參附注射液輔助治療急性心衰的效果及對TIMP—1、MMP—3的影響

何志紅

[摘要] 目的 探討參附注射液輔助治療急性心衰的臨床效果，及其對血清組織金屬蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）的影響。 方法 選擇2014年6月～2015年6月廣東省佛山市南海區(qū)中醫(yī)院收治的急性心衰患者90例，將其隨機(jī)分為研究組和對照組，兩組均進(jìn)行消除病因、強(qiáng)心利尿、擴(kuò)張血管、吸氧等常規(guī)治療，研究組在此基礎(chǔ)上加用參附注射液治療，兩組均治療7 d。比較兩組臨床療效，觀察兩組患者治療前后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的變化情況，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測治療前后TIMP-1、MMP-3水平。 結(jié)果 研究組總有效率明顯高于對照組（P < 0.05）。治療后兩組患者SBP、DBP均較治療前降低，LVEF較治療前升高，且研究組治療后SBP、DBP明顯低于對照組，LVEF明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療后研究組血清TIMP-1水平高于對照組，MMP-3水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 急性心衰患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參附注射液輔助治療，可提高療效，改善心功能，減少MMP3表達(dá)，促進(jìn)TIMP-1表達(dá)，延緩心肌重構(gòu)，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 急性心衰；參附注射液；組織金屬蛋白酶抑制物-1；基質(zhì)金屬蛋白酶-3

急性心衰是臨床常見的心血管急癥，病情危重，發(fā)病率和病死率較高。目前急性心衰的常規(guī)處理方式一般為強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等，但療效并不理想。近年來中醫(yī)藥在臨床治療中的應(yīng)用越來越多，參附注射液源于古參附方，是純中藥提取劑，是國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)的“必備急救中藥”。實驗證實參附注射液具有明確的抗心衰、抗休克、抗心律失常、抗缺血再灌注損傷等作用，臨床可用于心力衰竭、急性心肌梗死、休克、心律失常等的治療[1-2]。馬玉靜等[3]研究顯示參附注射液治療急性充血性左心衰可顯著改善左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），陳麗娟等[4]研究參附注射液早期干預(yù)可顯著改善心衰患者心率、血壓、心功能，認(rèn)為參附注射液在早期干預(yù)急性左心衰中的救治作用明顯，可作為心血管急癥搶救的重要輔助藥物。對急性心衰而言，目前臨床研究多集中于參附注射液對患者癥狀體征或功能指標(biāo)的改善作用，關(guān)于其機(jī)制及遠(yuǎn)期作用了解不足。本研究對急性心衰患者采用參附注射液進(jìn)行輔助治療，觀察其治療效果及對心功能的改善作用，并通過檢測基質(zhì)金屬蛋白酶水平變化探索其對心室重構(gòu)的作用及機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇佛山市南海區(qū)中醫(yī)院2014年6月～2015年6月收治的急性心衰患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者診斷均符合心血管病診療指南中急性心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，對治療選擇均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：有先天性心臟病、嚴(yán)重心臟瓣膜病、腫瘤或腎病終末期、過敏體質(zhì)、精神異常無法溝通或配合治療者。

共納入90例急性心衰患者，將其隨機(jī)分為兩組。對照組40例，男25例，女15例；年齡50～70歲，平均（61.8±5.5）歲；心功能分級：Ⅲ級24例，Ⅳ級16例。研究組50例，男32例，女18例；年齡50～70歲，平均（63.1±6.7）歲；心功能分級：Ⅲ級30例，Ⅳ級20例。兩組性別、年齡、心功能分級等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入院后均進(jìn)行急性心衰常規(guī)處理，包括端坐、鎮(zhèn)靜、吸氧、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等。研究組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參附注射液（雅安三九藥業(yè)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：Z51020664；批號：140325）。首先參附注射液20 mL靜脈推注，然后將40 mL參附注射液加入100 mL氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次/d，治療7 d后觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 治療效果 心功能分級，Ⅰ級：患者有心臟病，但日?；顒恿坎皇芟拗?，一般體力活動不引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅱ級：心臟病患者的體力活動輕度受限制。休息時無自覺癥狀，一般體力活動引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅲ級：患者有心臟病，以致體力活動明顯受限制。休息時無癥狀，但小于一般體力活動即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅳ級：心臟病患者不能從事任何體力活動，休息狀態(tài)下也出現(xiàn)心衰癥狀，體力活動后加重。療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下：心功能較之前改善2級及以上或心功能恢復(fù)為Ⅰ級為顯效。心功能較之前改善1級但未達(dá)到Ⅰ級為有效。心功能提高不足1級或心功能無改善為無效。心衰癥狀加重或死亡為惡化[4]。總有效=顯效+有效。

1.3.2 心功能指標(biāo) 治療前后，監(jiān)測患者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）的變化情況。采用美國ACUSON sequoia 512心臟超聲儀器測定LVEF。治療前后均抽血采集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測血清組織金屬蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）的表達(dá)情況。ELISA試劑盒購自上海森雄科技有限公司，操作均嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

研究組總有效率為90.0%，對照組總有效率為75.0%，兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.126，P < 0.05）。

2.2 兩組治療前后SBP、DBP、LVEF變化情況比較

兩組患者治療后SBP、DBP均較治療前降低，LVEF較治療前升高，但觀察組治療后SBP、DBP明顯低于對照組，LVEF明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后血清TIMP-1、MMP-3水平比較

