生長抑素、特利加壓素及奧曲肽治療食管胃底靜脈曲張破裂出血成本—效果分析

王貴良+邱萍+徐林芳+李興+文萍+龔敏+陳衛(wèi)國+文劍波

[摘要] 目的 研究生長抑素、特利加壓素及奧曲肽治療食道胃底靜脈曲張破裂出血經(jīng)濟(jì)效果。 方法 選擇來自我院2009年1月～2016年4月152例食道胃底靜脈曲張破裂出血患者，隨機(jī)分成四組：國產(chǎn)生長抑素組；進(jìn)口生長抑素組；特利加壓素組；奧曲肽組；分析四組有效率、成本、成本-效果比、敏感度及副反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 國產(chǎn)生長抑素組、進(jìn)口生長抑素組、特利加壓素組和奧曲肽組有效率分別為85.0%、88.1%、88.2%和86.1%，四組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；特利加壓素組成本、成本-效果比及增量成本最高，國產(chǎn)生長抑素組最低；四組副反應(yīng)發(fā)生率均較低。結(jié)論 國產(chǎn)生長抑素、進(jìn)口生長抑素、特利加壓素和奧曲肽均能有效治療食管胃底靜脈曲張破裂出血，在獲得同等效果的基礎(chǔ)上，國產(chǎn)生長抑素和奧曲肽所花單位成本較低，其中國產(chǎn)生長抑素最低，進(jìn)口生長抑素較高，特利加壓素最高。

[關(guān)鍵詞] 上消化道出血；生長抑素；特利加壓素；奧曲肽；成本-效果

[中圖分類號(hào)] R956；973；975 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）28-0106-03

肝硬化是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害，在細(xì)胞因子的參與下，肝細(xì)胞壞死、殘存肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生與纖維隔形成，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成，晚期常出現(xiàn)繼發(fā)感染、脾功能亢進(jìn)、肝性腦病、腹水、癌變和上消化道出血等并發(fā)癥。食管-胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal vavices bleeding，EVB）是肝硬化門脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，治療難度大、預(yù)后差、死亡率高[1]。EVB的主要治療方法有：藥物治療、三腔二囊管壓迫止血、內(nèi)鏡下套扎和注射硬化劑或組織膠、頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）、經(jīng)脾臟或是肝臟進(jìn)行栓塞術(shù)的治療等。由于三腔二囊管治療的并發(fā)癥及再出血率仍高，患者耐受力差，內(nèi)鏡治療技術(shù)難度大、安全性低，TIPS手術(shù)及經(jīng)脾臟或是肝臟進(jìn)行栓塞術(shù)難度大且準(zhǔn)備時(shí)間較長，故藥物治療仍是搶救胃底靜脈曲張破裂出血的重要措施。除了應(yīng)用止血藥物，降低門脈壓力的藥物（生長抑素、特利加壓素和奧曲肽）是最重要的藥物。國內(nèi)外研究證明生長抑素、特利加壓素及奧曲肽均能對(duì)門脈高壓并發(fā)食管靜脈張破裂出血起到非常好的療效[2-4]，在國內(nèi)應(yīng)用較廣的藥物有國產(chǎn)生長抑素、進(jìn)口生長抑素、特利加壓素和奧曲肽，4種藥物在各級(jí)醫(yī)院應(yīng)用均較廣，本文運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理論，比較國產(chǎn)生長抑素、進(jìn)口生長抑素、特利加壓素和奧曲肽治療肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的療效和安全性，為臨床醫(yī)生合理用藥和科學(xué)決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇來自我院2009年1月～2016年4月經(jīng)腹部CT、胃鏡證實(shí)為肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張破裂出血的152例患者，其中肝炎后肝硬化78例，酒精性肝硬化56例，膽汁淤積性肝硬化18例，年齡45～70歲，平均44.6歲。按照用藥方式的不同隨機(jī)分為四組：國產(chǎn)生長抑素組（n=40）；進(jìn)口生長抑素組（n=42）；特利加壓素組（n=34）；奧曲肽組（n=36）。四組患者均為初治患者且未經(jīng)過內(nèi)鏡下治療，其肝功能狀態(tài)（Child-Pugh分級(jí)）、門靜脈及脾靜脈寬度、食管靜脈曲張的程度以及出血量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

