氫氣在心血管系統(tǒng)疾病中的應用△

葉艷瓊，何 微，莊 建，陳寄梅，郭惠明，朱 平，趙明一

（1.廣東醫(yī)學院，廣東湛江524000；2.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院），廣州510100；3.中南大學湘雅三醫(yī)院，長沙410006）

·綜 述·

氫氣在心血管系統(tǒng)疾病中的應用△

葉艷瓊1，2，何 微3，莊 建2，陳寄梅2，郭惠明2，朱 平2，趙明一3

（1.廣東醫(yī)學院，廣東湛江524000；2.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院），廣州510100；3.中南大學湘雅三醫(yī)院，長沙410006）

氫氣（hydrogen，H2）近年來被認為是一種新型的具有治療作用的氣體，可以選擇性對抗機體內(nèi)毒性作用強的氧自由基、抑制炎癥反應和細胞凋亡、調(diào)節(jié)細胞自噬。H2在生物醫(yī)學領域，譬如心血管系統(tǒng)疾病治療方面有廣闊的應用前景，對心肌缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）、心搏驟停、心肌肥厚、放射性心臟病、動脈粥樣硬化和腹主動脈瘤等多種疾病被證實具有防治作用。本文就目前國內(nèi)外對H2在治療心血管系統(tǒng)疾病方面的研究進行綜述。

心血管疾?。粴錃?；氧化應激；炎癥；凋亡；自噬

氫氣（hydrogen，H2）是近年來引起廣泛關注的一種新型的抗氧化劑，人體內(nèi)的H2主要來源于腸道內(nèi)細菌對食物的降解，H2可通過自由擴散作用分布于機體各組織，約有14%左右在結腸產(chǎn)生的H2將進入血液循環(huán)［1］，最終經(jīng)過肺的呼吸作用排出體外［2］。早在1975年，Dole等［3］就已經(jīng)提出高壓氫可用于治療小鼠鱗狀細胞癌。2007年，Ohsawa等［4］在神經(jīng)細胞體外實驗中發(fā)現(xiàn)，H2可選擇性地清除線粒體內(nèi)羥自由基而減少氧化應激對細胞的損傷。呼吸空氣的Lewis大鼠血液中的H2濃度約為（67.25±14.2）μmol/L［5］，而在另一項研究的體外實驗結果顯示當培養(yǎng)體系中H2濃度達到25 μmol/L時，即可產(chǎn)生顯著的抗氧化效果［4］，也就是說生物體內(nèi)的H2濃度已經(jīng)達到發(fā)揮生物效應的水平，提示內(nèi)源性H2很可能具有某種特定的生理功能。2009年，Itoh等［6］發(fā)現(xiàn)H2可以抑制FcεRI介導的信號通路，減少其下游分子的磷酸化水平，進而減少肥大細胞脫顆粒，推測H2極有可能是體內(nèi)重要的氣體信號分子。此后，H2的治療性作用得到生命科學學界各領域?qū)W者的廣泛關注，提示H2可能通過抑制細胞凋亡、調(diào)節(jié)細胞自噬、緩解氧化損傷和炎癥反應等途徑發(fā)揮其組織保護作用［7］。此外，也有證據(jù)表明H2可通過某些信號通路發(fā)揮作用，提示H2很可能是繼一氧化碳（carbon monoxide，CO）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和硫化氫（hydrogen sul?fide，H2S）之后的第4大氣體信號分子［6］。在多種心血管系統(tǒng)疾病的病理生理過程中，炎癥、氧化應激和細胞凋亡是病情發(fā)生、發(fā)展的重要機制。本文就H2在心血管系統(tǒng)疾病中的應用及其可能機制進行綜述。