兩組治療前血清TIMP-1、MMP-3水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），兩組治療后TIMP-1均較治療前升高，MMP-3均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療后研究組TIMP-1水平顯著高于對照組，MMP-3水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

3 討論

急性心衰是由于心臟功能異常而出現(xiàn)的急性臨床癥狀，主要是由于急性心臟病變引起心肌收縮力明顯降低，或心室負(fù)荷加重而使心排血量明顯降低，導(dǎo)致組織器官灌注不足和急性肺瘀血。急性心衰可突然發(fā)病或在原有慢性心衰基礎(chǔ)上急性加重，發(fā)病前大部分患者多伴有器質(zhì)性心血管疾病，可出現(xiàn)舒張性或收縮性心衰；另外，急性血流動力學(xué)障礙也可引發(fā)急性心力衰竭，如急性舒張性左心衰竭、心包壓塞、主動脈夾層、重度二尖瓣狹窄或主動脈瓣狹窄、高血壓危象等也可引發(fā)急性心力衰竭。西醫(yī)理論認(rèn)為心衰的發(fā)生發(fā)展是血流動力學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌激素相互作用的復(fù)雜病理生理過程[6-7]，其中心肌重塑及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活是近年來公認(rèn)的心衰病理生理變化中的重要環(huán)節(jié)。目前心衰的治療已經(jīng)從改善短期癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期修復(fù)性策略，不僅僅是改善癥狀，更重要的是防止或延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，盡可能降低心衰的病死率[8]。

目前，單純西醫(yī)治療急性心衰的效果并不甚理想，近年來中藥在臨床的應(yīng)用越來越多，在心衰的臨床治療中發(fā)揮了重要作用。中醫(yī)認(rèn)為心衰屬于“心悸”“胸痹”范疇，主要為水飲內(nèi)停、氣血淤滯，辨證屬于心陽虛衰、水氣凌心等，主要治療原則為益氣利水溫陽[9-11]。參附注射液源于參附湯，是由人參、附片等中藥提取而成的中成藥注射劑，參附注射液被國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)為“必備急救中藥”，對心肌梗死、心力衰竭、心源性休克等巨大作用。

參附注射液的主要成分為附子、人參，附子可助陽補(bǔ)火，回陽救逆，而人參可益智安神、大補(bǔ)元氣，可顯著提高心功能、促使心肌耗氧量下降，恢復(fù)血管功能。參附注射液由黑附片、紅參提取物混合，有效成分含有烏頭類及人參皂苷[12]，其中人參皂苷可促使外周血管阻力下降，減慢心率，心臟后負(fù)荷下降，改善心臟血液循環(huán)。有研究顯示參附注射液可有效改善心衰患者癥狀，具有保護(hù)心肌、改善血流的作用[13-16]?，F(xiàn)代藥理研究也證實，參附注射液中的人參皂苷可以抑制Na+-K+-ATP酶，提高心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，增強(qiáng)心肌收縮力；可以清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)心?。贿€能通過減慢心率，減少心肌耗氧；抑制再灌注期鈣內(nèi)流從而減輕心肌缺血再灌注損傷[17-20]。此外，附子中還含有消旋去甲烏藥堿，具有顯著強(qiáng)心作用[21-23]?？梢妳⒏阶⑸湟嚎梢詮亩鄠€方面緩解心衰癥狀，改善心功能。

本研究中，研究組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參附注射液輔助治療，結(jié)果顯示短期療效方面研究組總有效率明顯高于對照組，且治療后研究組血壓降低更明顯，LVEF明顯高于對照組，可見研究組心功能及血流動力學(xué)改善更明顯，這與相關(guān)文獻(xiàn)報道相符[2-4，12-14]。

MMPs在心衰患者心室重構(gòu)中有重要作用，如心肌組織中MMPs增多，導(dǎo)致心肌膠原降解，心腔變形、擴(kuò)大，引發(fā)心室重構(gòu)[24]。MMP-3為MMPs的一種，在各種細(xì)胞及組織內(nèi)廣泛存在，其水平上升可與其他種類的MMPs激活導(dǎo)致級聯(lián)反應(yīng)，過度降解心肌膠原，破壞膠原結(jié)構(gòu)，促進(jìn)心室重構(gòu)，加速心衰進(jìn)展[25-26]。而TIMP-1為抑制MMPs活性的蛋白群，可對MMPs結(jié)合底物進(jìn)行阻斷，可見TIMP-1是延緩心室重構(gòu)重要因素。本研究在檢測兩組患者治療前后MMP-3、TIMP-1水平時發(fā)現(xiàn)，加用參附注射液的研究組患者治療后TIMP-1水平顯著高于對照組，MMP-3水平顯著低于對照組，提示參附注射液可能會影響TIMP-1、MMP-3的表達(dá)，進(jìn)而抑制或延緩心室重構(gòu)過程，這對心衰患者的遠(yuǎn)期預(yù)后是有益的，但其具體的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步試驗來證實。

綜上所述，急性心衰患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參附注射液輔助治療，可提高治療效果，改善心功能，減少MMP3表達(dá)，促進(jìn)TIMP-1表達(dá)，延緩心肌重構(gòu)，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2016-07-19 本文編輯：張瑜杰）