以Nrf2為靶點(diǎn)防治腎臟疾病的研究進(jìn)展

曹思思，顏 苗，張畢奎，蔣云生，樊新榮

(中南大學(xué) 1.藥學(xué)院、2.湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部、3.臨床藥學(xué)研究所、4.湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410011;5.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700)

以Nrf2為靶點(diǎn)防治腎臟疾病的研究進(jìn)展

曹思思1,2,3，顏 苗2,3，張畢奎2,3，蔣云生4，樊新榮5

(中南大學(xué) 1.藥學(xué)院、2.湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部、3.臨床藥學(xué)研究所、4.湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410011;5.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700)

核因子Nrf2是調(diào)控機(jī)體內(nèi)源性抗氧化信號(hào)通路的核心轉(zhuǎn)錄因子，其調(diào)控一系列抗氧化酶、Ⅱ相解毒酶和III相轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，維持機(jī)體氧化還原平衡。而且，Nrf2還能調(diào)控炎癥反應(yīng)。近年來(lái)，研究證實(shí)Nrf2在腎臟疾病的防治中具有重要生理學(xué)作用，激活Nrf2能提高細(xì)胞或組織的抗氧化應(yīng)激和抗炎能力，減輕機(jī)體損傷。因此，該文綜述了Nrf2對(duì)各種腎臟疾病的保護(hù)作用，探討以Nrf2為靶點(diǎn)防治腎臟疾病的可能性。

Nrf2；氧化應(yīng)激；NF-κB；腎缺血/再灌注；急性腎毒性；慢性腎臟疾??；糖尿病腎病

氧化應(yīng)激和炎癥介導(dǎo)多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展。氧化應(yīng)激是由于機(jī)體活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)生成增加，抗氧化能力減弱，引起脂質(zhì)、蛋白和DNA等分子發(fā)生損傷。為維持氧化還原平衡，機(jī)體啟動(dòng)主要由內(nèi)源性抗氧化酶組成的抗氧化防御機(jī)制。大多數(shù)抗氧化酶的表達(dá)受抗氧化反應(yīng)元件調(diào)控，由核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2)激活。此外，Nrf2活化還能抑制炎癥介質(zhì)的生成。近10年的研究充分證實(shí)了Nrf2在減輕多種腎臟疾病中的重要作用，Nrf2活化能減輕腎臟疾病引起的氧化應(yīng)激和炎癥，但Nrf2缺失會(huì)放大這些致病通路并導(dǎo)致自身免疫性腎炎的發(fā)生。因此，以Nrf2為靶標(biāo)，補(bǔ)充N(xiāo)rf2誘導(dǎo)劑可能成為多種腎臟疾病的新型治療策略。

1 Nrf2-Keap1-ARE通路與氧化應(yīng)激

正常情況下，機(jī)體代謝過(guò)程產(chǎn)生的ROS受自身抗氧化防御系統(tǒng)制約。但是，當(dāng)ROS生成過(guò)度，超過(guò)抗氧化防御系統(tǒng)清除能力時(shí)，ROS能通過(guò)攻擊、使變性或修飾結(jié)構(gòu)性和功能性分子，激活氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)傳導(dǎo)通路，引起組織損傷、壞死、凋亡、炎癥、纖維化等疾病的發(fā)生。ROS生成過(guò)量是多數(shù)腎臟疾病的共性，導(dǎo)致疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。Nrf2是機(jī)體調(diào)控氧化還原平衡的重要因子，在肝臟、腎臟、皮膚、肺和消化道等器官高度表達(dá)。正常生理?xiàng)l件下，Nrf2與胞質(zhì)中負(fù)性調(diào)控因子Kelch樣ECH 聯(lián)合蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1)結(jié)合，Nrf2活性受抑制，表達(dá)較低。當(dāng)機(jī)體受到氧化應(yīng)激因子或親電物質(zhì)刺激后，Nrf2與Keap1解偶聯(lián)，Nrf2轉(zhuǎn)移入核，與核內(nèi)Maf蛋白結(jié)合形成異二聚體后識(shí)別并結(jié)合啟動(dòng)子區(qū)域抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element，ARE)，引起內(nèi)源性抗氧化和細(xì)胞保護(hù)性蛋白上調(diào)[1]。Nrf2-Keap1-ARE系統(tǒng)是對(duì)抗氧化應(yīng)激的主要細(xì)胞防御通路，調(diào)控包括編碼抗氧化酶、Ⅱ相解毒酶和III相藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因，如過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、NAD(P)H：醌氧化還原酶[NAD(P)H：quinone oxidoreductase 1，NQO1]、血紅素氧合酶-1(hemeoxygenase-1，HO-1)、谷氨酸半胱氨酸連接酶(glutamate-cysteine ligase，GCL)、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione-S-transferase，GST)、谷酰胺半胱氨酸連接酶催化亞單位(glutamate-cysteine ligase catalytic subunit，GCLC)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、硫氧還蛋白和多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associate proteins，MRPs)等，對(duì)加速自由基的清除和抑制腎臟疾病的發(fā)展具有重要作用。

