對(duì)比劑腎病發(fā)病機(jī)制及預(yù)防策略研究進(jìn)展

楊章麗　賈曉云　許鍵

【摘要】 近年來(lái)，臨床上越來(lái)越多的應(yīng)用對(duì)比劑，主要應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像檢查、心腦血管及腫瘤疾病介入治療中，由此一來(lái)，由對(duì)比劑造成的急性腎損傷發(fā)生率逐漸提升，嚴(yán)重影響患者的腎臟功能，降低患者預(yù)后，且增加患者治療期間的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，研究者以及臨床中已經(jīng)廣泛的重視對(duì)比劑腎病的預(yù)防及治療，取得了一定的研究進(jìn)展。本研究綜述了對(duì)比劑腎病發(fā)病機(jī)制與預(yù)防策略的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 對(duì)比劑腎??； 發(fā)病機(jī)制； 預(yù)防策略

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.30.092 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2016）30-0161-03

對(duì)比劑使用48 h內(nèi)，新發(fā)腎功能障礙，且未發(fā)現(xiàn)其他引發(fā)原因，或者加重原有的腎功能障礙稱之為對(duì)比劑腎?。–IN），臨床診斷時(shí)，診斷標(biāo)準(zhǔn)為血肌酐增高25%以上，或升高44 μmol/L以上?，F(xiàn)階段，醫(yī)源獲得性腎衰竭病因中，占據(jù)第三位的為對(duì)比劑腎病，病死率較高，需要采取相應(yīng)的預(yù)防措施降低CIN的發(fā)生率。本研究中，介紹了CIN的發(fā)病機(jī)制及預(yù)防策略。

1 CIN流行病學(xué)

目前，臨床上尚未形成統(tǒng)一的診斷CIN的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致各家在報(bào)道CIN發(fā)病率時(shí)各異。關(guān)于CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，歐洲泌尿生殖學(xué)會(huì)所提出的受到廣泛的認(rèn)可：血管內(nèi)注入對(duì)比劑后，血肌酐在3 d內(nèi)增高超過(guò)25%，或升高44 μmol/L以上時(shí)即可判斷患者發(fā)生CIN[1]。但患者的年齡、性別等相關(guān)因素在很大程度上影響血肌酐的水平，因此，有學(xué)者提出，反映CIN時(shí)，采用肌酐清除率[2]。近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越警惕CIN，分析相關(guān)的危險(xiǎn)因素后，有針對(duì)性的預(yù)防，一定程度上降低了住院患者CIN的發(fā)病率，而且改進(jìn)了含碘對(duì)比機(jī)，將其腎毒性降低，盡管如此，CIN的發(fā)病率依然較高。CIN發(fā)生后，會(huì)增加院內(nèi)相關(guān)事件發(fā)生率，比如大出血、靶血管血運(yùn)重建等，而且會(huì)增加死亡、卒中等遠(yuǎn)期嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率，這說(shuō)明，遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，CIN促進(jìn)作用明顯。

2 CIN的發(fā)病機(jī)制

2.1 腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變及髓質(zhì)缺血性損傷

CIN發(fā)病機(jī)制中，最為主要的一項(xiàng)即為腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變。人體血流動(dòng)力學(xué)被對(duì)比劑改變后，包含收縮相及舒張相。血管內(nèi)部注入對(duì)比劑后，血液中流入對(duì)比劑，促進(jìn)血漿滲透壓提升，增加血容量，因此，在第一階段中，會(huì)短暫擴(kuò)張腎臟血管，時(shí)間為20 min左右[3]。之后，隨著尿液，大量的流失水、鈉及其他電解質(zhì)，減少血容量，腎素、血管緊張素等縮血管物質(zhì)的釋放受到反射性刺激，故而第二階段中，會(huì)痙攣性收縮腎血管，時(shí)間為4 h左右，或更長(zhǎng)[4]。第二階段時(shí)，血管中舒張因子和收縮因子的平衡被打破，縮血管物質(zhì)占據(jù)的比例增加，導(dǎo)致血管收縮，重新分布腎內(nèi)血流，髓質(zhì)相對(duì)缺氧，血液由此流至腎皮質(zhì)，而髓質(zhì)對(duì)缺氧的敏感性非常高，因而產(chǎn)生嚴(yán)重的缺血缺氧性損傷[5]。同時(shí)，鈉的重吸收和運(yùn)送由髓質(zhì)負(fù)責(zé)，第二階段中會(huì)排出大量的水、鈉，導(dǎo)致氧及能量過(guò)多的消耗，造成髓質(zhì)工作負(fù)荷增加，進(jìn)一步加重髓質(zhì)缺血缺氧性損傷。在這一系列變化的影響下，腎臟細(xì)胞發(fā)生壞死或凋亡，損害腎功能。

