• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    2例甲基丙二酸尿癥患兒的臨床和致病基因突變研究

    2017-02-23 14:14:48任廣芳張豪正王東
    中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2016年31期
    關(guān)鍵詞:臨床特征基因突變

    任廣芳 張豪 正王東

    [摘要]甲基丙二酸尿癥(MMA)是一種少見的兒童遺傳代謝病,本研究收集2例MMA患兒,分析其臨床特征,采用二代測(cè)序技術(shù)對(duì)MMA相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè),再經(jīng)Sanger測(cè)序?qū)ν蛔冞M(jìn)行驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)2例患兒均有喂養(yǎng)困難、精神不佳等臨床特征,基因測(cè)序明確了2例MMA患兒均存在MMACHC基因復(fù)合雜合突變,病例1為c.394C>T(p.R132X)和c.609G>A(p.W203X)突變,病例2為c.567dupT(p.R189fs)和c.609G>A(p.W203X)突變,均確診為MMA的cblC亞型。

    [關(guān)鍵詞]甲基丙二酸尿癥;臨床特征;基因突變

    [中圖分類號(hào)] R72 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721(2016)11(a)-0104-03

    [Abstract]Methylmalonie aciduria (MMA) is a rare inherited metabolic disease in childhood.In this study,the clinical characteristics were analyzed and the gene mutations were detected by next-generation sequencing (NGS) in two infants who were diagnosed clinically as MMA.The mutations identified by NGS were verified by Sanger sequencing.Writers found that the clinical symptoms included feeding difficulties,poor psychosis etc..In two cases of MMA,compound heterozygous mutations in MMACHC gene was detected in case 1 and case 2 respectively.Case 1 had c.394C>T (p.R132X) and c.609G>A(p.W203X) mutation,and Case 2 had c.567dupT (p.R189fs) mutation and c.609G>A (p.W203X) mutation in MMACHC gene.Both of 2 cases were diagnosed as cblC subtype.

    [Key words]Methylmalonic aciduria;Clinical characteristics;Gene mutation

    甲基丙二酸尿癥(methylmalonic aciduria,MMA)由甲基丙二酰輔酶A變位酶(methylmalonyl-CoA mutase,MCM)及其輔酶活性缺乏所致,1967年由Rosenberg等首次報(bào)道。近年來,隨著遺傳代謝病生化篩查水平的提高,MMA不斷被診斷,其臨床表現(xiàn)、分類、實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)、診斷及治療策略也在不斷更新。MMA可分為遺傳性和非遺傳性兩種,非遺傳性MMA主要是由于維生素B12、葉酸缺乏引起,比如營(yíng)養(yǎng)不良,尿中甲基丙二酸輕微升高,一般≤100倍,可治愈。遺傳性MMA目前可分為12個(gè)亞型,13個(gè)相關(guān)基因,分為三大類:催化酶缺陷包括MCM缺陷(muto-MCM完全無活性者和mut--MCM殘余活性者兩類)和甲基丙二酰輔酶A-異構(gòu)酶(Methylmalonyl-CoA epimerase,MCE)缺陷,MCM及MCE編碼基因?yàn)镸UT、MCEE;輔酶缺陷包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF、cblJ、鉬輔因子缺乏癥A、鉬輔因子缺乏癥B、鉬輔因子缺乏癥C,相應(yīng)編碼基因分別為MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、LMBRDl、ABCD4、MOCS1、MOCS2、GPHN;線粒體DNA缺失綜合征9,相應(yīng)編碼基因?yàn)镾UCLG1和SUCLG2。其中,代謝酶缺陷、cblA、CblB和線粒體DNA缺失綜合征9僅表現(xiàn)為MMA,故稱為單純MMA,而cblC、cblD、cblF、cblJ、鉬輔因子缺乏癥A、鉬輔因子缺乏癥B、鉬輔因子缺乏癥C可導(dǎo)致MMA合并同型半胱氨酸血癥[1-5]。本研究在氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(GC/MS)篩查患兒的基礎(chǔ)上,對(duì)篩查到的2例MMA患者,經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批并在患兒父母知情的基礎(chǔ)上對(duì)其臨床表現(xiàn)和基因突變進(jìn)行分析。

    1臨床資料

    1.1病例

    病例1,男,年齡2個(gè)月零18天,因“出生后精神不佳、喂養(yǎng)困難、嘔吐”于2014年9月2日來院求治。生后母乳喂養(yǎng)至就診,生長(zhǎng)發(fā)育慢。染色體檢查提示:46,XY。頭顱磁共振檢查提示:雙側(cè)額葉體積小,髓鞘化落后于月齡,胼胝體略細(xì)。利用GC/MS對(duì)該患兒尿液有機(jī)酸進(jìn)行定量分析,結(jié)果為:甲基丙二酸水平顯著高于正常(倍率:517.14),提示甲基丙二酸尿癥。

