

目的 了解2010-2015年福建省乙型流感病毒血凝素(HA)基因特征，明確流行株對(duì)疫苗的匹配情況。方法 從2010-2015年福建省流感網(wǎng)絡(luò)實(shí)驗(yàn)室保存的乙型流感毒株中隨機(jī)抽取B Victoria系和Yamagata系流感病毒，通過(guò)RT-PCR方法擴(kuò)增HA基因，測(cè)序獲得其全長(zhǎng)序列，然后利用生物信息學(xué)軟件分析HA基因特性。結(jié)果 與疫苗株相比，2010-2015年B Yamagata系流感病毒HA基因變異程度較大，主要有116、150、165、196和202這5個(gè)涉及抗原決定簇的氨基酸位點(diǎn)變異，且隨時(shí)間的推移變異位點(diǎn)逐漸增多，尤以2010年、2014年和2015年變異較為明顯；然而，Victoria系流感病毒HA基因的變異較小，且沒(méi)有明顯隨時(shí)間累積的趨勢(shì)。2010年和2015年兩個(gè)年份WHO推薦的Yamagata系疫苗株對(duì)福建省的乙型流感保護(hù)效果不佳，其余年份的Yamagata系疫苗株對(duì)人群保護(hù)作用尚可，而Victoria系疫苗株仍具有較好的保護(hù)效果。結(jié)論 隨著時(shí)間的推移，乙型流感病毒已經(jīng)逐漸發(fā)生變異，部分年份的Yamagata系毒株與疫苗株的匹配效果不佳，且出現(xiàn)了抗原漂移現(xiàn)象。今后需進(jìn)一步加強(qiáng)流感病毒基因監(jiān)測(cè)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的變異株，為流感防控提供依據(jù)。

Fund programs: Natural Science Foundation of Fujian Province of China(2015J01294);Medical Innovation Foundation of Fujian Province (2014-CX-9);Youth Backbone Talents Cultivation Program of Health System in Fujian Province (2015-ZGN-ZD-10)

流行性感冒簡(jiǎn)稱流感，是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，是一種發(fā)病率高、傳染性強(qiáng)、傳播速度快的疾病。流感病毒屬于正黏病毒科(Orthomyxoviridae)的流感病毒屬，根據(jù)內(nèi)部核蛋白(NP)和基質(zhì)蛋白(MP)的抗原性差異，可被分為甲(A)、乙(B)和丙(C)三個(gè)型別。乙型流感病毒是人類主要的流感病毒之一，常引起地區(qū)和季節(jié)性流行，根據(jù)抗原性和HA1區(qū)基因特性分為兩大譜系，代表株分別為 B/Yamagata/16/88和B/Victoria/2/87，稱為Yamagata系和Victoria系[1，2]。甲型流感常常會(huì)引起暴發(fā)流行，甚至導(dǎo)致世界大流行，所以甲型流感更引起人們的關(guān)注，也被更多的研究分析報(bào)道。然而，乙型流感病毒雖然未造成世界性的大流行，但常常在全球范圍內(nèi)引起局部暴發(fā)，一些監(jiān)測(cè)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)還顯示乙型流感也能帶來(lái)嚴(yán)重的疾病和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如2004年以來(lái)，乙型流感病毒占所有流行的流感病毒的1%-56%，并且導(dǎo)致1%-52%的流感相關(guān)的兒童死亡率[3]。

流感病毒的快速變異是流感在人群中不斷流行和傳播的重要原因，而表面抗原血凝素(HA)是抗原變異的分子基礎(chǔ)。為了從分子水平上了解福建省乙型流感毒株HA基因的變異情況及與疫苗株的匹配性，本研究隨機(jī)選取福建省2010-2015年的乙型流感毒株，對(duì)HA基因進(jìn)行序列測(cè)定和分子特征分析，了解其變異特點(diǎn)及規(guī)律。通過(guò)與WHO推薦的疫苗株進(jìn)行比較，分析福建省當(dāng)前乙型流感流行株與疫苗株的匹配效果，為乙型流感的防控提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 毒株來(lái)源 本次研究以2010-2015年福建省乙型流感毒株作為研究對(duì)象，按隨機(jī)抽樣抽取乙型流感兩個(gè)種系(BV和BY)的毒株進(jìn)行HA基因序列測(cè)定和分析。共計(jì)選取99株乙型流感病毒，其中2010年20株(BV11株、BY9株)、2011年19株(BV13株、BY6株)、2012年12株(BV6株、BY6株)、2013年12株(BV0株、BY12株)、2014年19株(BV5株、BY14株)、2015年17株(BV5株、BY12株)。