2 Nrf2與炎癥

Nrf2活化能明顯抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮保護(hù)作用。NF-κB是氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控促炎細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞粘附分子等的表達(dá)。有活性的NF-κB是一個(gè)由p65和p50兩個(gè)亞基組成的二聚體，靜息狀態(tài)下，NF-κB與抑制性蛋白(inhibitor kappa B，IκB)結(jié)合組成三聚體p50-p65-IκB，受到炎癥因子、生長(zhǎng)因子、免疫受體、神經(jīng)毒素、細(xì)菌和病毒等應(yīng)激刺激時(shí)，IκB蛋白絲氨酸殘基迅速被IκB激酶磷酸化，導(dǎo)致NF-κB釋放并轉(zhuǎn)運(yùn)入核，與相應(yīng)基因的調(diào)控區(qū)發(fā)生特異性結(jié)合，促進(jìn)炎癥因子等基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，Nrf2敲除模型小鼠腎組織，NF-κB活化增加、炎癥因子和白細(xì)胞粘附分子表達(dá)增加[2]。NF-κB結(jié)合位點(diǎn)位于Nrf2基因的啟動(dòng)子區(qū)域，激活Nrf2抗氧化通路能通過(guò)減少I(mǎi)κB磷酸化，減少應(yīng)激敏感的NF-κB的表達(dá)，繼而減輕炎癥反應(yīng)[3]。同時(shí)，Nrf2與NF-κB通路相互制約。NF-κB的p65亞基能干擾胞質(zhì)內(nèi)Nrf2與抑制性分子Keap1的解離，影響Nrf2與細(xì)胞核內(nèi)抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合，從而在轉(zhuǎn)錄水平抑制Nrf2信號(hào)[4]。

Fig 1 Schematic diagram of Nrf2 and NF-κB activation[5]

3 天然Nrf2誘導(dǎo)劑

大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ投甲C實(shí)Nrf2誘導(dǎo)劑具有拮抗氧化應(yīng)激和炎癥的作用，尤其是天然Nrf2誘導(dǎo)劑，受到廣泛關(guān)注，包括吲哚類(lèi)、二萜類(lèi)、香豆素和內(nèi)酯類(lèi)。食物來(lái)源的Nrf2誘導(dǎo)劑主要為含硫化合物和酚類(lèi)抗氧化劑。十字花科植物富含的萊菔硫烷和異硫氰酸苯乙酯為含硫的Nrf2誘導(dǎo)劑，通過(guò)修飾Keap1特異性半胱氨酸，使Nrf2與Keap1解離，Nrf2活化。白藜蘆醇、姜黃素、肉桂醛和槲皮素屬酚類(lèi)抗氧化物，具有親電子的α，β-不飽和羰基，與Keap1的半胱氨酸殘基具有高反應(yīng)性，使Keap1發(fā)生構(gòu)象變化。此外，近年來(lái)，以齊墩果酸為基礎(chǔ)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后形成的一系列衍生物(CDDO-Me、CDDO-Im和RAT dh404)被證實(shí)能激活Nrf2抗氧化通路，抑制炎癥反應(yīng)通路中的NF-κB，發(fā)揮抗氧化、抗炎和抗腫瘤等多種生理活性，引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