2.2 腎小管的直接損傷

CIN發(fā)生、發(fā)展中，起到關(guān)鍵作用的為活性氧引起的氧化應(yīng)激。對(duì)比劑進(jìn)入人體后，導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，增高腎內(nèi)滲透壓，并導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)發(fā)生缺血缺氧性損傷，黃嘌呤氧化酶被激活后，分解腺苷，產(chǎn)生活性氧（ROS）[6]。在生理?xiàng)l件下，ROS產(chǎn)生的量比較少，機(jī)體酶系統(tǒng)可迅速的將其清除，并不會(huì)損傷機(jī)體，但ROS產(chǎn)生過(guò)多，酶系統(tǒng)不能有效清除時(shí)，Ca2+/Mg2+依賴性核酸內(nèi)切酶會(huì)被多余ROS激活，導(dǎo)致核酸結(jié)構(gòu)及功能受到破壞，DNA分子損傷，氧化、交聯(lián)蛋白質(zhì)和氨基酸[7]。細(xì)胞凋亡中，第二信使為ROS，結(jié)合刺激信號(hào)，可磷酸化p53，促進(jìn)其結(jié)合Bax啟動(dòng)子中的p53結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致Bax被上調(diào)，抗凋亡基因Bei-2的表達(dá)下調(diào)，線粒體在Bax促進(jìn)作用下，前凋亡分子細(xì)胞色素c及凋亡誘導(dǎo)分子的釋放量增加，導(dǎo)致Caspases家族被激活，誘發(fā)細(xì)胞凋亡[8]。生物膜在ROS影響下，完整性被破壞，脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生量顯著提升，導(dǎo)致細(xì)胞微環(huán)境穩(wěn)定狀態(tài)被打破，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，損傷組織，并影響臟器功能。誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS）在上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激的促進(jìn)作用下，增加產(chǎn)生量，腎小球系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等為iNOS的分布位置，iNOS產(chǎn)生量提升后，或增加NO的釋放量，盡管超氧陰離子可被有效清除，但二者發(fā)生反應(yīng)后，過(guò)氧亞硝基陰離子生成，氧化性更強(qiáng)，過(guò)氧化內(nèi)環(huán)境下，增加其氧化性，導(dǎo)致氧化損傷加重[9]。

2.3 腎小管的間接損傷

對(duì)比劑使用后，重新分布腎內(nèi)血流，腎髓質(zhì)相對(duì)缺氧，導(dǎo)致血液流向腎皮質(zhì)，造成缺血缺氧性損傷髓袢升支粗段，同時(shí)，水、鈉在對(duì)比劑高滲作用下，會(huì)增加排泄量，加重所致的工作負(fù)荷量，提升氧需求量，導(dǎo)致缺血缺氧性損傷進(jìn)一步加重，引起腎小管上皮細(xì)胞死亡[10]。對(duì)比劑會(huì)增加血壓黏稠度，降低血細(xì)胞比容，髓質(zhì)血管中會(huì)聚集大量的紅細(xì)胞，減低其流速，甚至造成停滯，而且會(huì)造成紅細(xì)胞皺縮、變形，降低紅細(xì)胞的攜氧能力，加劇髓質(zhì)的缺血缺氧損傷。

2.4 腎小管阻塞

對(duì)比劑注入血管后，增高血漿滲透壓，提升血容量，形成滲透性利尿，增多尿酸鹽及草酸鹽的形成，腎小管被其形成的結(jié)晶堵塞，加重腎小管損傷程度。對(duì)比劑中，電解質(zhì)含量比較多，較易增加Tamm-Horsfall蛋白的分泌量，腎小管上皮細(xì)胞在ROS誘導(dǎo)下，細(xì)胞產(chǎn)生壞死、凋落，結(jié)合Tamm-Horsfall蛋白后，膠狀物形成，導(dǎo)致腎小管被堵塞，影響腎功能[11]。

3 預(yù)防CIN的策略

3.1 篩查高危患者

注射對(duì)比劑之前，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)準(zhǔn)確的評(píng)估患者發(fā)生CIN危險(xiǎn)性，依據(jù)評(píng)估結(jié)果，制定恰當(dāng)?shù)念A(yù)防策略。如患者評(píng)估結(jié)果顯示，基礎(chǔ)腎功能正常，其他的危險(xiǎn)因素并不存在，使用對(duì)比劑過(guò)程中，充分水化有效保證即可，特殊處理措施并不需要；如患者評(píng)估結(jié)果顯示，基礎(chǔ)腎功能伴有損傷，或者其他危險(xiǎn)因素存在2項(xiàng)及以上，判定患者屬于高危人群，發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)性非常高，使用對(duì)比劑的過(guò)程中，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格的進(jìn)行處理，盡量的將對(duì)比劑的腎毒性降低，預(yù)防CIN的發(fā)生[12]。endprint

