瑞芬太尼不同停藥方式防治痛覺過敏的臨床研究

廖軍華+陳鄧+李躍兵

[摘要] 目的 觀察瑞芬太尼（REM）術(shù)畢不同停藥方式防治痛覺過敏（OIH）的效果。 方法 選擇160例ASA Ⅰ～Ⅱ級擇期行腹腔鏡婦科手術(shù)患者采用全憑靜脈麻醉，根據(jù)術(shù)畢REM的用法將患者分為4組（每組40例）：LT組（立即停止REM）、JS組（減慢停止REM）、LQ組（曲馬多+立即停止REM）及JQ組（曲馬多+減慢停止REM）。分別記錄4組患者呼吸恢復(fù)時間、睜眼時間、拔管時間及拔管即時的平均動脈壓（MAP）和心率（HR）；并觀察4組在拔管即時（T0）、拔管后10 min（T1）、30 min（T2）、1 h（T3）、2 h（T4）、4 h（T5）各時點的WHO疼痛評分，記錄4組患者在術(shù)畢拔除氣管導(dǎo)管至出PACU室的蘇醒期躁動RS評分。 結(jié)果 JQ、LQ兩組患者的術(shù)畢呼吸恢復(fù)、睜眼及拔管時間長于LT、JS兩組（P<0.05或P<0.01）；但拔管時血流動力學(xué)相對平穩(wěn)，JQ、LQ兩組的HR與MAP明顯低于LT、JS兩組（P<0.01），且JQ組低于LQ組（P<0.01）；4組中T0～T4時點WHO疼痛評分與蘇醒期躁動RS評分均有顯著性差異（P<0.01），WHO與RS的評分均逐漸減少（JQ組

[關(guān)鍵詞] 瑞芬太尼；痛覺過敏；曲馬多；聯(lián)合用藥；停藥方式

[中圖分類號] R614 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）28-0121-04

瑞芬太尼（remifentanil，REM）是21世紀新型的阿片μ型受體激動劑，是一種超短效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，可控性強，并且有長期輸注體內(nèi)無蓄積的特點，被廣泛應(yīng)用于各種患者的麻醉[1，2]。它的缺點也同樣突出，即停藥后出現(xiàn)痛覺過敏（opioid induced hyperlgesia，OIH）的現(xiàn)象[3]?；颊咭蛱弁纯梢鸾桓?腎上腺素能神經(jīng)興奮發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致麻醉蘇醒時血壓升高、心率增快及顱內(nèi)壓升高等心血管反應(yīng)，影響麻醉蘇醒質(zhì)量和患者安全。本研究通過術(shù)畢時采用REM減速停藥聯(lián)合曲馬多防治OIH的觀察，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料

本研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署知情同意書。160例全憑靜脈麻醉下行腹腔鏡婦科手術(shù)患者，ASA Ⅰ～Ⅱ級，隨機分為4組：LT組（立即停止REM）、JS組（減慢停止REM）、LQ組（曲馬多+立即停止REM）、JQ組（曲馬多+減慢停止REM），每組各40例。四組患者在年齡、體重、術(shù)中REM用量及手術(shù)時間等一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 麻醉方法

1.2.1 麻醉誘導(dǎo) 使用咪達唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：2 mL∶10 mg，國藥準(zhǔn)字H10980025）0.04 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：1 mL∶50 μg，國藥準(zhǔn)字H20054171）（3～5）μg/kg、異丙酚（廣東嘉博制藥有限公司，規(guī)格：10 mL∶100 mg，國藥準(zhǔn)字H20051843）1～2 mg/kg、羅庫溴胺（浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：5 mL∶50 mg，國藥準(zhǔn)字H20093186）0.6～1.0 mg/kg。

1.2.2 麻醉維持 術(shù)中使用異丙酚4～6 mg/（kg·h）、REM（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：1支：1 mg，國藥準(zhǔn)字H20030197）0.1～0.2 μg/（kg·min）、阿曲庫胺（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，規(guī)格：1支：50mg，國藥準(zhǔn)字H20061298）5～10 μg/（kg·min）靜脈微泵維持，根據(jù)心率、血壓等參數(shù)調(diào)節(jié)上述藥物合適用量。