4 Nrf2在腎臟疾病中的作用

Nrf2誘導(dǎo)劑對(duì)抑制腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，Nrf2活化能上調(diào)腎組織抗氧化蛋白如硫氧還蛋白、HO-1和GCL的表達(dá)，從而清除過(guò)量ROS。此外，在清除外源性物質(zhì)產(chǎn)生的親電子基、環(huán)氧化合物和醌類(lèi)代謝物時(shí)，Ⅱ相解毒酶與膜轉(zhuǎn)運(yùn)體如MRPs發(fā)揮協(xié)同作用，加速代謝產(chǎn)物的清除。同時(shí)，Nrf2能通過(guò)調(diào)控NF-κB，抑制腎組織炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表達(dá)，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

4.1 腎缺血/再灌注 腎缺血/再灌注是急性腎衰竭的主要誘因。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腎缺血/再灌注期間，血清肌酐和尿素氮濃度升高，腎組織發(fā)生明顯損傷，NF-κB活性增加，iNOS、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-8水平升高，血清SOD活性降低，脂質(zhì)過(guò)氧化物丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量升高，抗氧化基因Nrf2、HO-1和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-glutamyl cysteine synthetase，γ-GCS)的mRNA表達(dá)降低。對(duì)缺血/再灌注腎組織進(jìn)行基因芯片研究發(fā)現(xiàn)，乙醛脫氫酶、NQO1和GST等抗氧化基因表達(dá)上調(diào)，同時(shí)，核因子Nrf2明顯上調(diào)[6]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，Nrf2敲除小鼠結(jié)扎腎動(dòng)脈后再灌注，其腎功能、組織學(xué)、血管通透性、存活率都較差，促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)上調(diào)，提示Nrf2缺失會(huì)加重小鼠腎缺血/再灌注損傷[7]。Liu等[8]研究表明，野生型小鼠腎缺血/再灌注損傷后補(bǔ)充N(xiāo)rf2誘導(dǎo)劑CDDO-Im，腎小管缺失減少，促炎因子和趨化因子生成減少，Nrf2靶向抗氧化基因(GCLC、NQO1和HO-1)上調(diào)，但補(bǔ)充CDDO-Im對(duì)Nrf2敲除小鼠腎缺血/再灌注損傷后的生存率、腎功能、組織學(xué)、促炎細(xì)胞因子和抗氧化基因的表達(dá)無(wú)明顯改善作用，提示CDDO-Im通過(guò)活化Nrf2信號(hào)通路發(fā)揮保護(hù)作用。此外，金櫻子果總黃酮和齊墩果酸也能通過(guò)激活Nrf2抗氧化通路，發(fā)揮抗氧化和抗炎作用，防治腎缺血/再灌注損傷[9-10]。

4.2 急性腎毒性 順鉑廣泛用于治療各種實(shí)體瘤，但嚴(yán)重的腎毒性限制了其臨床應(yīng)用，盡管臨床上采取水化利尿等防護(hù)措施，腎毒性發(fā)生率仍高達(dá)20%～30%[11]。體內(nèi)外研究表明，氧化應(yīng)激參與順鉑腎毒性形成[12]。順鉑進(jìn)入細(xì)胞或機(jī)體后，超氧化物歧化酶陰離子、過(guò)氧化氫、羥基自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物等過(guò)量產(chǎn)生，同時(shí)抗氧化酶活性受抑制，引起腎組織氧化性損傷。大量信號(hào)通路，尤其是Nrf2信號(hào)通路活化能降低自由基和親電子基蓄積。研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，Nrf2敲除小鼠順鉑給藥后腎損傷加重，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增加，同時(shí)p65 NF-κB結(jié)合增加，炎癥介質(zhì)mRNA水平升高。野生型小鼠而非Nrf2敲除小鼠的細(xì)胞保護(hù)性基因(NQO1、HO-1、GCLC)和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體(MRP2、MRP4)的mRNA和蛋白表達(dá)升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2誘導(dǎo)劑CDDO-Im能劑量依賴(lài)性降低野生型小鼠腹腔注射順鉑引起的肌酐和尿素氮升高，緩解腎組織近曲小管變性和壞死，但Nrf2敲除小鼠補(bǔ)充CDDO-Im后，腎損傷未明顯減輕，表明CDDO-Im通過(guò)Nrf2發(fā)揮腎保護(hù)作用[13]。有研究發(fā)現(xiàn)[14-15]，五味子乙素能抑制順鉑誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高，誘導(dǎo)Nrf2核轉(zhuǎn)位，增加其下游靶基因NQO1、GCLC和HO-1的mRNA表達(dá)，從而減輕順鉑所致腎細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷。此外，褪黑素和香菇多糖等也能降低順鉑所致血清肌酐、尿素氮和近曲小管細(xì)胞損傷，其作用機(jī)制與增加Nrf2核轉(zhuǎn)運(yùn)及其下游基因的表達(dá)，同時(shí)降低NF-κB及炎癥因子的表達(dá)有關(guān)[16-17]。