1 氫氣對心血管系統(tǒng)保護的作用機制

1.1 抗氧化作用

缺血缺氧性損傷可導致機體氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡，大量活性氧自由基和活性氮自由基產(chǎn)生，例如羥自由基、超氧陰離子、過氧化氫、NO、過氧亞硝基、二氧化氮等［8］，過量的自由基可通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號通路和基因表達等方式導致核酸斷裂、蛋白質(zhì)變性、生物膜的損傷及脂質(zhì)過氧化，從而引起細胞凋亡和壞死，在這些自由基中，活性最強、生物破壞性最高的是羥自由基和過氧亞硝基陰離子。正常機體內(nèi)存在抗氧化機制，可通過抗氧化酶類（如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等）及非酶類抗氧化物質(zhì)（如維生素C、谷胱甘肽、微量元素等）清除體內(nèi)除羥自由基外的體內(nèi)大部分弱性自由基，這些弱性自由基在體內(nèi)發(fā)揮重要的信號作用，而對于毒性較大的羥自由基和過氧亞硝基則無有效的對抗系統(tǒng)［9］。H2可以選擇性中和活性大、毒性強的羥自由基和過氧亞硝基，發(fā)揮選擇性抗氧化作用，而對其他具有重要生理作用的弱性自由基無顯著影響［4］。

1.2 抗炎作用

在心肌受到缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）時，機體可以通過急性炎癥反應和釋放相關的細胞因子啟動自身保護性調(diào)節(jié)機制［10］，降低炎性細胞因子濃度可有效減輕心肌 IRI［11］。Zhang等［12］建立了心肌急性IRI大鼠模型，動物模型腹腔內(nèi)注射富氫0.9%氯化鈉溶液，結果表明富氫0.9%氯化鈉溶液可通過降低心肌急性損傷后致炎細胞因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis fac?tor-alpha，TNF-α）和白細胞介素-1β的濃度起到心肌保護作用。Zhang等［13］的研究表明，吸入H2可抑制膿毒癥小鼠的全身炎癥反應，從而減輕炎癥因子所致的病理性損傷，提高膿毒癥小鼠的存活率。

1.3 抗凋亡作用

高糖誘導的血管內(nèi)皮細胞凋亡增加是促發(fā)動脈粥樣硬化病程的重要影響因素之一，富氫0.9%氯化鈉溶液可減少高糖誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡［14］。H2可通過上調(diào)包括B細胞白血病/淋巴瘤-2（B-cell leukemia/lympho?ma-2，Bcl-2）［15］、B細胞淋巴瘤-xl蛋白（B-cell lymphomaextra large，Bcl-xl）［16］等在內(nèi)抗凋亡相關因子的表達和下調(diào)包括半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3（caspase-3）［17］、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8（caspase-8）［7］等在內(nèi)的促凋亡相關因子的表達起到抗細胞凋亡作用。張國明等［18］發(fā)現(xiàn)往大鼠IRI心肌聯(lián)合注射乳酸和富氫鹽水可減輕心肌細胞凋亡，機制與絲裂原活化蛋白激酶途徑密切相關，乳酸和富氫鹽水聯(lián)合注射可抑制p38和JNK的磷酸化，從而抑制TNF-α和caspase-8，抑制凋亡信號的激活。PI3K/Akt通路是影響細胞凋亡的重要信號通路之一，H2可以通過激活PI3K/Akt通路，上調(diào)Bcl-2蛋白、下調(diào)Bax和caspase-3蛋白的表達，進而抑制大鼠損傷心肌細胞的凋亡［19］。

1.4 調(diào)節(jié)自噬

細胞自噬是由溶酶體介導的，對細胞內(nèi)受損的細胞器和結構不穩(wěn)定的大分子物質(zhì)的降解過程，是細胞程序性死亡的方式之一［20］。施東婧等［21］已經(jīng)在動物實驗中證實了富氫0.9%氯化鈉溶液可以下調(diào)IRI組織中微管相關蛋白輕鏈（LC3-Ⅱ）和自噬相關因子（Beclin-1）的表達，抑制細胞自噬，減輕器官IRI。Pan等［22］建立了心肌IRI大鼠模型，于再灌注損傷前腹腔注射富氫0.9%氯化鈉溶液，結果顯示，與對照組相比，富氫0.9%氯化鈉溶液治療組大鼠心肌自噬率降低，心肌細胞腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、西羅莫司靶蛋白（mTOR）、自噬相關蛋白LC3和Beclin-1的表達均降低，提示H2可調(diào)節(jié)損傷心肌細胞的自噬，通過降低細胞自噬水平減輕心肌IRI，其機制與腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路有關。