    病例2,女,年齡27天,因“出生后20余天內(nèi)出現(xiàn)嗜睡、吃奶少” 于2014年8月20日入院。入院體檢:發(fā)育落后,營(yíng)養(yǎng)欠佳,反應(yīng)欠佳,皮膚黃染達(dá)前胸,呈橘黃色。擁抱反射不完全,握持反射減弱,覓食反射減弱,吸吮反射減弱。外院行頭顱磁共振檢查:雙側(cè)大腦半球白質(zhì)見斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào),T2-flair 及DWI呈低信號(hào),邊界欠清。腦室系統(tǒng)大小形態(tài)未見異常,腦中線結(jié)構(gòu)無移位。利用GC/MS對(duì)該患兒尿液有機(jī)酸進(jìn)行定量分析,結(jié)果為:甲基丙二酸水平顯著升高(倍率:829.87),提示甲基丙二酸尿癥。父母體健,非近親婚配,否認(rèn)家族遺傳病及傳染病史。

    1.2致病基因檢測(cè)

    采用二代測(cè)序方法對(duì)2例MMA患兒甲基丙二酸代謝相關(guān)基因進(jìn)行分析,并用Sanger測(cè)序?qū)z測(cè)到的突變進(jìn)行驗(yàn)證,引物序列見表1。對(duì)測(cè)序所得的突變?cè)谇嘶蚪M數(shù)據(jù)庫(kù)、dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)及hapmap數(shù)據(jù)庫(kù)中查閱相關(guān)記載。

    基因分析發(fā)現(xiàn),2例患兒均MMACHC基因復(fù)合雜合突變,病例1為c.394C>T(p.R132X)和c.609G>A(p.W203X)突變,其中c.394C>T(p.R132X)突變遺傳自父親,c.609G>A(p.W203X)突變遺傳自母親;病例2為c.567dupT(p.R189fs)和c.609G>A(p.W203X)突變,其中c.567dupT(p.R189fs)突變遺傳自父親,c.609G>A(p.W203X)突變遺傳自母親,具體Sanger測(cè)序圖見圖1。

    2討論

    MMA是由甲基丙二酰輔酶A變位酶及其輔酶活性缺乏所致,維生素B12代謝缺陷引起的遺傳性MMA。目前發(fā)現(xiàn)有7種亞型,分別為:cblC、cblD、cblF、cblJ,鉬輔因子缺乏癥A、B、C型。其中cblC型是最常見的亞型[6],該亞型表現(xiàn)為早發(fā)型和晚發(fā)型兩種發(fā)病方式,早發(fā)型于1周歲之前患兒急性發(fā)病,主要表現(xiàn)為非特異性臨床癥狀如神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、造血系統(tǒng)異常等危重癥狀;晚發(fā)型一般>4歲發(fā)病,主要表現(xiàn)為急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,預(yù)后較好。有研究表明我國(guó)cblC缺陷型MMA以早發(fā)型為主[7],本研究發(fā)現(xiàn)的cblC型MMA患者為早發(fā)型,其主要臨床癥狀表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難和神經(jīng)系統(tǒng)異常,以往報(bào)道的cblC型MMA患者也以這兩種癥狀最為常見[8-9]。

    2006年Lerner-Ellis等[8]鑒定出cblC的編碼基因?yàn)镸MACHC基因,cblC蛋白含282個(gè)氨基酸[10],其主要功能是催化CNCbl還原脫氫和合成腺苷鈷胺素及甲基鈷胺素,當(dāng)MMACHC基因發(fā)生突變時(shí),機(jī)體內(nèi)甲基丙二酸及同型半胱氨酸蓄積伴甲硫氨酸降低。