1.2 治療方法

在補(bǔ)液、抑酸、輸血、止血及監(jiān)測生命體征等治療基礎(chǔ)上，國產(chǎn)生長抑素組：生長抑素（武漢華龍生物制藥有限公司，3 mg/支，批號(hào)H20059187）250 μg靜脈注射后以250 μg/h持續(xù)靜脈泵入5 d；進(jìn)口生長抑素組：生長抑素（Merck Serono SA Aubonne Branch， Swit-zerland，3 mg/支，批號(hào)AU013985）250 μg靜脈注射后以250 μg/h持續(xù)靜脈泵入5 d；特利加壓素組：特利加壓素（輝凌制藥有限公司，1 mg/支，22H033051）首劑靜脈注射2 mg，然后間隔4 h 靜脈注射1 mg，持續(xù)5 d：奧曲肽組：奧曲肽（國藥一心制藥有限公司，0.1 mg/支，批號(hào)H20041557）首劑0.1 mg靜脈注射，隨后25 μg/h持續(xù)靜脈泵入5 d。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

患者經(jīng)治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，嘔血或便血停止，血壓及脈搏恢復(fù)至正常，腸鳴音恢復(fù)至正常，大便顏色由黑色轉(zhuǎn)為黃色，隱血實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)為陰性；胃管未引流出血性液體；胃鏡檢查證實(shí)出血已停止。符合上述1項(xiàng)則判斷為止血。療效：顯效為用藥后24 h內(nèi)出血停止；有效為用藥后24～72 h內(nèi)出血停止；無效為用藥后72 h仍有出血?？傆行?[（顯效+有效）/（顯效+有效+無效）]×100%。

1.4 成本、成本-效果分析[6]

由于其他治療費(fèi)用相同，本研究不計(jì)算其他費(fèi)用（治療費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、其他藥品費(fèi)用等），只計(jì)算4組的藥費(fèi)作為成本，藥費(fèi)按我院2009年藥品零售價(jià)計(jì)算，國產(chǎn)生長抑素98元/3 mg，進(jìn)口生長抑素617元/3 mg，特利加壓素496.8元/1 mg，奧曲肽41元/0.1 mg，計(jì)算5 d內(nèi)該4種藥物的費(fèi)用。以成本/效果的比值計(jì)算成本-效果比（cost/efficience，C/E）。以國產(chǎn)生長抑素為參考，（其他藥物的成本-國產(chǎn)生長抑素成本）/（其他藥物的有效率-國產(chǎn)生長抑素有效率）計(jì)算增量成本（△C/△E）。

1.5 敏感度分析[7]

為了驗(yàn)證不同假設(shè)或估計(jì)對(duì)分析結(jié)果的影響程度，采用敏感度分析，這樣能夠減少藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法中不確定因素的影響，有利于增加評(píng)價(jià)信度和效度。本研究假設(shè)其他費(fèi)用不變，藥價(jià)在2009年基礎(chǔ)上下降10%，計(jì)算其成本-效果比及增量C/E（△C/△E）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間計(jì)量資料比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià)

國產(chǎn)生長抑素組、進(jìn)口生長抑素組、特利加壓素組和奧曲肽組有效率分別為85.0%、88.1%、88.2%和86.1%，四組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 成本、成本-效果分析

國產(chǎn)生長抑素組、進(jìn)口生長抑素組、特利加壓素組和奧曲肽組每人總藥費(fèi)分別為1078.0元、6787.0元、15897.6元和1271.0元，成本-效果比分別為1268.2、7703.7、18024.5和1476.2，可見國產(chǎn)生長抑素組C/E最低，即每單位療效所花費(fèi)的成本最低，特利加壓素組C/E最高，即每單位療效所花費(fèi)的成本高。以國產(chǎn)生長抑素為參考，進(jìn)口生長抑素組、特利加壓素組和奧曲肽組的增量成本-效果比分別為1841.6、4628.3和193.0，特利加壓素組△C/△E最高，即每增加1個(gè)單位效果所需的成本最高。見表2。

