靶向治療藥物在惡性血液病中的應(yīng)用進(jìn)展

張鳳娟，王明闖，常方方

綜 述

靶向治療藥物在惡性血液病中的應(yīng)用進(jìn)展

張鳳娟，王明闖，常方方△

(河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校內(nèi)科學(xué)教研室，鄭州451191)

惡性血液病是血液科的常見病和多發(fā)病，傳統(tǒng)的化學(xué)治療可得到一定的緩解，但復(fù)發(fā)率高，臨床治愈率并不理想。隨著分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)的進(jìn)展，各種靶向治療藥物應(yīng)運而生，為惡性血液病的治療帶來了新的治療方法。

血液病;惡性;靶向;藥物;治療;腫瘤

分子靶向治療是一種特異性較強(qiáng)的治療方法，針對腫瘤發(fā)病機(jī)制中的基因、蛋白質(zhì)或腫瘤細(xì)胞表面的特征性抗原分子等，設(shè)計相應(yīng)的藥物，包括誘導(dǎo)分化、促進(jìn)凋亡和單克隆抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺滅腫瘤細(xì)胞等?，F(xiàn)對其在惡性血液病中的研究及應(yīng)用做一綜述。

1 急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)

APL發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制為15號和17號染色體易位形成PML/RARα融合基因，其編碼蛋白抑制髓系分化基因的轉(zhuǎn)錄，造成白血病細(xì)胞異常增生及壽命的延長，導(dǎo)致APL發(fā)生。靶向治療藥物全反式維A酸(ATRA)通過與PML/RARα結(jié)合使核共抑制因子/組蛋白-去乙酰基酶復(fù)合物分離，調(diào)變并降解PML-RARA融合蛋白，重新誘導(dǎo)髓系細(xì)胞分化。亞砷酸(ATO)作用于PML部分，對APL細(xì)胞有雙重劑量依賴效應(yīng)，低劑量誘導(dǎo)細(xì)胞分化，高劑量誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，起到治療APL的作用［1］。

2 難治/復(fù)發(fā)急性髓細(xì)胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML)

2.1 抗CD33單抗 CD33在AML患者中表達(dá)率超過90%，重組人源化IgG4抗CD33單克隆抗體，經(jīng)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)后可迅速與靶細(xì)胞結(jié)合，介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒作用。Mylotarg單抗由CD33單抗與細(xì)胞毒藥物刺孢霉素的衍生物結(jié)合組成，可通過抑制DNA復(fù)制而誘導(dǎo)CD33+細(xì)胞凋亡。Mylotarg單抗用于治療年齡＞60歲的復(fù)發(fā)/難治性AML。

2.2 雙特異性單鏈抗體 雙特異性單鏈抗體(bispecific T cell engager，BiTE)通過以下機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞［2］:①介導(dǎo)細(xì)胞毒作用。②介導(dǎo)或阻斷細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。③對抗腫瘤藥物的導(dǎo)向作用。BiTE抗體主要有抗 CLL1/CD3抗體，C型凝集素樣分子1(CLL1)高表達(dá)于80% ～90%以上的AML患者的白血病細(xì)胞和白血病干細(xì)胞(1eukemic stem cells，LSCs)［3］。BiKE抗體主要有全人源化抗 CD33/CD16抗體，能同時結(jié)合AML細(xì)胞表面的CD33抗原及NK細(xì)胞表面的CD16抗原，使NK細(xì)胞激活，產(chǎn)生有效的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)作用，最終溶解AML細(xì)胞。

2.3 抗CD123單抗 LSCs具有與正常造血干細(xì)胞相似的無限增殖和自我更新能力，大部分處于靜止期，具有自我保護(hù)機(jī)制能夠逃脫常規(guī)化療藥物的殺傷，被認(rèn)為是白血病發(fā)生、發(fā)展、耐藥、復(fù)發(fā)的根源。CD123在大多數(shù)AML患者原始白血病細(xì)胞中表達(dá)，有效清除LSCs已成為白血病治療的重要目標(biāo)［4］。

2.4 FMS-相關(guān)酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑FLT3是AML中最常見的基因突變，約1/3的 AML患者可檢測到 FLT3突變，突變導(dǎo)致下游 RAS、MAPK和STAT5信號通路激活，抑制髓系分化的一些重要轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，引起AML發(fā)生。FLT3抑制劑通過抑制蛋白質(zhì)磷酸化、干擾信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、影響白血病細(xì)胞的增殖和分化發(fā)揮作用［5］。第一代FLT3抑制劑舒尼替尼(sunitinib)等的療效很有限。第二代FLT3抑制劑奎扎替尼(quizartinib)可高效地選擇性抑制FLT3基因突變［6］，給FLT3基因突變的AML患者帶來了新的希望。

