波生坦聯(lián)合西地那非治療重度肺動脈高壓的臨床研究

石紀(jì)萍

【摘要】 目的 研究波生坦聯(lián)合西地那非治療重度肺動脈高壓的臨床療效。方法 選取17例重度肺動脈高壓患者作為研究對象， 所有患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予波生坦聯(lián)合西地那非持續(xù)治療10個月， 治療前后化驗血常規(guī)、動脈血?dú)夥治?、肝腎功能、出凝血時間、離子等， 結(jié)合X線、心電圖、肺功能測定、超聲心動圖等檢查， 觀察患者治療前后的心功能情況、肺動脈壓力（SPAP）、右室舒張內(nèi)徑等變化， 從而對療效進(jìn)行觀察。結(jié)果 治療后， 患者6 min步行距離、SPAP、三尖瓣返流速度（TRVmax）、動脈氧分壓（PO2）分別為（398.00±112.04）m、（83.57±20.02）mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）、（4.34±0.45）m/s、（72.04±6.74）mm Hg， 均優(yōu)于治療前的（287.00±103.62）m、（102.54±19.83）mm Hg、（4.82±0.47）m/s、（60.38±6.92）mm Hg， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）， 右室舒張內(nèi)徑和心率（HR）與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）?；颊呶闯霈F(xiàn)顯著低血壓、肝腎功能異常等并發(fā)癥， 未發(fā)現(xiàn)影響治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 波生坦聯(lián)合西地那非能有效改善重度肺動脈高壓患者心功能， 延長患者生存時間。

【關(guān)鍵詞】 波生坦；西地那非；肺動脈高壓

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.03.052肺動脈高壓（PAH）是以肺循環(huán)壓力升高為特征的嚴(yán)重肺循環(huán)疾病， 分為原發(fā)性（特發(fā)性肺動脈高壓）和繼發(fā)性（如先天性心臟病、缺氧性病變、肺血栓栓塞癥等）， 肺動脈高壓中約99%為繼發(fā)性。75%患者集中于20～40歲年齡段， 15%患者年齡在20歲以下[1]。肺動脈高壓主要特點(diǎn)為肺血管壓力及阻抗進(jìn)行性增高， 表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難和運(yùn)動受限， 最終右心功能衰竭而死亡[2]。由于缺乏有效的治療措施， 本病治愈難， 病死率高， 確診后平均存活2～5年[3]。本科自2013年6月～2015年3月在常規(guī)抗凝、利尿、吸氧等治療基礎(chǔ)上加用波生坦聯(lián)合西地那非治療重度肺動脈高壓患者， 取得了顯著療效， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2013年6月～2015年3月收治的17例重度肺動脈高壓患者作為研究對象， 男7例， 女10例；平均年齡（44.06±17.24）歲。根據(jù)病史、癥狀、體征及相關(guān)生化檢查、肺功能測定、心電圖、胸片、心臟彩超等輔助檢查， 17例患者均被確診為重度肺動脈高壓（WHO功能等級劃分Ⅳ級）， 常規(guī)擴(kuò)血管、抗凝、利尿、吸氧等治療效果一般。其中特發(fā)性肺動脈高壓患者4例， 繼發(fā)性肺動脈高壓患者13例（其中先心病室間隔缺損4例， 動脈導(dǎo)管未閉3例， 肺栓塞6例）。排除肺性腦病、嚴(yán)重低血壓、精神障礙和肝功、腎功、凝血異常的患者。

1. 2 治療方法 所有患者均給予常規(guī)對癥治療（華法林、利尿劑、氧療等）及波生坦聯(lián)合西地那非治療。波生坦用法：前4周口服62.5 mg， 2次/d， 4周結(jié)束后增加至維持量125 mg， 2次/d；西地那非口服， 50 mg/次， 2次/d， 共治療10個月為1個療程。每4周復(fù)查肝功、腎功、血鉀、血常規(guī)、出凝血時間等， 所有患者均進(jìn)行電話隨訪。