1.2 病毒RNA提取 采用德國(guó)Qiagen公司的RNA提取試劑盒，按照操作說(shuō)明書(shū)提取病毒RNA，具體步驟參考產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。

1.3 引物 RT-PCR擴(kuò)增引物來(lái)自http://gsc.jcvi.org/projects/msc/influenza/網(wǎng)站，引物序列由上海生工生物工程有限公司合成。

1.4 RT-PCR擴(kuò)增與測(cè)序 RT-PCR采用TaKaRa(大連寶生物有限公司)的PrimeScript One Step RT-PCR Kit試劑盒，反應(yīng)體系參照試劑盒說(shuō)明配置。一步法RT-PCR條件為：50℃ 30 min,94℃ 2 min,(94℃ 30 s、60℃ 30 s、72℃ 1 min 50 s) 30 cycles,72℃ 10 min。PCR產(chǎn)物經(jīng)1%瓊脂糖凝膠電泳觀察，產(chǎn)物量達(dá)50 ng/μl后，送至福州尚辰生物技術(shù)有限公司進(jìn)行產(chǎn)物純化和測(cè)序。

1.5 序列分析 測(cè)序產(chǎn)物采用DNAStar7.1和MEGA5.0對(duì)HA基因的序列進(jìn)行拼接、比對(duì)，分析毒株序列之間、毒株序列與疫苗株序列之間氨基酸同源性及氨基酸位點(diǎn)變異情況。構(gòu)建HA基因進(jìn)化樹(shù)采用鄰位相臨法(Neighbor-Joining)，重復(fù)值為1 000。利用N-糖基化位點(diǎn)在線預(yù)測(cè)軟件NetNGlyc 1.0 Server(http://www.cbs.dtu.dk/services/NetNGlyc/)進(jìn)行糖基化位點(diǎn)分析。

1.6 參考疫苗株 WHO推薦北半球乙型流感歷年疫苗株：B/Florida/4/2006(2008-2011 Yamagata)，B/Wisconsin/01/2010(2012-2013 Yamagata)，B/Massachusetts/2/2012(2013-2015 Yamagata)，B/Brisbane/60/2008(2009-2015 Victoria)[4]。

2 結(jié)果

2.1 乙型流感病毒HA基因同源性分析 乙型流感Yamagata系和Victoria系病毒HA基因分別編碼584個(gè)和585個(gè)氨基酸。WHO推薦了3株Yamagata系疫苗株和1株Victoria系疫苗株作為2008-2015年的乙型流感北半球疫苗株，本次研究分析的福建省乙型流感兩個(gè)種系毒株與同期相應(yīng)疫苗株HA基因相比，氨基酸同源性均≥96.1%(見(jiàn)表1)。

表1 2010-2015年福建省乙型流感毒株與同期 疫苗株HA基因氨基酸同源性比較

表2 2010-2015年福建省B Yamagata系流感病毒HA基因涉及抗原決定簇主要氨基酸位點(diǎn)變異情況

注：a、b、c和d分別表示抗原決定簇120環(huán)、150環(huán)、160環(huán)和190螺旋；★受體結(jié)合位點(diǎn)；﹟毒株數(shù)

Note: a, 120-loop; b, 150-loop; c, 160-loop; d, 190-helix; ★, the receptor binding sites (RBS); ﹟, the number of viral strains

2.2 乙型流感病毒HA基因進(jìn)化分析 HA基因核苷酸進(jìn)化分析顯示，兩個(gè)種系毒株在進(jìn)化樹(shù)上各形成兩個(gè)主要分支(圖1)。Yamagata系分為Y1和Y2兩個(gè)分枝，Y1分枝的毒株與B/Wisconsin/01/2010疫苗株的親緣關(guān)系更近，Y2分支的毒株與疫苗株B/Massachusetts/2/2012和B/Florida/4/2006的親緣關(guān)系更近。其中，福建省2010年和2015年的全部毒株屬于Y1分枝，2011-2012年的毒株主要分布在Y2分枝，2013-2014年的毒株則分散在Y1和Y2分枝中。Victoria系分成2010-2012年、2014-2015年兩個(gè)主要分支，2010-2012年分支與疫苗株B/Brisbane/60/2008親緣關(guān)系較近。