2.5 其他藥物 AML最常見的是t(8;21)(q22;q22)染色體易位，位于21q22上的AML1基因與8q22上的ETO基因融合而形成AML1-ETO融合基因。該基因編碼的AML1-ETO融合蛋白成為AML1的轉(zhuǎn)錄阻遏物，抑制AML1正常轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，繼而引發(fā)白血病。索拉非尼(sorafenib)是一種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路多重激酶抑制劑，對 FLT3、c-kit、RAS/RAF/MEK/ERK信號通路、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)等都有抑制作用，成為新型的靶向AML治療藥物［7］。索拉非尼聯(lián)合化療治療FLT3-ITD突變陽性AML患者，可有效提高誘導(dǎo)緩解率［8］。COX-2抑制劑塞來昔布可顯著抑制FLT3-ITD突變陽性AML細(xì)胞的體外增殖［9］，有望成為治療AML的靶向藥物。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs)通過抑制RAS蛋白法尼基化，阻斷RAS對有絲分裂原活化的蛋白激酶途徑的激活作用，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。新型法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑tipifamib治療158例老年初診AML患者的II期臨床研究顯示，完全緩解率(CR)為14%，總緩解率為23%，中位生存期為18個月［10］。

3 急性/慢性淋巴細(xì)胞白血病(acute/chronic lymphocytic leukemia，ALL/CLL)

3.1 嘌呤類似物 氟達(dá)拉濱(fludarabine)、氯法拉濱(clofarabine)和奈拉濱(nelara-bine)可抑制DNA的合成和誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，對于復(fù)發(fā)/難治性白血病具有較好療效，臨床常用FLAG方案，即由氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷(Ara-C)及粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)組成，主要用于T-ALL和T細(xì)胞性淋巴瘤治療。

3.2 阿來單抗(Alemtuzumab/Campath 1H) 阿來單抗是人源化的抗CD52單克隆IgG抗體，在CLL患者T細(xì)胞上高密度分布，CD52抗原成為CLL、TALL和T細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤(T-NHLs)的治療靶點。Campath 1H可特異性結(jié)合CD52抗原，通過ADCC和補體依賴細(xì)胞毒性(CDC)發(fā)揮細(xì)胞毒作用和促凋亡作用，使靶細(xì)胞死亡，對p53功能缺失的ALL有治療活性［11］。由氟達(dá)拉濱和阿來單抗組成的FluCam方案可有效治療p53功能缺失的CLL。

4 慢性髓細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)

4.1 酪氨酸激酶抑制劑(TKI) 90%以上的CML出現(xiàn)Ph染色體，即9號和22號染色體易位，產(chǎn)生t(9;22)(q34;q11)異常染色體，形成BCR/ABL融合基因。此融合基因編碼的P210蛋白可增高酪氨酸激酶的活性，從而刺激粒細(xì)胞的增殖分化。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(Imatinib)可競爭性結(jié)合ABL酪氨酸激酶催化部位的ATP結(jié)合位點，從而特異性抑制酪氨酸激酶的活性，能夠有效治療CML，但部分患者發(fā)生了ABL激酶區(qū)突變對伊馬替尼耐藥。第二代藥物達(dá)沙替尼(Dasatinib)和尼洛替尼(Nilotinib)可逆轉(zhuǎn)大多數(shù)ABL激酶區(qū)突變所致伊馬替尼耐藥，而其中T315I點突變患者對現(xiàn)有靶向藥物幾乎均耐藥［12］，第三代藥物伯納替尼(Ponatinib)可抑制ABL基因的催化活性，對多種TKI抵抗有效，可有效發(fā)揮抗白血病活性，緩解T315I突變患者的癥狀［13］。

4.2 其他 伊馬替尼與α-干擾素聯(lián)合應(yīng)用，有望消除患者體內(nèi)的突變基因［14］。高三尖杉酯堿可獨立結(jié)合于ATP結(jié)合區(qū)，對BCR/ABL突變區(qū)獨立起作用，有效治療CML突變患者［15］。雷公藤內(nèi)酯可部分逆轉(zhuǎn)BCR/ABL T315I突變所致的伊馬替尼耐藥［16］。

5 多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)

5.1 蛋白酶體抑制劑 硼替佐米(Bortezomib)是第一代蛋白酶體抑制劑，通過下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，調(diào)控細(xì)胞周期蛋白與細(xì)胞凋亡通道，阻礙細(xì)胞周期由G1期向S期過渡而阻滯細(xì)胞周期發(fā)揮抗腫瘤作用。硼替佐米聯(lián)合MP組成的VAP方案治療初發(fā)MM優(yōu)于單用MP方案。硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松方案治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(relapsed and/or refractory multiple myeloma，RRMM)，CR可達(dá)到95%［17］。新一代高選擇性蛋白酶體抑制劑卡非佐米(Carfilzomib)屬于不可逆性蛋白酶體抑制劑，可更持久地作用于蛋白酶體，其毒性作用小，患者耐受性好，安全性高，可長期使用［18］。艾莎佐米(Ixazomib)是一種口服的蛋白酶體抑制劑，單藥用于MM患者鞏固治療安全有效。NPI-0052是一種全新的蛋白酶體抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性與硼替佐米完全不同，較硼替佐米可阻斷更多的蛋白酶體功能，并可克服MM細(xì)胞對硼替佐米、雷利度胺等的耐藥，且治療劑量更低、毒性更?。?9］。