1.2.3 術(shù)畢停藥 手術(shù)結(jié)束前20 min停阿曲庫胺，術(shù)畢前10 min停異丙酚。LT組：術(shù)畢時立即停止REM微泵輸注。JS組：術(shù)畢前10 min將REM減至0.05 μg/（kg·min）、前5 min再減至0.03 μg/（kg·min）至術(shù)畢。LQ組：術(shù)畢前30 min靜脈注射曲馬多（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，規(guī)格：2 mL∶0.1 g，國藥準(zhǔn)字H10800001）2 mg/kg，余同LT組。JQ組：術(shù)畢前30 min靜脈注射曲馬多2 mg/kg，余同JS組。

1.2.4 術(shù)畢 用純氧維持通氣直至自主呼吸恢復(fù)，必要時用阿托品、新斯的明拮抗肌松劑。

1.3 評價指標(biāo)

（1）記錄四組患者呼吸恢復(fù)、睜眼與拔管等蘇醒過程的時間及拔管即時的心率（HR）與平均動脈壓（MAP）。（2）記錄四組患者在拔管即時（T0）、拔管后10 min（T1）、30 min（T2）、1 h（T3）、2 h（T4）、4 h（T5）各時點的WHO疼痛評分（WHO疼痛分級標(biāo)準(zhǔn)[4]：0級：無痛；1級：輕度疼痛，平臥位無疼痛，翻身咳嗽有疼痛感但不嚴重，可忍受，睡眠不受影響；2級：中度疼痛，靜臥時痛，翻身咳嗽時加劇，不能忍受，睡眠受干擾，要求用鎮(zhèn)痛藥；3級：重度疼痛，靜臥時疼痛劇烈，不能忍受，睡眠嚴重受干擾，需要鎮(zhèn)痛藥）。（3）觀察四組患者術(shù)畢拔除氣管導(dǎo)管至出PACU室的蘇醒期躁動評分（restlessness score，RS）情況（RS分級[5]：0分：安靜合作，無躁動及呻吟；1分：輕度躁動及間斷呻吟；2分：中度躁動，吸痰等刺激時有躁動，不吸痰時有掙扎，但不劇烈不需要醫(yī)護人員制動；3分：重度躁動，為劇烈掙扎，需要醫(yī)護人員制動）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用IBM SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)和組間比較采用單因素方差分析（One-Way ANOVA）；計數(shù)資料采用多個獨立樣本非參數(shù)檢驗（Kruskal-Wallis）。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1四組呼吸恢復(fù)時間、睜眼時間、拔管時間及拔管即時HR與MAP比較

見表2、封三圖5。四組患者的呼吸恢復(fù)時間、睜眼時間及拔管時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）：JQ、LQ兩組術(shù)畢患者呼吸恢復(fù)、睜眼及拔管時間長于LT、JS兩組（P<0.05或P<0.01），JQ組呼吸恢復(fù)、睜眼時間與LQ組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但拔管時間長于LQ組（P<0.05），具體表現(xiàn)在呼吸恢復(fù)、睜眼與拔管時間呈上升趨勢：JQ組>LQ組>JS組>LT組。

四組患者拔管即時的HR與MAP差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）：JQ、LQ兩組拔管即時HR與MAP明顯低于LT、JS兩組（P<0.05或P<0.01），且JQ組又明顯低于LQ組（P<0.01），拔管即時HR與MAP值呈下降趨勢：JQ組

2.2四組不同時點WHO疼痛分級評分比較

見表3、封三圖6。T0～T4時點WHO疼痛分級評分四組之間存在統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）：具體表現(xiàn)在WHO疼痛分級均值呈下降趨勢：JQ組0.05），但JQ組與其他三組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3四組蘇醒期躁動RS評分比較

見表4、封三圖7。四組在蘇醒期躁動RS評分有顯著性差異（χ2=37.287，P=0.000<0.01），根據(jù)Mean Rank進一步推斷，以JQ組出現(xiàn)躁動最低，LT組最高，其次序為：JQ組

3 討論

REM為最新的超短效阿片類藥，因其結(jié)構(gòu)中含有獨特的酯鍵而容易被血管和組織中的非特異性酯酶代謝降解，并且分布容積小、起效快、消除快、不影響術(shù)后蘇醒，而且代謝不受肝腎功能的影響，已被廣泛應(yīng)用于臨床[6]。但臨床上常見到停止注射瑞芬太尼后，患者在拔管期間發(fā)生躁動，拔管后疼痛難忍，實際上這些患者可能發(fā)生了REM停藥后出現(xiàn)的OIH現(xiàn)象，進而造成蘇醒期躁動及隨之發(fā)生的各種不利影響[7]。