2 氫氣在心血管系統(tǒng)疾病中治療作用的相關研究

2.1 心肌缺血-再灌注損傷

心肌IRI是急性心肌梗死溶栓治療、介入治療以及多種心臟外科手術治療后的常見并發(fā)癥之一。自2007年Ohsawa等［4］首次發(fā)現(xiàn)H2的選擇性抗氧化功能以來，對H2的治療應用相關的研究層出不窮。2008年，Ohsawa團隊發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈阻斷和再開放過程中使大鼠持續(xù)吸入2%的H2可減輕其心肌IRI，主要表現(xiàn)為減小梗死體積、減輕左心室重構［23］。Shinbo等［24］的研究表明，H2與NO聯(lián)合吸入不但有利于改善小鼠心肌IRI、減輕損傷區(qū)炎細胞浸潤、減小梗死體積、改善左心室功能，而且可以減少反應機體氧化應激狀態(tài)的硝基酪氨酸濃度。2014年，譚永星等［19］從細胞凋亡的角度探討了H2在心肌IRI中的保護效應，證實了腹腔注射富氫0.9%氯化鈉溶液可抑制大鼠心肌缺血-再灌注時的細胞凋亡。2015年，中國學者姚玉笙等［25］在大鼠心肌IRI前往其靜脈注射飽和氫鹽水預處理，結果顯示，靜脈注射飽和氫鹽水可上調(diào)心肌血管內(nèi)皮生長因子的表達水平，抑制IRI區(qū)心肌炎癥反應，起到心肌保護作用。前期基礎研究提示H2具有氧化、抗炎、抗凋亡功能，對心肌IRI的保護作用。

2.2 心搏驟停

心搏驟停是常見的致死性急性心血管事件之一，在經(jīng)心肺復蘇后恢復自主循環(huán)的心搏驟?；颊咧校s有3/4的患者死亡或遺留永久性的神經(jīng)損傷［26］。Hayashida等［27］建立了大鼠心搏驟停模型，在對心搏驟停小鼠進行心肺復蘇時聯(lián)合吸入2%H2和98%氧氣，并一直持續(xù)至自主循環(huán)恢復后的2 h，結果表明，吸入H2可抑制心搏驟?；际蟮淖笮氖沂鎻埬旱脑龈?、增加存活率、改善神經(jīng)功能缺損程度。在他們后續(xù)的研究中，對心搏驟停大鼠進行心肺復蘇時采用了26%的氧氣吸入，比較了聯(lián)合吸入1.3%H2以及亞低溫處理這兩種方法單用或聯(lián)用的療效，結果表明，在吸入26%氧氣的基礎上聯(lián)合吸入1.3%的H2的心搏驟停大鼠復蘇7 d后的存活率與聯(lián)合應用亞低溫處理組相當（約71.4%），H2可減少心搏驟停后患鼠腦神經(jīng)元變性和小膠質(zhì)細胞的激活［28］。Huo等［29］的研究表明，H2可改善心搏驟停大鼠心肺復蘇后的存活率及神經(jīng)系統(tǒng)預后，機制與H2的抗氧化、抑制炎癥反應和細胞凋亡有關。