5.2 免疫調(diào)節(jié)藥物(immunomodulatory drugs，IMids) 第一代IMids沙利度胺(Thalidomide)具有很強(qiáng)的抗血管新生作用，可減少促血管生成的血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細(xì)胞因子的分泌，從而抑制血管生成。沙利度胺對傳統(tǒng)或高劑量化療耐藥的MM有效，聯(lián)合化療已作為RRMM的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。沙利度胺聯(lián)合MP組成的MPT化療也成為初治MM患者的一線誘導(dǎo)方案。第二代IMids來那度胺(Lenalidomide)為沙利度胺的衍生物，其免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤活性更強(qiáng)，不良反應(yīng)更小。來那度胺單獨或聯(lián)合地塞米松治療難治及初發(fā)MM的療效優(yōu)于沙利度胺。泊瑪度胺(Pomalidomide)是第三代新型IMiDs，相比于沙利度胺和來那度胺，其劑量用量小，抗MM作用強(qiáng)，毒副作用小。泊瑪度胺+地塞米松組成的PD方案主要用于對沙利度胺及來那度胺耐藥的RRMM 患者［20］。

5.3 單克隆抗體 埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)是一種單克隆抗體，可提高NK細(xì)胞活性，與來那度胺、地塞米松聯(lián)用可使MM緩解持續(xù)時間平均延長約5個月［21］。Daratumumab是一種抗CD38單克隆抗體，具有殺滅表達(dá)CD38腫瘤細(xì)胞的功能，單藥治療對RRMM患者有效。IL-6是MM細(xì)胞生存、增殖的最重要細(xì)胞因子，IL-6單克隆抗體可阻止由Dex和化療介導(dǎo)的MM細(xì)胞凋亡。癌睪丸抗原(CTAs)是一類腫瘤相關(guān)性抗原，其中癌睪丸抗原7(CT7)在MM細(xì)胞中表達(dá)最顯著，陽性率達(dá)77%。抑制CTAs表達(dá)有助于增強(qiáng)化療藥物敏感性［22］，并提高M(jìn)M細(xì)胞對于蛋白酶體抑制劑的敏感性［23］，CT7有望成為MM的治療靶標(biāo)。

6 非霍奇金淋巴瘤(non-nodgxin’s lymphoma，NHL)

6.1 利妥昔單抗(Rituximab，美羅華) 即抗CD20單克隆抗體，具有抗體依賴性和補體依賴性的細(xì)胞殺傷作用、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和化療增敏作用。利妥昔單抗針對細(xì)胞表面CD20發(fā)揮抗腫瘤作用，治療成人B細(xì)胞性NHL療效顯著［9］。利妥昔單抗聯(lián)合CHOP組成的R-CHOP方案成為治療NHL尤其彌漫大B細(xì)胞性NHL的一線治療方案。

6.2 依帕珠單抗(Epratuzumab) 即抗人 CD22 IgG1抗體，CD22幾乎僅存在于B細(xì)胞表面，在B細(xì)胞淋巴瘤和前B-ALL細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，可快速被抗體結(jié)合。CD22成為ALL藥物治療的新靶點，依帕珠單抗可快速與細(xì)胞表面CD22結(jié)合，對10% ～20%復(fù)發(fā)NHL有效。

惡性血液病是血液內(nèi)科常見疾病，其臨床治愈率低、死亡率高，傳統(tǒng)的化學(xué)治療并不能有效提高臨床治愈率、延長患者的壽命。隨著新的生物學(xué)技術(shù)(細(xì)胞流式、RT-PCR、分子分型、免疫學(xué))的應(yīng)用，對惡性血液病分子生物水平研究的不斷深入，新的靶向治療藥物應(yīng)運而生，部分已成為惡性血液病的一線用藥，達(dá)到了很好的治療效果。但遠(yuǎn)期療效有待臨床多中心協(xié)作及大數(shù)據(jù)的應(yīng)用研究進(jìn)一步證實?？傊?，靶向治療藥物的應(yīng)用對惡性血液病的治療將有改革性的意義。

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1008-9276(2017)06-0608-03

2017-01-03

張鳳娟(1981-)，女，河南省洛陽市人，碩士，講師，從事內(nèi)科學(xué)教學(xué)工作?！魍ㄐ抛髡?常方方，Email:568950173@qq.com。

［責(zé)任編輯:馬香芹］