喉癌干細胞進展概況

徐聰

青海大學(xué)附屬醫(yī)院 西寧 810000

·綜述·

喉癌干細胞進展概況

徐聰

青海大學(xué)附屬醫(yī)院 西寧 810000

喉癌在頭頸部惡性腫瘤中占據(jù)重要位置。隨著治療手段的不斷進步，喉癌患者的生活質(zhì)量已經(jīng)大幅提高，但如何降低其復(fù)發(fā)率及致死率仍是目前的疑難問題。腫瘤干細胞學(xué)說的提出解釋了這一現(xiàn)象，有效靶向殺死腫瘤干細胞成為當(dāng)今治療喉癌的重要策略。

喉癌；干細胞；進展

目前手術(shù)及放療等治療方案已為眾多喉癌患者提高了生存率及生活質(zhì)量，但全球仍有30%～40%的喉癌患者死于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[1]。腫瘤干細胞(cancer stem cells， CSCs)理論的提出,對于解釋腫瘤發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)的機制以及CSCs靶向治療有著重要的臨床意義。

1 喉癌干細胞的建立

腫瘤干細胞即腫瘤組織中少量的具有自我更新、多分化潛能及體外成瘤能力的腫瘤起源細胞。首先是在血液系統(tǒng)中提出的，而后在實體腫瘤如喉癌組織中也相繼發(fā)現(xiàn)其存在[2]，目前喉癌腫瘤干細胞的分離鑒定方法主要是采用側(cè)群細胞(SP)分析法分選。Kondo等[3-5]多位國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)喉癌組織Hep-2細胞系中熒光陰性的SP細胞。SP細胞的體外培養(yǎng)及體內(nèi)成瘤實驗證明其具有喉癌干細跑的增殖及分化特性。

2 喉癌干細胞的標(biāo)志物

2.1ABCG2ABCG2是一種P-糖蛋白，屬于ABC(ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白)超家族，干細胞中SP細胞表型主要由ABCG2調(diào)節(jié)并持續(xù)表達。SP細胞具有快速泵出Hoechst33342染料的特性，這與ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族成員中的ABCG2/Bcrpl的表達密切相關(guān)。研究人員在多種實體腫瘤組織如肺癌、胃癌等中，均發(fā)現(xiàn)了ABCG2的表達,喉癌組織SP細胞中ABCG2的表達有持續(xù)恒定的高陽性表達率[6]，因此我們認為ABCG2可作為篩選喉癌干細胞標(biāo)志物組合之一。

2.2Ki-67Ki-67是一種核蛋白，與細胞的有絲分裂、細胞周期及增殖密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，喉癌組織中的干細胞Ki-67高表達，提示腫瘤程度惡性高，更容易浸潤。Yanxia Bai[7]通過實驗發(fā)現(xiàn)Ki-67喉癌組織Hep-2細胞系中的表達明顯高于相鄰的其他非腫瘤組織，同時高Ki-67表達和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),提示Ki-67可以作為判斷喉鱗狀細胞癌臨床進展情況并評估預(yù)后的重要指標(biāo)[8-9]。

2.3CD44CD44是透明質(zhì)酸類黏附分子，介導(dǎo)淋巴細胞的增殖、前移及歸巢，尤其CD44v6與腫瘤的轉(zhuǎn)移呈相關(guān)性[10]。CD44陽性細胞具有不同程度的喉癌干細胞特性[11]，研究發(fā)現(xiàn)喉癌中CD44穩(wěn)定表達，在維持頭頸部鱗狀細胞癌系的生長中發(fā)揮重要作用。衛(wèi)旭東等[12]通過相關(guān)實驗表明，CD133在喉癌Hep-2細胞系中呈微量恒定表達,具有較強的體內(nèi)增殖能力。多項研究表明同一種鱗狀細胞癌中，CD44及CD133可以更好地指示腫瘤干細胞的所在，與喉癌的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫逃逸、放療抵抗及藥物耐受有明顯相關(guān)性[13]。

2.4ALDH-1ALDH-1是醛脫氫酶家族成員，相關(guān)研究表明，喉癌組織Hep-2細胞系中ALDH-1陽性細胞有明顯高增殖、高侵襲、高化療藥物抵抗及自我更新能力，與頭頸部鱗癌的分期呈正相關(guān)，與患者的預(yù)后呈負相關(guān)[14-15]。因此，ALDH-1可能是Hep-2細胞系CSCs的標(biāo)志物之一。