2.3 心肌肥厚

Yu等［30］往自發(fā)性高血壓大鼠腹腔內(nèi)注射富氫0.9%氯化鈉溶液，每日1次，持續(xù)3個月，發(fā)現(xiàn)富氫0.9%氯化鈉溶液治療組大鼠的左心室質(zhì)量指數(shù)以及單個心肌細胞面積均較對照組相比顯著減小，而這兩組間收縮壓、舒張壓及心率則未見明顯差異，提示H2治療可有效減輕自發(fā)性高血壓大鼠的左心室肥厚。自發(fā)性高血壓患者的終末器官損傷與血壓變異性呈正相關，血壓波動性高的患者心血管肥厚病情惡化速度增加［31］。許將等［33］建立了去竇弓神經(jīng)大鼠模型，探討了H2在由單純血壓變異性增高引發(fā)的心血管肥厚疾病中的治療應用，他們往實驗組大鼠腹腔內(nèi)注射富氫0.9%氯化鈉溶液4～8周后檢測左心室質(zhì)量指數(shù)、左心室壁厚度、主動脈質(zhì)量指數(shù)和壁厚度均較對照組顯著減小，蘇木素伊紅染色結果顯示心肌肥厚、斷裂、壞死減少，而H2對去竇弓神經(jīng)大鼠的血壓和血壓變異性均無顯著影響。以上研究說明，H2可改善高血壓并發(fā)的心肌肥厚，而不影響血壓及血壓變異性。

2.4 放射性心臟病

由胸部放療而引發(fā)的心臟損傷統(tǒng)稱為放射性心臟病，在病理上可分為：放射性心包炎、心肌損傷、冠狀動脈病變、瓣膜病變和心臟傳導異常［34］。電離輻射可引起心肌毛細血管內(nèi)皮細胞的堿性磷酸酶活性缺失，進而導致毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，這是放射性心臟病的發(fā)病基礎［35］。曹飛等［36］的研究表明，富氫0.9%氯化鈉溶液可減少γ射線輻射后的小鼠心臟組織中8-羥基脫氧鳥苷和丙二醛的濃度、減輕輻射后的心肌組織DNA損傷、減少心臟損傷和心肌纖維化、提升受輻射小鼠的30 d生存率。這表明H2可以通過減少受損心肌組織的氧化損傷、維持心肌細胞的DNA完整性，對心臟有良好的輻射防護作用。

2.5 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化的病變基礎是脂質(zhì)代謝障礙，Ohsawa等［37］用載脂蛋白E基因敲除小鼠作為動脈粥樣硬化動物模型，給實驗組小鼠連續(xù)飲用6個月氫飽和0.9%氯化鈉溶液，結果顯示H2可緩解動物機體的慢性氧化損傷，能顯著降低載脂蛋白E基因敲處小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成。Song等［38］發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)注射氫飽和0.9%氯化鈉溶液可以降低載脂蛋白E基因敲處小鼠體內(nèi)載脂蛋白B濃度、增加高密度脂蛋白濃度及功能，進而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。Song［39］團隊提出，H2的抗動脈粥樣硬化作用機制與其抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κΒ的表達有關。

2.6 腹主動脈瘤

腹主動脈瘤是一種動脈擴張性疾病，主要表現(xiàn)為血管壁組織的破壞、重建進而導致的血管擴張［40］。2013年，宋玉祥等［41］采用氯化鈣孵育腎下腹主動脈法建模，在建模當天開始往實驗組大鼠腹腔內(nèi)注射氫飽和0.9%氯化鈉溶液，持續(xù)28 d，結果顯示H2可增大動脈殘余應力、抑制血管重建，進而減少腹主動脈的擴張及腹主動脈瘤的形成。同年，陳峰等［42］的研究表明H2抗腹主動脈瘤生成的機制與H2的抗炎作用以及H2對基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9表達的抑制有關。2014年，陳峰［43］團隊對H2抑制腹主動脈瘤進展的機制進行了更為深入的研究，結果表明，H2主要通過抑制趨化因子rCklfl的表達，減少炎癥反應、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，進而抑制腹主動脈瘤的發(fā)生、發(fā)展。

3 氫氣應用于疾病治療的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)