    目前國(guó)內(nèi)外已報(bào)道MMACHC基因突變近80種,國(guó)內(nèi)30種[11-15]。歐美國(guó)家突變頻率最高的是c.271dupA,其純合突變幾乎均為早發(fā)型,而我國(guó)最常見的早發(fā)型突變是c.609G>A及c.658-660delAAG[11-16],c.609G>A為無義突變可造成第203位色氨酸翻譯提前終止,產(chǎn)生了截短蛋白,從而造成MMACHC蛋白功能缺陷。本研究中2例患兒均有c.609G>A突變,進(jìn)一步證明該突變?cè)谖覈?guó)的突變頻率高。c.394C>T突變?cè)谟《取突固辜拔覈?guó)均有報(bào)道[11.16-17];以往認(rèn)為該純合突變多為晚發(fā)型,臨床表現(xiàn)較輕、療效較好[8.17]。最近有文獻(xiàn)指出c.394C>T純合突變與晚發(fā)型并無關(guān)聯(lián)[18]。c.394C>T也為無義突變,可造成第132位精氨酸翻譯提前終止,產(chǎn)生了截短蛋白,從而造成MMACHC蛋白功能缺陷。本研究中病例1患兒為c.394C>T和c.609G>A復(fù)合雜合突變,該患兒為早發(fā)型,經(jīng)補(bǔ)充左卡尼汀、維生素B12及葉酸治療后,效果較好。Wang等[12]報(bào)道了3例該突變類型患兒,但治療情況不明。c.567dupT突變?cè)斐蓮牡?90位密碼子發(fā)生移碼突變和203位密碼子提前終止,可能影響鈷胺素轉(zhuǎn)運(yùn)所需的質(zhì)子泵能量轉(zhuǎn)化[12],宇亞芬等[7]報(bào)道了1例c.567dupT純合突變患兒和1例c.567dupT和c.658_660delAAG 的雜合突變患兒,2例患兒均為早發(fā)型,并且都已死亡。本研究中病例2患兒為c.567dupT和c.609G>A的雜合突變患兒,該患兒也為早發(fā)型,表型重、預(yù)后差,也已死亡。Wang等[12]報(bào)道了與病例2突變相同4例早發(fā)型患兒,治療預(yù)后情況不明。

    綜上所述,本研究2例MMA患兒主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,且均檢測(cè)到MMACHC基因突變,確診為MMA的cblC亞型。本研究中的c.609G>A突變可能為中國(guó)甲基丙二酸血癥伴同型半胱氨酸血癥患兒的熱點(diǎn)突變,c.394C>T和c.609G>A突變的患兒可能癥狀較輕,預(yù)后較好,而c.567dupT純合突變患兒或c.567dupT和c.609G>A的雜合突變患兒可能發(fā)病早、表型重、預(yù)后差。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]Blau N,Duran D,Blaskovics ME.代謝性疾病實(shí)驗(yàn)室診斷指南[M].樂俊河,澤.北京:科學(xué)出版社,2001:109-110.

    [2]Brasil S,Richard E,Jorge-Finnigan A,et al.Methylmalonic aciduria cblB type:characterization of two novel mutations and mitochondrial dysfunction studies[J].Clin Genet,2015, 87(6):576-581.

    [3]Chang JT,Chen YY,Liu TT,et al.Combined methylmalonic aciduria and homocystinuria cblC type of a Taiwanese infant with c.609G[J].Pediatr Neonatol,2011,52(4):223-226.

    [4]Forny P,F(xiàn)roese DS,Suormala T,et al.Functional characterization and categorization of missense mutations that cause methylmalonyl-CoA mutase(MUT)deficiency[J].Hum Mutat,2014,35(12):1449-1458.

    [5]Li Y,Peng T,Li L,et al.MicroRNA-9 regulates neural apoptosis in methylmalonic acidemia via targeting BCL2L11[J].Int J Dev Neurosci,2014,36:19-24.

    [6]Wang X,Sun W,Yang Y,et al.A clinical and gene analysis of late-onset combined methylmalonic aciduria and homocys?鄄tinuda,cblC type,in China[J].J Neurol Sci,2012, 318(1-2):155-159.

    [7]宇亞芬,黎芳,麻宏偉.cblC型甲基丙二酸血癥基因型與臨床表型及療效的關(guān)系[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2015,17(8):769-774.

    [8]Lerner-Ellis JP,Tirone JC,Pawelek PD,et al.Identification of the gene responsible for methylmalonic aciduria and homocy?鄄stinuda,cblC type[J].Nat Genet,2006,38(1):93-100.

    [9]帕拉提·熱合曼,徐巍,嚴(yán)超英.新生兒甲基丙二酸血癥及丙酸血癥各2例[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2015,30(2):154-157.

    [10]Fowler B,Leonard JV,Baumgartner MR.Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias[J].J Inherit Metab Dis,2008,31(3):350-360.

    [11]Liu MY,Yang YL,Chang YC,et al.Mutation spectrum of MMACHC in Chinese patients with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria[J].J Hum Genet,2010,55(9):621-626.

    [12]Wang F,Han LH,Yang YL,et al.Clinical,biochemical,and molecular analysis of combined methylmalonic acidemia and hyperhomocysteinemia(cblC type)in China[J].J Inherit Metab Dis,2010,33(Suppl 3):S435-S442.