4.3 慢性腎臟疾病 慢性腎臟疾病(chronic renal disease，CKD)的特征為漸進(jìn)性腎功能下降，氧化應(yīng)激和炎癥是導(dǎo)致CKD病理?yè)p傷的重要因素。CKD患者血漿MDA和氧化型低密度脂蛋白含量明顯升高，抗氧化基因SOD、CAT和谷胱甘肽(glutathione，GSH)活性降低，外周血單核細(xì)胞NF-κB上調(diào)，同時(shí)Nrf2和NQO1表達(dá)下調(diào)[18]。大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明Nrf2活化對(duì)CKD具有保護(hù)作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，5/6腎切除CKD模型大鼠殘余腎組織NF-κB活化增加，NAD(P)H氧化酶上調(diào)，出現(xiàn)腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和炎癥，Nrf2及其靶基因的表達(dá)明顯下降。補(bǔ)充低劑量RAT dh404能增加Nrf2及其靶基因的表達(dá)，抑制NF-κB活化和纖維化通路，減少腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和炎癥[19-20]。有研究證實(shí)，霉酚酸酯和姜黃素能減少5/6腎切除CKD大鼠引起的腎功能改變，恢復(fù)腎組織抗氧化能力，減少腎臟炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，上調(diào)Nrf2-Keap1-ARE通路[21]。Jimenez-Osorio等[22]和Saldanha等[23]發(fā)現(xiàn)，CKD患者補(bǔ)充N(xiāo)rf2激動(dòng)劑姜黃素(320 mg·d-1)8周或補(bǔ)充白藜蘆醇(500 mg·d-1)4周，患者耐受性好，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，補(bǔ)充姜黃素或白藜蘆醇對(duì)外周血單核細(xì)胞中的Nrf2和NF-κB的表達(dá)無(wú)明顯影響，可能是因?yàn)榻S素或白藜蘆醇的劑量和給藥時(shí)間仍不足以使機(jī)體炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)緩解。