喉癌腫瘤干細胞的數(shù)量極少，但所固有的抗凋亡、抵制放化療的能力確是導(dǎo)致喉癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移乃至致死的主要原因，這就需要從新的視角尋找殺死腫瘤干細胞的方法。腫瘤細胞表面標(biāo)志物的研究成為熱點，通過對標(biāo)志物的識別，靶向殺死干細胞，這在目前干細胞研究中具有重要的價值和地位。

3 喉癌干細胞的相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

CSCs的特點是自我更新、多向分化，以保持它的細胞數(shù)量恒定。目前所知的保持這種特性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是Hedgehog信號通路、Wnt信號通路及Bmi-l通路[12]。Hep-2細胞系CD133陽性細胞Hedgehog信號通路中相關(guān)蛋白基因SHH、SMOH、GLi-1均明顯高于CD133陰性細胞組，這一通路的活化與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著重要作用。Wnt信號通路中β-catenin是關(guān)鍵點，它是信號通路的活性開關(guān)，通路激活后引起TCF-4轉(zhuǎn)錄激活原癌基因c-myc，調(diào)控干細胞的增殖與活化[16-17]。Bmi-l通路中的多種相關(guān)基因如Gli-1、Gli-2及PTCHI在Hep-2細胞系CD133陽性細胞也是高表達的，該通路的激活可以影響細胞周期中染色質(zhì)的重塑，并作用于抑癌基因Rb和P53，調(diào)節(jié)干細胞的更新能力[18]。

由此可知，腫瘤干細胞的形成、轉(zhuǎn)化是多信號傳導(dǎo)、多因子調(diào)控的結(jié)果，目前可知的通路較少，但在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中均有重要的作用。

4 喉癌干細胞與微環(huán)境

隨著研究的不斷深入，腫瘤的惡性增殖及CSCs特性的維系是動態(tài)變化的狀態(tài)，而這種動態(tài)的狀態(tài)需要受腫瘤微環(huán)境的調(diào)控。腫瘤CSCs微環(huán)境中的多種細胞因子維持其特有的生物學(xué)特性、自我更新和多分化潛能。CSCs首先能夠聚集并激活間充質(zhì)干細胞等特殊類型細胞分泌細胞因子形成自己的微環(huán)境，這種微環(huán)境長時期具有免疫豁免的特性，在惡性腫瘤中有重要作用。其次血管生成是腫瘤生長和發(fā)展的關(guān)鍵因素[19]，血管內(nèi)皮細胞能通過直接作用于腫瘤細胞以及產(chǎn)生細胞因子等來影響CSC的生物學(xué)行為，在頭頸鱗癌如喉癌中內(nèi)皮細胞分泌因子能通過上調(diào)Bmi-1的表達促進CSCs的自我更新[19]。

因此，對CSC及其微環(huán)境的研究可能成為腫瘤治療中的一個新方向，我們試想打亂這種動態(tài)的微環(huán)境平衡，就可能抑制腫瘤的產(chǎn)生、生長、侵襲及轉(zhuǎn)移[20-22]，從而有效改善治療效果。

5 應(yīng)用前景展望

CSCs學(xué)說不僅為喉癌的形成、復(fù)發(fā)和惡性轉(zhuǎn)移提供了更合理的解釋，而且提示了有效的抗腫瘤治療應(yīng)以清除喉癌干細胞為關(guān)鍵點。

同時腫瘤干細胞微環(huán)境在干細胞的生存發(fā)展中具有重要作用，腫瘤干細胞微環(huán)境的研究進展給臨床研究工作帶來一條新思路，臨床研究工作可主要從改變腫瘤干細胞微環(huán)境入手，從而達到抑制腫瘤干細胞自我更新、促進凋亡和抑制腫瘤干細胞抵抗放化療性等多個方面。CSC靶向治療具有良好的研究和應(yīng)用前景，明確喉癌CSCs微環(huán)境中的不同組分及其功能，有助于研發(fā)通過靶向殺傷喉癌CSCs及改變其所在微環(huán)境而治療喉癌的新療法，并推動腫瘤的臨床治療[23]。

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1077-8991(2017)06-0098-03

(收稿 2017-05-16)