恩替卡韋聯(lián)合和絡(luò)舒肝膠囊治療代償期乙肝肝硬化的臨床效果

張立一+丁國鋒

[摘要]目的 觀察恩替卡韋聯(lián)合和絡(luò)舒肝膠囊治療代償期乙肝肝硬化的臨床效果。方法 選擇2011年6月～2012年5月在青島市膠州中心醫(yī)院消化內(nèi)科診療的代償期乙肝肝硬化患者82例，隨機分為治療組41例和對照組41例，對照組給予恩替卡韋分散片0.5 mg，口服，1次/d；治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合和絡(luò)舒肝膠囊，5粒，口服，3次/d，連續(xù)服用和絡(luò)舒肝膠囊每2個月后停用1個月，然后繼續(xù)依此規(guī)律服用，總療程均為48個月。比較兩組的治療效果。結(jié)果 兩組患者的血清白蛋白（Alb）水平差異有統(tǒng)計學意義（t=6.351，P=0.017），治療組優(yōu)于對照組；治療組患者的肝纖維化4項指標[透明質(zhì)酸酶（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）]水平下降明顯，均優(yōu)于對照組（P<0.01）；治療組的HBeAg陰轉(zhuǎn)率為41.4%，顯著高于對照組（14.6%） （P<0.01）。兩組患者治療后的門靜脈內(nèi)徑差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），但HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合和絡(luò)舒肝膠囊治療代償期乙肝肝硬化可改善肝功能，持續(xù)抑制病毒復制，可延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進展，具有臨床應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞]恩替卡韋；和絡(luò)舒肝膠囊；代償期；乙肝肝硬化

[中圖分類號] R575.2+9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（c）-0024-04

[Abstract]Objective To observe the clinical effect of Entecavir combined with Heluoshugan Capsules treating hepatitis B cirrhosis of compensated stage.Methods 82 patients with hepatitis B cirrhosis of compensated stage diagnosed and treated by department of gastroenterology in Central Hospital of Jiaozhou of Qingdao City from June 2011 to May 2012 were selected and they were randomly divided into treatment group of 41 cases and control group of 41 cases.Control group was treated with oral Entecavir Disket 0.5 mg，once a day，while the treatment group was treated with oral Heluoshugan Capsules for 5 capsules，three times a day，and taking Heluoshugan Capsules for 2 months and stopping 1 month and then continued to take according to the law，and both groups received 48 months treatment.Treatment effect between two groups was compared.Results Albumin （Alb） level in two groups were significantly different （t=6.351，P=0.017），the treatment group was better than the control group；the level of serum hyaluronie acid （HA），Laminin （LN），procollagen type Ⅲ （PC-Ⅲ） and collagen type Ⅳ-C （Ⅳ-C） were decreased significantly in treatment group than in control group，and the above-mentioned indexes were better than those in control group （P<0.01）.The negative conversion rate of treatment group （41.4%） was significantly higher than that of control group （14.6%） （P<0.01）.There was a statistical difference of the portal vein diameter between two groups （P<0.01），but there was no significant difference in negative conversion rate of HBV-DNA （P>0.05）.Conclusion Entecavir combined with Heluoshugan Capsules treating hepatitis B cirrhosis of compensated stage can improve liver function，suppress viral replication persistently，and can delay or even reverse the progression of liver fibrosis，and it has clinical application value.

[Key words]Entecavir；Heluoshugan Capsules；Compensated stage；Hepatitis B cirrhosis

我國乙肝病毒慢性感染者可達9000萬人，肝硬化病因中乙型肝炎病毒感染占90%以上，乙肝肝硬化患者5年生存率為55%～84%[1]。慢性乙肝患者起病隱匿，早期無明顯不適癥狀，得不到及時有效治療，大部分患者進展為肝硬化甚至肝癌。肝硬化進展與患者乙肝病毒復制密切相關(guān)，因而抗乙肝病毒治療對于乙肝肝硬化的預后有極其重要的意義[2-3]，不過單純西藥抗病毒治療療效較為局限，而許多中藥有抗肝纖維化的作用。我院消化內(nèi)科對乙肝肝硬化代償期患者采用恩替卡韋聯(lián)合和絡(luò)舒肝膠囊治療，取得良好效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年6月～2012年5月在青島市膠州中心醫(yī)院消化內(nèi)科診療的代償期乙肝肝硬化患者82例， 其中男58例，女24例，年齡24～55歲，平均（41.9±8.4）歲。代償期乙肝肝硬化診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]。入選條件：①確診為乙肝肝硬化（代償期）；②血清乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝e抗原（HBeAg）陽性；③乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）>104拷貝/ml；④血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）在正常值上限1～5倍達3個月以上；⑤肝纖維化指標至少2項異常；⑥排除其他急性及慢性肝臟疾病病史；⑦排除心腦血管疾病、代謝性疾病、腎臟疾病等疾病病史；⑧未應(yīng)用干擾素和（或）核苷（酸）類似物抗病毒治療；⑨患者治療依從性佳；⑩所有患者均簽署知情同意書。將患者隨機分為治療組和對照組，每組41例。兩組患者在性別、年齡、民族、病程、肝功能、HBV-DNA定量等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