H2作為一種對疾病具有治療作用的氣體，具有以下幾個優(yōu)勢：首先，H2分子量小、彌散能力強，可通過自由擴散透過生物膜直接作用于胞內(nèi)生化反應，甚至直接進入細胞器，例如進入線粒體內(nèi)作用于自由基鏈相關的氧化磷脂介質(zhì)，維持線粒體內(nèi)能量代謝的平衡［44］。其次，H2是一種選擇性抗氧化劑，可直接清除氧化應激時大量產(chǎn)生的具有強烈細胞毒性的羥自由基和過氧亞硝基，而不會破壞具有重要信號傳導作用的弱性自由基［4］。再次，H2對機體無毒副作用，聯(lián)合吸入濃度高達49%的H2和50%氦氣以及1%氧氣對減壓病具有很好的防治效果［45］，而且，H2在機體中與自由基反應后的產(chǎn)物（水）對機體無毒副作用，未發(fā)生反應的H2將以原形通過肺的呼吸作用排出體外，不存在高濃度蓄積和殘留［46］。

目前已有幾項正在進行的臨床預試驗在探索H2的臨床應用前景。H2應用于臨床面臨以下幾點挑戰(zhàn)：首先，H2的彌散作用強，常溫常壓下在水中的溶解度低，易從溶液中釋放，如何制備濃度穩(wěn)定的富氫制劑以及控制H2的釋放是目前亟待解決的問題之一；其次，H2的藥代動力學研究比較缺乏，H2給藥后進入體循環(huán)，很快即通過呼吸作用排出體外，在體內(nèi)的濃度不易維持，H2作用于機體的最適濃度亦尚未可知；再次，現(xiàn)已知H2對機體內(nèi)多條信號通路均有作用，但并未找出特定的作用靶點；最后，雖然H2在體內(nèi)不易蓄積且反應產(chǎn)物對機體無毒副作用，H2給藥后仍然有可能產(chǎn)生不良反應，目前動物實驗中主要的給氫方式有H2吸入、飲用富氫水、靜脈注射富氫0.9%氯化鈉溶液和腹腔注射富氫0.9%氯化鈉溶液，各種給氫方式的治療效應以及不良反應的評估仍需大量精心設計的研究來探索。

4 結語

綜上所述，H2可以通過抗氧化、抗炎、抗凋亡以及調(diào)節(jié)自噬等機制對心血管系統(tǒng)起到保護作用，H2很可能是機體內(nèi)的一種氣體信號分子，參與多條信號通路的轉(zhuǎn)導。H2在心血管系統(tǒng)疾病中的應用研究目前主要集中在心肌IRI、心搏驟停、心肌肥厚、放射性心臟病、動脈粥樣硬化和腹主動脈瘤這幾類疾病中，在動物實驗中均體現(xiàn)出較好的治療效果，為心血管疾病的治療和藥物開發(fā)提供了新的思路。在各項研究中，H2的給藥方式主要有：H2吸入、口服氫飽和0.9%氯化鈉溶液、靜脈注射氫飽和0.9%氯化鈉溶液、腹腔內(nèi)注射氫飽和0.9%氯化鈉溶液等。H2分子量小，易擴散，目前關于H2的藥代動力學和毒理學方面的研究尚少。目前有許多研究提示，H2對心血管系統(tǒng)的保護作用涉及多條信號通路，H2甚至可以直接進入線粒體作用于電子傳遞鏈而影響能量代謝［44］。然而，H2具體的作用靶點并不十分明確。探討最合適的給藥方式以及探討H2對心血管系統(tǒng)保護作用的分子機制將是未來研究的方向。

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A

1007-9688（2017）05-0633-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.37

國家自然科學基金項目（基金編號：81370230，81500231）；中國科技部國際合作項目（基金編號：2010DFA32660，2008DFA31140）；湖南省自然科學基金（基金編號：15JJ6118）；中南大學湘雅三醫(yī)院“新湘雅人才工程”（JY201524）。

葉艷瓊（1991-），女，在讀碩士研究生，研究方向為心肌保護。

趙明一，E-mail：36163773@qq.com

2016-07-11）