REM停藥后產(chǎn)生OIH的機制目前尚無完善系統(tǒng)的理論體系。Cabanero等[8]研究發(fā)現(xiàn)REM術(shù)后OIH與其濃度突然下降引起的中樞過敏化有關(guān)；同樣也有研究表明[9-12]，REM停藥后的劇烈疼痛與其體內(nèi)血藥濃度迅速消退有關(guān)。Dirks等[13]研究發(fā)現(xiàn)REM術(shù)后OIH與脊髓角神經(jīng)元的敏感化有關(guān)，認為中樞敏感化對OIH的發(fā)生起著重要作用。

Engelhard等[14]研究證明，REM代謝在各年齡組中藥物的有效生物半衰期為3～10 min，終末半衰期為10～20 min，并與給藥劑量、持續(xù)時間無關(guān)。所以本研究中JS組在術(shù)畢前10 min開始緩慢減少REM輸注速度。根據(jù)徐磊等[15]文獻報道，REM全憑靜脈麻醉術(shù)畢后以0.01 μg/（kg·min）、0.03 μg/（kg·min）及0.05 μg/（kg·min）持續(xù)泵注在圍拔管期可有效抑制心血管反應(yīng)及蘇醒期躁動，但0.05 μg/ （kg·min）可能導(dǎo)致麻醉恢復(fù)延遲，所以本研究JS、JQ兩組術(shù)畢前10 min減至0.05 μg/（kg·min）、前5 min再減至0.03 μg/（kg·min）至術(shù)畢。

曲馬多是一種人工合成的非阿片類鎮(zhèn)痛藥，它能與阿片類受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，還能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對去甲腎上腺素（NE）和5羥色胺（5-HT）的再攝取，從而抑制傳入神經(jīng)末梢P物質(zhì)的釋放，5-HT也通過脊髓的特異受體減弱機體對傷害刺激的感受，提高痛閾[16，17]。曲馬多首次劑量使用起效時間9.2 min，達到作用的高峰時間為30 min[18]，常用劑量用藥不增加呼吸循環(huán)不良反應(yīng)，其使用單次2 mg/kg靜注的治療劑量不增加呼吸、循環(huán)的不良反應(yīng)[19]。因此，本實驗中LQ組、JQ組均在術(shù)畢前30 min靜脈注射曲馬多2 mg/kg，未見明顯不良反應(yīng)。

腹腔鏡婦科手術(shù)相對創(chuàng)傷小，手術(shù)后疼痛程度不高，而REM與丙泊酚快通道麻醉適應(yīng)此類手術(shù)的麻醉要求，在臨床上使用廣泛。本研究中，LT組患者出現(xiàn)拔管后傷口疼痛難忍、蘇醒期躁動及血流動力學(xué)變化，說明該組患者出現(xiàn)了OIH，與相關(guān)研究[20-22]相同。JQ、LQ兩組術(shù)后疼痛及蘇醒期躁動評分優(yōu)于JS、LT兩組，且JQ組又優(yōu)于LQ組，說明REM聯(lián)合曲馬多的協(xié)同作用使得JQ、LQ兩組能有效抑制OIH、減少躁動發(fā)生，而REM減速停藥聯(lián)合曲馬多的效果更滿意。

本研究組中，JQ組拔管即時HR與MAP明顯低于其他三組，術(shù)畢患者呼吸恢復(fù)、睜眼及拔管時間長于LT及JS組，但呼吸恢復(fù)、睜眼時間與LQ組無明顯差異（拔管時間長于LQ組），表明JQ組患者在拔管時的血流動力學(xué)穩(wěn)定、心血管反應(yīng)明顯降低，且?guī)缀醪挥绊懟颊叩奶K醒過程。

綜上所述，全憑靜脈麻醉下，術(shù)畢前使用REM減速停藥聯(lián)合曲馬多等鎮(zhèn)痛藥可使患者蘇醒過程適時、平穩(wěn)，能有效減少術(shù)后疼痛、躁動，是圍術(shù)期防治REM停藥后OIH的有效方法。

[參考文獻]

[1] Kruijt Spanjer MR，Bakker NA，Absalom AR. Pharmacology in the elderly and newer anaesthesia drugs[J]. Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2011，25（3）：355-365.