對照組給予口服恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20100019）0.5 mg 口服，1次/d；治療組除給予恩替卡韋抗病毒治療外，同時給予和絡(luò)舒肝膠囊（威海東寶制藥有限公司，國藥準字Z10983014）5粒，口服，3次/d，連續(xù)服用和絡(luò)舒肝膠囊每2個月后停用1個月，然后繼續(xù)依此規(guī)律服用。總療程均為48個月。兩組患者均不同時應(yīng)用其他抗病毒及保肝治療措施。

1.3觀察指標

觀察、記錄兩組患者治療前后的臨床癥狀、體征；肝功能指標[血清白蛋白（Alb）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、ALT、總膽紅素（TBil）]采用Roche cobas 8000全自動生化分析儀進行檢測；使用天津生物科技有限公司peteck96-1化學發(fā)光免疫分析儀及原廠試劑采用同位素放射免疫法檢測肝纖維化指標[透明質(zhì)酸酶（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）]；HBV-DNA使用DA7600型實時熒光定量PCR儀及實時/逆轉(zhuǎn)錄熒光核酸定量聚合酶鏈式反應(yīng)法檢測；HBsAg、HBeAg應(yīng)用電化學發(fā)光全自動免疫分析系統(tǒng)檢測；門靜脈內(nèi)徑變化應(yīng)用美中互利公司的Sequoia 512型彩超儀器觀察；在治療過程中同時嚴密觀察藥物不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后肝功能指標的比較

兩組患者治療前后的肝功能指標差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01），治療后，兩組患者的Alb水平差異有統(tǒng)計學意義（t=6.351，P<0.05），AST、ALT、TBil比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標的比較

療程結(jié)束后，治療組的肝纖維化指標較治療前均有顯著改善（P<0.05），且治療組的肝纖維化指標與對照組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）（表2）。

2.3 兩組患者治療前后門靜脈內(nèi)徑及血清學相關(guān)指標的比較

兩組患者治療后的門靜脈內(nèi)徑和HbeAg陰轉(zhuǎn)率差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01），HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.130，P>0.05）（表3）。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療組患者于療程初期有3例出現(xiàn)腹脹，2例稍感頭暈不適；對照組患者于療程初期有2例出現(xiàn)腹脹，1例稍感頭暈不適，1例有輕度腹瀉癥狀，未行特殊處理，均于數(shù)天后自行緩解。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.2%、9.8%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.513，P>0.05）。

3討論

乙肝病毒的持續(xù)復制是導致肝硬化發(fā)展的最重要性原因[5-6]，如果乙肝病毒復制得不到有效控制，肝硬化代償期就可能會逐漸進展到失代償期甚至于肝癌，所以避免乙肝肝硬化進一步發(fā)展的強有力的手段之一是抗病毒并持續(xù)抑制病毒治療。指南要求，對于HBV DNA陽性的乙肝肝硬化患者必須盡早給予抗病毒治療[7]。我國頒發(fā)的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]也明確指出抗病毒治療是代償期乙肝肝硬化患者的首選治療方法，恩替卡韋被推薦為一線抗病毒藥物。代償期乙肝肝硬化患者經(jīng)過長期抗病毒治療后臨床指標和肝臟組織學均能得到改善[8]。