3.2 控制對(duì)比劑使用量

關(guān)于對(duì)比劑的使用劑量，目前已經(jīng)形成如下共識(shí)：患者的腎小球?yàn)V過(guò)率不超過(guò)60 ml/（min·1.73 m2）時(shí)，使用劑量應(yīng)控制在100 ml之內(nèi)[13]。使用對(duì)比劑時(shí)，可參照公式來(lái)確定使用劑量，公式為5（ml）×患者體重（kg）/血肌酐（mg/dl），計(jì)算出的結(jié)果即為推薦的最大劑量[14]。醫(yī)生臨床應(yīng)用過(guò)程中，可參照共識(shí)及公式確定具體的對(duì)比劑用量，盡量將對(duì)比劑對(duì)腎臟的損害降低，保護(hù)患者的腎臟功能。

3.3 選擇恰當(dāng)?shù)膶?duì)比劑

臨床上普遍認(rèn)為，安全性較高的對(duì)比劑為等滲對(duì)比劑碘克沙醇，但隨著人們對(duì)對(duì)比劑認(rèn)識(shí)的提升，人們發(fā)現(xiàn)，對(duì)比劑在影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)時(shí)，主要影響因素為對(duì)比劑黏度，因此，在以后的CIN防治工作中，主要的研究方向?yàn)樘剿骶哂械蜐B透壓及低黏度的對(duì)比劑，以有效的降低對(duì)比劑對(duì)腎臟的毒性危害[15]。

3.4 停用腎毒性藥物

經(jīng)過(guò)CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估后，如評(píng)估結(jié)果顯示為高危患者時(shí)，注射對(duì)比劑前24 h，潛在的腎毒性藥物應(yīng)停止使用。目前，非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類、雙胍類降糖藥物、環(huán)孢霉素、他克莫司、兩性霉素B為已經(jīng)明確的具有潛在腎毒性藥物，患者治療期間，若正在使用上述藥物，應(yīng)在注入對(duì)比劑前24 h停用，降低CIN的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

3.5 水化治療

CIN預(yù)防策略中，能夠明確降低其發(fā)生率的措施之一即為水化治療。對(duì)于住院患者，從注射對(duì)比劑前12 h開(kāi)始，給予患者0.9%氯化鈉注射液1 ml/（kg·h），靜脈滴注，直至造影后12 h停止；對(duì)于門(mén)診患者，注射對(duì)比劑前囑咐患者飲水，造影后6 h，靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液[17]。通過(guò)水化治療，可顯著的降低CIN發(fā)生率，而且此種方法價(jià)格低廉，患者較易接受，具有非常高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.6 血濾

排出機(jī)體中的含碘對(duì)比劑時(shí)，較為有效的一種方法為血液透析，患者腎病比較嚴(yán)重時(shí)，必須要在術(shù)前及術(shù)后給予患者血液透析，減少對(duì)比劑在患者體內(nèi)的沉積，降低其腎毒性，保護(hù)患者的腎臟功能，防止進(jìn)一步加劇腎臟損傷[18]。通常，介入前4～8 h為開(kāi)始血濾及擴(kuò)容的最佳時(shí)機(jī)，且持續(xù)進(jìn)行血濾及擴(kuò)容，術(shù)后18～24 h后方可停止。

3.7 應(yīng)用有益中和作用的藥物

（1）他汀類藥物：研究表明，他汀類藥物可保護(hù)人體的內(nèi)皮細(xì)胞，將氧化應(yīng)激減少，降低CIN的發(fā)生可能[19]。他汀類藥物于術(shù)前給予患者后，可有效的減少CIN的發(fā)生，但對(duì)于他汀類藥物預(yù)防CIN的作用，部分患者并不認(rèn)同，還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究；（2）維生素C：維生素C是一種抗氧化劑，患者腎臟缺血后，給予患者維生素C后，損傷可減輕，而且可降低腎毒性藥物損害腎臟的程度，在氧化應(yīng)激、腎血管收縮方面，維生素C的作用也較為明顯；（3）N-乙酰半胱氨酸（NAC）：臨床治療心肌梗死患者時(shí)，給予患者NAC后，CIN的發(fā)生率可有效降低，而且具備劑量依賴性，目前，多數(shù)學(xué)者普遍認(rèn)為，CIN老年高?；颊咧校A(yù)防性的常規(guī)用藥可選擇為NAC，并與水化治療相聯(lián)合[20]；（4）普羅布考：該藥物的抗氧化作用非常強(qiáng)，可降低血肌酐的增高幅度，預(yù)防CIN的發(fā)生。

綜上所述，CIN的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，臨床預(yù)防CIN時(shí)，盡管已經(jīng)研究出較多的預(yù)防措施，但仍然處于研究的起步階段，還需要進(jìn)一步的加大研究力度，研究出更多的預(yù)防策略，減少CIN的發(fā)生。

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（收稿日期：2016-06-26）endprint