2.3 基因抗原性分析 在B Yamagata系流感毒株中， 相對(duì)于B/Florida/4/2006疫苗株，福建省2010年所有9個(gè)毒株和2011年的2個(gè)毒株(B/Fujian-yanping/2229/2011和B/Fujian-gulou/1553/2011)HA基因均出現(xiàn)S150I、N165Y、D196N和N202S的變異，并涉及3個(gè)抗原決定簇，抗原出現(xiàn)漂移現(xiàn)象。自2011年起，福建省B Yamagata系流感病毒均出現(xiàn)D196N變異，且同時(shí)具備N116K、S150I、N165Y、N202S氨基酸位點(diǎn)的逐漸累積變異，其涉及抗原決定簇的120環(huán)、150環(huán)、160環(huán)和190螺旋。直至2015年所有分析的毒株均發(fā)生上述位點(diǎn)變異，抗原出現(xiàn)漂移，致使B/Massachusetts/2/2012疫苗株已無(wú)法很好與當(dāng)前流行株進(jìn)行匹配。值得注意的是在2010-2015年中，毒株還出現(xiàn)150、165和202氨基酸位點(diǎn)回復(fù)突變情況。詳見(jiàn)表2。

與Yamagata系流感毒株相比，Victoria系毒株HA基因的變異較小。相對(duì)于B/Brisbane/60/2008疫苗株，福建省2010-2015年B Victoria系流感毒株在HA基因抗原決定簇中均出現(xiàn)I146V變異，2011-2012年毒株主要出現(xiàn)N129S和N171D變異，2014-2015年毒株主要出現(xiàn)K209N的變異，余年份未見(jiàn)明顯變異，未出現(xiàn)抗原漂移現(xiàn)象。

2.4 疫苗匹配性分析 從疫苗匹配效果來(lái)看，福建省2010年和2015年的B Yamagata系流感病毒相對(duì)疫苗株均出現(xiàn)≥4氨基酸位點(diǎn)變異，且涉及3個(gè)抗原決定簇。進(jìn)一步分析比較毒株與下輪疫苗株氨基酸差異情況(見(jiàn)表3)，Yamagata系毒株與當(dāng)前疫苗株在抗原決定區(qū)的氨基酸差異平均為3.1個(gè)，涉及的抗原決定簇?cái)?shù)平均為2.9個(gè)；而與下輪疫苗株相比，抗原決定區(qū)的氨基酸差異平均為2.2個(gè)，涉及的抗原決定簇?cái)?shù)平均為1.9個(gè)；除了2011年毒株與當(dāng)前疫苗株匹配性較好外，其余年份的毒株均與下輪疫苗株的匹配性更好，且與下輪疫苗株相比毒株均未出現(xiàn)抗原漂移的現(xiàn)象，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.033，P<0.05)。

表3 B Yamagata毒株與疫苗株在抗原決定簇上的氨基酸差異(平均值)

注：①B/Florida/4/2006；②B/Wisconsin/01/2010；③B/Massachusetts/2/2012；④B/Phuket/3073/2013。“t”表示對(duì)“毒株與當(dāng)前疫苗株”和“毒株與下輪疫苗株”在抗原決定區(qū)的差異進(jìn)行t檢驗(yàn)；“P<0.05”表示“毒株與當(dāng)前疫苗株”和“毒株與下輪疫苗株”在抗原決定區(qū)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

Note: ①B/Florida/4/200；②B/Wisconsin/01/2010；③B/Massachusetts/2/2012； ④B/Phuket/3073/2013. t, t-test of the different in antigenic sites between viral strains and current vaccines and next vaccines.P<0.05, indicating that the difference is statistically significant

Victoria系毒株與B/Brisbane/60/2008疫苗株在抗原決定簇上的氨基酸差異平均為1.8個(gè)，涉及的抗原決定簇平均數(shù)為1.7個(gè)，福建省近年來(lái)的Victoria系流感流行株與疫苗株匹配良好，表明該疫苗株對(duì)人群仍具有一定的保護(hù)效果。

圖1 2010-2015年福建省乙型流感毒株Yamagata(A) and Victoria(B)HA基因核苷酸進(jìn)化樹(shù)Note：▲：Vaccine strainsFig.1 Phylogenetic tree of the HA gene of influenza B viruses Yamagata(A) and Victoria(B) in Fujian, 2010-2015