單純西藥抗病毒治療手段單一，難以完全逆轉(zhuǎn)肝纖維化進展，而多途徑、多靶點藥物或藥物聯(lián)合治療，可能會比單一藥物更加有效[9]。近年來，西藥抗病毒聯(lián)合中醫(yī)中藥治療乙肝肝硬化成為中西醫(yī)結(jié)合研究的熱點。中醫(yī)認為肝硬化歸屬于癥瘕、積聚范疇，多表現(xiàn)為濕熱疫毒羈留、脈絡(luò)瘀阻等證候，其臨床表現(xiàn)以及發(fā)病特點與中醫(yī)中的“脅痛”“黃疸”或“積聚”類似[10]。常見分型有肝郁脾虛、濕熱中阻、瘀血阻絡(luò)、氣滯血瘀、肝腎陰虛等[11]。肝纖維化的基本病機是“正虛血瘀”，其基本治法為病證結(jié)合治療[12]。隨著病情的發(fā)展，肝纖維化程度由肝郁脾虛逐漸向瘀血阻絡(luò)、氣滯血瘀轉(zhuǎn)化，治療原則為“疏肝解郁，養(yǎng)血柔肝”[13-14]。和絡(luò)舒肝膠囊的配方以逍遙散為基礎(chǔ)，加用生地、熟地滋養(yǎng)肝腎，以當歸、三棱、莪術(shù)養(yǎng)血柔肝、活血化瘀為君，鱉甲、海藻軟堅散結(jié)為臣，佐以柴胡、白芍、郁金疏肝理氣，再加以大黃、半邊蓮、虎杖等清熱解毒、清熱化濕中藥，具有疏肝健脾、清化濕熱、養(yǎng)血柔肝的作用，故而對血清纖維化指標具有改善作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者療程結(jié)束后Alb明顯升高，對照組患者Alb有不同程度的下降，且治療組肝纖維化指標顯著低于對照組，提示和絡(luò)舒肝膠囊能有效恢復肝功能，可以在一定程度上延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進展；治療組門靜脈內(nèi)徑減小顯著優(yōu)于對照組，提示聯(lián)合用藥后肝組織的慢性纖維化程度得到改善，門脈壓力下降；治療組HBeAg陰轉(zhuǎn)率高于對照組，表明和絡(luò)舒肝膠囊具有提高機體細胞免疫功能的作用。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合和絡(luò)舒肝膠囊能發(fā)揮極大的協(xié)同效果，對乙肝病毒復制有持續(xù)抑制作用，能延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進展，可有效阻斷向肝硬化失代償期發(fā)展，有臨床應(yīng)用價值，但還需要大樣本和長療程觀察。

[參考文獻]

[1]Tseng PL，Lu SN，Tung HD，et al.Determinants of early mortality and benefits of lamivudine therapy in patients with hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis[J].J Viral Hepat，2005，12（4）：386-392.

[2]占春玲.乙肝肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌危險因素的logistic回歸分析[J].醫(yī)學臨床研究，2016，33（9）：11-13.

[3]Abu-Amara M，F(xiàn)eld JJ.Does antiviral therapy for chronic hepatitis B reduce the risk of hepatcel lular carcinoma？[J].Semin Liver Dis，2013，33（2）：157-166.

[4]中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華臨床感染病雜志，2011，4（1）：1-13.

[5]黃英男，吳昊.乙型肝炎肝硬化抗病毒治療研究進展[J].復旦學報（醫(yī)學版），2013，40（2）：233-238.

[6]張敏，楊麗莎，彭德珍，等.慢性HBV感染不同免疫狀態(tài)及乙肝肝硬化外周血T、B細胞亞群和NK細胞的變化及意義[J].實用醫(yī)學雜志，2014，30（20）：3233-3236.

[7]Kim JK，Ma DW，Lee KS，et al.Assessment of hepatic fibrosisregression by transient elastography in patients with chronic hepatitis B treated with oral antiviral agents[J].J Korean Med Sci，2014，29（4）：570-575.

[8]應(yīng)靈軍，陳華忠，張建偉，等.代償期乙型肝炎肝硬化患者長期抗病毒治療后臨床特點和肝臟組織學改變[J].中華臨床感染病雜志，2016，9（1）：13-16.

[9]Cheng Y，Ping J，Liu C，et al.Study on effects of extracts from Salvia Miltiorrhiza and Curcuma Longa in inhibiting phosphorylated extracellular signal regulated kinase expression in rate hepatic stellate cells[J].Chin J Integr Med，2006， 12（3）：207-211.

[10]王元，鐘森，陳婧.和絡(luò)舒肝膠囊治療乙型肝炎肝纖維化療效的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學雜志，2016，16（8）：962-971.

[11]許方瀝.慢性乙型肝炎中醫(yī)證候分型的文獻評價[J].實用肝臟病雜志，2008，11（2）：109-112.

[12]胡義揚，劉成海.肝纖維化的中醫(yī)藥治療和研究值得關(guān)注[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2008，18（1）：l-4.

[13]黃志杰，曾翠萍.恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎肝纖維化134例[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2016，26（2）：74-75.

[14]尚杰云.健脾活血利水方治療乙肝肝硬化對脾臟、門靜脈主干內(nèi)徑的影響[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2016， 14（5）：32-33.

[15]朱方石，金實，汪悅.肝硬化中醫(yī)證型與肝纖維化指標相關(guān)性的研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2000，11（27）：481-482.

（收稿日期：2016-11-21 本文編輯：許俊琴）