[2] Hansen EG，Duedahl TH，R？覬msing J，et al. Intra-operative remifentanil might influence pain levels in the immediate post-operative period after major abdominal surgery[J]. Acta Anaesthesiol Scand，2005，49（10）：1464-1470.

[3] 王哲銀，楊亞利，任永功. 瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的研究[J]. 中國臨床實用醫(yī)學(xué)，2010，9（4）：173-175.

[4] 宋愛君，郭艷，牛紅麗，等. 改良導(dǎo)管潤滑方法對前列腺增生癥并急性尿潴留患者導(dǎo)尿的效果觀察[J]. 中華護理教育，2013，10（6）：267-268.

[5] 陳力，李傳翔，王怡，等. 全憑靜脈麻醉中不同停藥方式對瑞芬太尼麻醉蘇醒期質(zhì)量的影響[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志，2014，30（9）：912-913.

[6] 戴體俊. 麻醉藥理學(xué)[M]. 第2版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：45-46.

[7] 馬劍鋒，黃志蓮，李軍，等. 瑞芬太尼致術(shù)后患者痛覺過敏的隊列研究[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（14）：977-979.

[8] Cabanero D，Campillo A，Celerier E，et al. Pronociceptive effects of remifentanil in a mouse model of postsurgical pain：Effect of a second surgery[J]. Anesthesiology，2009， 111（6）：1334-1345.

[9] Joly V，Richebe P，Guignard B，et al. Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine[J]. Anesthesiology，2005，103（1）：147-155.

[10] 鄧立琴，王建珍，盂盡海. 中樞敏化和外周敏化在瑞芬太尼誘發(fā)炎性痛大鼠痛覺過敏中的作用[J]. 中華麻醉學(xué)雜志，2011，31（5）：576-579.

[11] Song JW，Lee YW，Yoon KB，et al. Magnesium sulfate prevents remifentanil-induced postoperative hyperalgesia in patients undergoing thyroidectomy[J]. Anesth Analg，2011，113（2）：390-397.

[12] 鄭羨河，蔣宗明，陳忠華，等. 氟比洛芬酯預(yù)防瑞芬太尼麻醉后痛覺過敏的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15（8）：916-918.

[13] Dirks J，Miniche S，Hilsted KL，et al. Mechanisms of postoperative Pain：Clinical indications for a contribution of central neuronal sensitization[J]. Anesthesiology，2002， 97（6）：1591-1596.

[14] Engelhard K，Reeker W，Kochs E，et al. Effect of remifentanil on intracranial pressure and cerebral blood flow velocity in patients with head trauma[J]. Acte Anaesthesiol Scand，2004，48（4）：396-399.

[15] 徐磊，朱中良，鮑紅光. 術(shù)后泵注瑞芬太尼對圍拔管期的影響[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志，2011，27（12）：1159-1161.

[16] 趙汝有，周勝岐，崔新亮，等. 曲馬多預(yù)注對全麻蘇醒期不良反應(yīng)的觀察[J]. 中華全科醫(yī)學(xué)，2009，7（4）：353-354.

[17] 朱素潔，李紅寶，徐志新，等. 靜注曲馬多預(yù)防小兒全麻蘇醒期躁動的臨床觀察[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志，2009， 25（1）：18-20.

[18] 陳曄凌，遲曉慧，劉尚昆，等. 曲馬多預(yù)防瑞芬太尼麻醉后早期疼痛的治療時機研究[J]. 實用疼痛學(xué)雜志，2009，5（1）：18-21.

[19] 高紅林，龍國光，李和旗. 曲馬多不同用藥方法預(yù)防瑞芬太尼麻醉術(shù)后痛覺過敏的臨床觀察[J]. 中國實用醫(yī)藥，2013，（35）：127-128.

[20] Wang Q，Zhao X，Li S，et al. Phosphorylated CaMKII levels increase in rat central nervous system after large-dose intravenous remifentanil[J]. Med Sci Monit Basic Res，2013， 19：118-125.

[21] 張杰杰，馬正良，宋杰. 芬太尼抑制瑞芬太尼靜脈復(fù)合麻醉蘇醒期疼痛的ED50[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志，2013，29（6）：532-534.

[22] Shin SW，Cho AR，Lee HJ，et al. Maintenance anaesthetics during renfifentanil-based anaesthesia might affect postoperative pain control after breast cancer surgery[J].Br J Anaesth，2010，105（5）：661-667.

（收稿日期：2016-08-08）