2.5 糖基化位點(diǎn)分析 與早期疫苗株B/Florida/4/2006相比，所有Yamagata系毒株均在HA蛋白196位上增加一個(gè)糖基化位點(diǎn)。同時(shí)，除B/Fujian-cangshan/1358/2010缺失530位外，其余毒株的HA蛋白上都有11個(gè)糖基化位點(diǎn)(25、59、145、167、196、303、332、491、517、530、562)；與疫苗株B/Brisbane/60/2008相比，Victoria系毒株中除B/Fujian-siming/1209/2010缺失563位、B/Fujian-xianyou/193/2010缺失197位、B/Fujian-gulou/1458/2010缺失197位、B/Fujian-meilie/1180/2011等7株毒株缺失531位外，其余毒株的HA蛋白上都有12個(gè)糖基化位點(diǎn)(25、59、145、166、197、233、304、333、492、518、531、563)。

3 討論

隨著時(shí)間的推移，近6年來(lái)福建省B Yamagata系毒株變異位點(diǎn)逐漸增多，相對(duì)當(dāng)前疫苗株尤以2010年、2014年和2015年變異較為明顯。在所有的突變位點(diǎn)中，部分位點(diǎn)的突變得以延續(xù)，而部分位點(diǎn)經(jīng)過(guò)若干年后發(fā)生回復(fù)突變。延續(xù)下來(lái)的突變能使病毒獲得較強(qiáng)的適應(yīng)性利于病毒的存活，未延續(xù)下來(lái)的突變屬于非適應(yīng)性突變，無(wú)法承受自然選擇的壓力不利于病毒存活而被淘汰。而Victoria系毒株在HA基因上的變異較小，且沒(méi)有隨時(shí)間變化逐漸累積的趨勢(shì)，體現(xiàn)了病毒在自然選擇的壓力下通過(guò)不斷調(diào)整自身以獲得更強(qiáng)的適應(yīng)性。

流感疫苗對(duì)人群的保護(hù)效果取決于流行株與疫苗株的匹配狀況。研究表明，HA基因的變異速度最快，是引起病毒抗原變異最主要的原因[5]。已知乙型流病毒HA1上有4個(gè)抗原表位：120環(huán)(116-137)、150環(huán)(141-150)、160環(huán)(162-167)和190螺旋(194-202)，Victoria系的120環(huán)還包含75和77兩個(gè)位點(diǎn)[6]。這些位點(diǎn)的氨基酸突變，往往引起病毒抗原性的改變。流感病毒出現(xiàn)新的變異種被定義為在抗原決定簇上有4個(gè)以上位點(diǎn)發(fā)生氨基酸替換，且替換涉及到2-3個(gè)抗原決定簇[7-9]。發(fā)生這種差異時(shí)，應(yīng)警惕疫苗與當(dāng)前流行株的匹配效果。本次研究發(fā)現(xiàn)，Victoria系毒株與疫苗株B/Brisbane/60/2008匹配較好，疫苗株對(duì)人群仍具有較好的保護(hù)效果。而Yamagata系中2010年和2015年疫苗株與毒株匹配性較差，毒株發(fā)生抗原漂移，需要更換疫苗株，故WHO在2015年2月及時(shí)推出了B/Phuket/3073/2013疫苗株來(lái)取代B/Massachusetts/2/2012疫苗株。我省乙型流感的兩個(gè)種系常以一個(gè)種系為主混合流行，而WHO每年推薦的三價(jià)流感疫苗僅包含一個(gè)乙型流感成分，使得三價(jià)流感疫苗在保護(hù)人群預(yù)防流感的作用相當(dāng)有限，此外WHO根據(jù)全球的流行情況推薦的疫苗株很難兼顧到所有的國(guó)家和地區(qū)，因此，有關(guān)衛(wèi)生部門(mén)應(yīng)該根據(jù)我國(guó)流感病毒變異及流感流行的實(shí)際情況，研制適合的流感疫苗，尤其是包含兩個(gè)乙型種系的四價(jià)流感疫苗以提高疫苗的預(yù)防效果。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)毒株與下輪疫苗株的匹配性更好，反應(yīng)出疫苗株使用的滯后性，也提示我們應(yīng)該及時(shí)更新乙型流感疫苗株，保證流感疫苗的防控效果。