2.3 敏感度分析

國產(chǎn)生長抑素組、進(jìn)口生長抑素組、特利加壓素組和奧曲肽組成本-效果與2009年分析的結(jié)果基本一致，見表3。

2.4 副反應(yīng)發(fā)生率分析

國產(chǎn)生長抑素組副反應(yīng)發(fā)生率為15.0%，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐癥狀；進(jìn)口生長抑素組副反應(yīng)發(fā)生率為7.1%，主要表現(xiàn)為惡心、欲嘔癥狀；特利加壓素組副反應(yīng)發(fā)生率為14.7%，主要表現(xiàn)為腹部上腹部不適、中上腹部絞痛；奧曲肽副反應(yīng)發(fā)生率為13.9%，主要表現(xiàn)為輕度惡心、中上腹疼痛，均經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，4組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

肝硬化晚期常導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)阻力增加和門靜脈血流量增多，進(jìn)一步導(dǎo)致門脈高壓，食管胃底靜脈、腹壁淺靜脈和痔靜脈等側(cè)支循環(huán)開放，食管胃底靜脈曲張破裂是肝硬化合并上消化道出血的常見原因[8]。減少門靜脈血流量，降低門靜脈壓力是治療的關(guān)鍵[9]。生長抑素是一種14肽生物活性物質(zhì)，能增加食管下端括約肌壓力，減少胃泌素、胃酸及胃蛋白酶的分泌，抑制多種血管活性物質(zhì)的分泌，改善內(nèi)臟的高動(dòng)力循環(huán)，減少內(nèi)臟血流，減少門靜脈血流量，促使內(nèi)臟血管收縮，從而降低門靜脈壓力，達(dá)到有效止血的作用[10]。特利加壓素是一種血管加壓素類似物，在體內(nèi)被酶切釋放出賴氨酸加壓素，能收縮平滑肌，減少靜脈血流流向肝門靜脈系統(tǒng)，降低門靜脈血壓，還能作用于腎臟上的某些受體，具有抗遺尿功能，防止尿液中水分的流失，從而起到止血、升壓的作用[11]。奧曲肽是人工合成的生長抑素的八肽衍生物，t1/2較天然生長抑素長，可達(dá)90～120 min，其止血機(jī)制有：（1）選擇性收縮內(nèi)臟血管、減少食管胃底曲張靜脈血流量、從而降低門靜脈食道靜脈壓力；（2）抑制胃酸、胃泌素以及胃蛋白酶的分泌；（3）抑制胰高血糖素分泌，間接阻斷血管擴(kuò)張，促進(jìn)血小板的凝集和血塊的收縮[12]。

本研究表明，國產(chǎn)生長抑素、進(jìn)口生長抑素、特利加壓素和奧曲肽均能有效治療食管胃底靜脈曲張破裂出血，四組有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，成本、成本-效果及增量成本-效果分析結(jié)果顯示特利加壓素組>進(jìn)口生長抑素組>奧曲肽組>國產(chǎn)生長抑素組。4組副反應(yīng)發(fā)生率均較低，進(jìn)口生長抑素組副反應(yīng)發(fā)生率最低，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由于我國是發(fā)展中國家，在治療疾病過程中應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理論、兼顧成本和效益，選擇合理的藥物，以最小的成本獲取最大的效益，是我國醫(yī)療事業(yè)改革和發(fā)展的宗旨。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)基本分析方法主要有：成本分析法、成本-效益分析法、成本-效果分析法、成本-效用分析法[13]，臨床實(shí)際應(yīng)用中，通常將有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性三者結(jié)合起來評(píng)價(jià)，以求為臨床合理治療和用藥的決策科學(xué)化提供客觀依據(jù)。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，在獲得同等效果的基礎(chǔ)上，國產(chǎn)生長抑素和奧曲肽所花單位成本較低，其中國產(chǎn)生長抑素最低，有較大的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，適合于經(jīng)濟(jì)條件一般的患者，進(jìn)口生長抑素較高，適用于經(jīng)濟(jì)條件較好的患者，特利加壓素最高，但具有減輕腹水和改善腎臟血流量的作用[14，15]，更適合于合并腹水或肝腎綜合征的患者。

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（收稿日期：2016-05-09）