1. 3 觀察指標(biāo) 采用GE Vivid E9超聲心動圖儀進(jìn)行心臟超聲檢測。對患者規(guī)定輕、中、重度測值分別為：30～50 mm Hg、50～70 mm Hg、>70 mm Hg。≤30 mm Hg者為無肺動脈高壓。分別于治療前及治療后檢測6 min步行距離、SPAP、TRVmax、PO2、右室舒張內(nèi)徑、HR。觀察患者的并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療后， 患者6 min步行距離、SPAP、TRVmax、PO2分別為（398±112.04）m、（83.57±20.02）mm Hg、（4.34±0.45）m/s、

（72.04±6.74）mm Hg， 均優(yōu)于治療前的（287.00±103.62）m、（102.54±19.83）mm Hg、（4.82±0.47）m/s、（60.38±6.92）mm Hg， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）， 右室舒張內(nèi)徑和HR與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。患者未出現(xiàn)顯著低血壓、肝腎功能異常等并發(fā)癥， 未發(fā)現(xiàn)影響治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

我國肺心病患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方， 故肺動脈高壓患病率也較高。肺動脈高壓是一種極嚴(yán)重的疾病， 如果不及時治療， 患者的肺動脈高壓會逐步加重， 甚至縮短壽命。有些藥物有負(fù)性肌力作用（如鈣離子拮抗劑及β受體阻滯劑）， 不適合應(yīng)用于重度肺動脈高壓合并重癥心力衰竭患者[4]。

波生坦是一種內(nèi)皮素受體拮抗體， 神經(jīng)激素內(nèi)皮素是一種有力的血管收縮素， 能夠促進(jìn)纖維化、細(xì)胞增生和組織重構(gòu)[5， 6]。研究表明血漿內(nèi)皮素濃度與預(yù)后不良緊密相關(guān)。波生坦是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗體， 具有對內(nèi)皮素受體A（ETA）和內(nèi)皮素受體B（ETB）受體的親和作用[7， 8]。波生坦可降低肺和全身血管阻力， 逆轉(zhuǎn)肺血管和右心室肥大， 從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量[9]。在動物肺纖維化模型中， 波生坦能減少膠原沉積。西地那非是5-磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑， 能減少一氧化氮（NO）生成依賴環(huán)磷酸鳥苷（-cGMP）的降解， 有舒張血管的效應(yīng)。研究表明， 長期服用西地那非可以明顯降低肺動脈收縮壓[10-13]。使用波生坦時需注意[14-17]：①如果患者收縮壓<85 mm Hg， 須慎用波生坦。②血液學(xué)變化：使用波生坦治療時伴隨劑量相關(guān)的血紅蛋白濃度降低（平均0.9 g/dl）， 可能是由于血液的稀釋， 多數(shù)在波生坦治療開始的數(shù)周內(nèi)觀察到， 治療4～12周后穩(wěn)定， 一般不需要輸血。③體液潴留：建議開始用利尿劑或者增加正在使用利尿劑的劑量， 建議在開始波生坦治療前， 對體液潴留癥狀的患者用利尿劑治療。④肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高， 定期監(jiān)測天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）＼丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、膽紅素等。⑤波生坦對腎功能影響較小。⑥伴隨使用環(huán)孢素A、格列本脲者禁用。使用波生坦應(yīng)監(jiān)測肝功、膽紅素、血常規(guī)、腎功等。

使用西地那非使用時需注意[18]：服用西地那非的同時絕對不能服用硝酸酯類藥物， 如果西地那非與其他擴(kuò)血管藥物同時使用， 患者的血壓可能會突然下降至不安全或危及生命的水平。

綜上所述， 波生坦聯(lián)合西地那非能有效改善重度肺動脈高壓患者心功能， 延長患者生存時間。

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[收稿日期：2016-11-14]