HA 基因糖基化位點(diǎn)的改變包括位點(diǎn)數(shù)目增減、位置變化、糖鏈結(jié)構(gòu)以及受體結(jié)合位點(diǎn)附近糖鏈的修飾等，這些改變不僅影響病毒的增殖和毒力，還影響病毒與宿主細(xì)胞受體的結(jié)合能力等[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，與疫苗株相比Yamagata系毒株在HA蛋白的196位上增加一個(gè)糖基化位點(diǎn)，這個(gè)糖基化位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)90年代，是乙型流感病毒的特征之一[11-13]，這個(gè)位點(diǎn)位于HA蛋白抗原決定簇區(qū)的190環(huán)，同時(shí)也是受體結(jié)合位點(diǎn)，可能會(huì)影響抗體對(duì)病毒的識(shí)別和結(jié)合。另外，與同年份其他毒株相比，Yamagata系的B/Fujian-cangshan/1358/2010和Victoria系的B/Fujian-siming/1209/2010等毒株分別在某個(gè)位點(diǎn)缺少一個(gè)糖基化位點(diǎn)，認(rèn)為這些毒株不是進(jìn)化的主流，缺失的糖基化位點(diǎn)沒(méi)有延續(xù)至下一年，而這些糖基化位點(diǎn)的變化是否影響病毒的增殖和適應(yīng)性等，有待進(jìn)一步的探索研究。

總之，本次基因分析表明，2010-2015年福建省乙型流感病毒兩個(gè)種系的HA基因逐漸發(fā)生變異，尤其是B Yamagata系流感病毒已經(jīng)出現(xiàn)抗原漂移現(xiàn)象，且WHO推薦的B Yamagata系流感疫苗株具有滯后現(xiàn)象，對(duì)人群不能提供良好的保護(hù)效果。今后在流感監(jiān)測(cè)中要繼續(xù)加強(qiáng)病原學(xué)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的變異株，為疫苗研發(fā)、指導(dǎo)疫苗接種和疫情防控提供科學(xué)依據(jù)。

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Analysis of genetic characterization on hemagglutinin gene of influenza B virus isolated in Fujian province, 2010-2015

LinLihua,XieJianfeng,WengYuwei,ZhangYanhua,ZhaoLin,ZhengKuicheng

FujianCenterforDiseaseControlandPrevention，F(xiàn)ujianKeyLaboratoryforZoonosesResearch，F(xiàn)uzhou350001,China

LinLihuaandXieJianfengarethefirstauthorswhocontributedequallytothearticle

ZhengKuicheng,Email:kingdadi9909@126.com

Objective To understand the epidemiological and virological features of influenza B viruses and the difference between the vaccine strains and epidemic strains, the antigenic and genetic characteristics on hemagglutinin (HA) gene of influenza B viruses circulating in Fujian during 2010-2015. Methods The representative strains were selected randomly according to the lineage of influenza B viruses isolated from network laboratory in Fujian, 2010-2015. Viral RNA was extracted and gene fragments were amplified by reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR ) and the PCR products were sequenced. The complete HA gene sequence was obtained and analyzed via bioinformatics. Results Compared to the vaccine strains recommended by WHO，there were significant changes in genetic and antigenic characteristics on HA gene of B Yamagata lineage viruses from 2010 to 2015, especially in 2010, 2014 and 2015. There were major five amino acid residues substitutions (116, 150, 165, 196 and 202) involved in antigenic determinants, and the variable sites gradually increased as time on over. However, the variability of B Victoria lineage viruses on HA gene was less and there was no obvious trend over time. The results showed that the B Yamagata vaccine strains of 2010 and 2015 recommended by WHO had poor protective effect on influenza virus infection, while the B Victoria vaccine strain still play a satisfactory protective effect on humans in Fujian. Conclusions With time on, influenza B Yamagata lineage viruses had gradually mutated, causing a poorly match with vaccine strains in part of year, and emerging antigenic drift phenomenon. Strengthening further surveillance of mutations of B influenza virus remains essential to allow for early warning of influenza epidemic.

Influenza B virus;Hemagglutinin;Genetic characterization;Phylogenetic tree

福建省自然科學(xué)基金(2015J01294)；福建省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題(2014-CX-9)；福建省衛(wèi)生系統(tǒng)中青年骨干人才培養(yǎng)項(xiàng)目(2015-ZGN-ZD-10)

鄭奎城，Email：kingdadi9909@126.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.01.010

乙型流感病毒; 血凝素; 基因特征; 進(jìn)化樹(shù)

2016-09-27)