4.4 糖尿病腎病 糖尿病腎病是終末期腎衰竭的主要原因。高血糖引起蛋白質(zhì)、脂類(lèi)發(fā)生改變，增加細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，激活NADPH氧化酶，導(dǎo)致ROS過(guò)量產(chǎn)生，損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)，ROS還可使細(xì)胞內(nèi)NF-κB活化，誘導(dǎo)多種炎癥因子如單核細(xì)胞趨化因子-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)、TNF-α和IL-1等表達(dá)，進(jìn)一步加重組織損傷。Nrf2對(duì)減輕糖尿病腎病至關(guān)重要。糖尿病腎病患者腎小球處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，Nrf2及其介導(dǎo)的抗氧化和抗炎反應(yīng)通路上調(diào)。在鏈霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中，Nrf2敲除小鼠腎組織產(chǎn)生的ROS較野生型小鼠更多，氧化型DNA損傷和腎損傷更廣泛[24]。給予Nrf2誘導(dǎo)劑萊菔硫烷或肉桂醛能明顯改善野生型小鼠而非Nrf2敲除小鼠的腎功能，減輕常見(jiàn)的代謝異常癥狀和腎小管病理學(xué)改變，減少氧化損傷，表明萊菔硫烷或肉桂醛通過(guò)特異性激活Nrf2通路減輕小鼠糖尿病腎病[25]。據(jù)報(bào)道，強(qiáng)效Nrf2誘導(dǎo)劑叔丁基對(duì)苯二酚(tert-butylhydroquinone，tBHQ)能減輕糖尿病小鼠腎臟及高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，其作用機(jī)制與激活Nrf2信號(hào)通路有關(guān)[26-27]。此外，木犀草素和霉酚酸酯能介導(dǎo)Nrf2活化，通過(guò)抗氧化和抗炎效應(yīng)，改善糖尿病引起的代謝異常和腎損傷[28-29]。值得關(guān)注的是，CDDO-Me成為首個(gè)進(jìn)入臨床研究的治療腎臟疾病的Nrf2誘導(dǎo)劑。在Ⅱ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，補(bǔ)充CDDO-Me的2型糖尿病腎病患者，腎小球?yàn)V過(guò)率明顯增加。但在Ⅲ期大規(guī)模臨床試驗(yàn)時(shí)，由于心衰發(fā)生率增加而被停止。

5 展望

盡管第一個(gè)基于Nrf2誘導(dǎo)劑的治療糖尿病腎病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)因不良反應(yīng)暫時(shí)被停止，但鑒于Nrf2活化在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肝臟和腎臟保護(hù)中的重要地位，Nrf2仍有希望成為多種疾病的治療靶標(biāo)，對(duì)天然和合成Nrf2誘導(dǎo)劑的研究呈復(fù)蘇趨勢(shì)。其中，植物來(lái)源的具有抗氧化抗炎作用的Nrf2誘導(dǎo)劑如白藜蘆醇和姜黃素已使用多年，人體安全性好，可能是潛在的減輕各種腎臟疾病的有效藥物，受到廣泛關(guān)注。鑒于氧化應(yīng)激和炎癥參與多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展，深入研究Nrf2調(diào)控的抗氧化與抗炎通路與腎臟疾病的關(guān)系，將為臨床治療腎臟疾病提供新思路和治療策略。

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Research on preventative role of Nrf2 in kidney diseases

CAO Si-si1, 2, 3, YAN Miao2, 3, ZHANG Bi-kui2, 3,JIANG Yun-sheng4,FAN Xin-rong5

(1.SchoolofPharmaceuticalScience; 2.DeptofPharmacy,theSecondXiangyaHospital; 3.InstituteofClinicalPharmacy, 4.DeptofNephrology,theSecondXiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410011，China;5.ChinaAcademyofChineseMedicalScience,Beijing100700)

Nrf2, a key transcriptional factor in regulating endogenous antioxidant signaling pathway, maintains the redox bal-ance by controlling the expression of a battery of antioxidant enzymes, phase-Ⅱ detoxification enzymes and phase-Ⅲ transporters. Furthermore, Nrf2 regulates inflammation. Recent researches have confirmed that Nrf2 provides a vital physiological role in kidney diseases, activation of Nrf2 enhances the antioxidant and anti-inflammatory ability in cellular and tissue levels, thus alleviates renal injury. Here, this article aims to summarize the protective effect of Nrf2 on various models of kidney impairment and explore the potential of Nrf2 as a therapeutic target to prevent kidney diseases.

Nrf2; oxidative stress; NF-κB; renal ischemia-reperfusion injury; acute kidney injury; chronic kidney disease

時(shí)間：2017-3-4 11:49

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170304.1149.004.html

2016-10-21，

2016-12-02

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81202985，81573686，81373708)

曹思思(1990-)，女，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail：1169233155cs@sina.com; 張畢奎(1968-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：體內(nèi)藥物分析及臨床藥理學(xué)，通訊作者，E-mail：zhbk68@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.03.002

A

1001-1978(2017)03-0301-05

R-05；R322.61；R349.1；R364.5；R394；R587.2；R692