    [13]劉玉鵬,馬艷艷,吳桐菲,等.早發(fā)型甲基丙二酸尿癥160例新生兒期異常表現(xiàn)[J].中華兒科雜志,2012,50(6):410-414.

    [14]王斐,韓連書,胡宇慧,等.甲基丙二酸血癥伴同型半胱氨酸血癥患兒基因突變分析[J].中華兒科雜志,2009,47(3):189-193.

    [15]韓連書,王斐,胡宇慧,等.甲基丙二酸血癥伴同型半胱氨酸血癥患兒臨床及基因突變分析[J].中華內(nèi)分泌雜志,2009,25(8):405-407.

    [16]張堯,宋金青,劉平,等.甲基丙二酸尿癥伴同型半胱氨酸血癥57例臨床分析[J].中華兒科雜志,2007,45(7):513-517.

    [17]Morel CF,Lerner-Ellis JP,Rosenblatt DS,et al.Combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (cblC):phen?鄄otype-genotype correlations and ethnic-specific observ?鄄ations[J].Mol Genet Metab,2006,88(4):315-321.

    [18]Fischer S,Huemer M,Baumgartner M,et al.Clinical presentation and outcome in a series of 88 patients with the cblC defect[J].J Inherit Metab Dis,2014,37(5):831-840.

    (收稿日期:2016-10-01 本文編輯:方菊花)

    猜你喜歡
    臨床特征基因突變
    大狗,小狗——基因突變解釋體型大小
    管家基因突變導(dǎo)致面部特異性出生缺陷的原因
    基因突變的“新物種”
    結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征及其治療
    縱隔大B淋巴瘤22例臨床分析
    蕁麻疹患者臨床特征與護(hù)理干預(yù)探析
    重癥肺炎臨床特征與治療護(hù)理效果分析
    乙型肝炎病毒逆轉(zhuǎn)錄酶基因突變的臨床意義
    嗜酸性粒細(xì)胞與慢性鼻—鼻竇炎合并鼻息肉的臨床特征的關(guān)系
    輕度聽力障礙嬰幼兒臨床特征及早期治療
    国产精品久久电影中文字幕| 丁香六月欧美| 亚洲欧美激情综合另类| 日本三级黄在线观看| 中出人妻视频一区二区| 亚洲男人的天堂狠狠| 日韩欧美在线乱码| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 天天躁日日操中文字幕| 老司机福利观看| 亚洲av不卡在线观看| 成人精品一区二区免费| 成人欧美大片| 国产精品综合久久久久久久免费| 一进一出好大好爽视频| 欧美成人a在线观看| 国产69精品久久久久777片| 怎么达到女性高潮| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 婷婷六月久久综合丁香| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 操出白浆在线播放| 亚洲av不卡在线观看| 中文资源天堂在线| 亚洲精品一区av在线观看| 久久精品影院6| 在线观看午夜福利视频| 中文在线观看免费www的网站| 免费看光身美女| 男人舔奶头视频| 国产成年人精品一区二区| 母亲3免费完整高清在线观看| 欧美丝袜亚洲另类 | 香蕉av资源在线| 美女大奶头视频| 综合色av麻豆| 超碰av人人做人人爽久久 | 全区人妻精品视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 成人亚洲精品av一区二区| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 观看美女的网站| 亚洲欧美激情综合另类| 99热这里只有是精品50| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 免费av观看视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 性欧美人与动物交配| 女人被狂操c到高潮| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 国产精品日韩av在线免费观看| 午夜免费观看网址| 男女床上黄色一级片免费看| 十八禁网站免费在线| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 免费高清视频大片| 欧美zozozo另类| 首页视频小说图片口味搜索| 日韩国内少妇激情av| 亚洲乱码一区二区免费版| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲人成电影免费在线| 色综合婷婷激情| 在线观看av片永久免费下载| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲成av人片在线播放无| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产精品久久视频播放| 亚洲人成网站高清观看| 国产高清视频在线播放一区| 九九热线精品视视频播放| 成人性生交大片免费视频hd| 欧美高清成人免费视频www| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产在线精品亚洲第一网站| 在线观看免费视频日本深夜| 岛国视频午夜一区免费看| 一区二区三区免费毛片| 国产精品永久免费网站| 欧美日韩黄片免| 岛国视频午夜一区免费看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 天堂影院成人在线观看| 国产黄片美女视频| 好男人电影高清在线观看| 国产探花极品一区二区| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 亚洲一区二区三区不卡视频| 黄色成人免费大全| 色噜噜av男人的天堂激情| 亚洲av熟女| 成年女人毛片免费观看观看9| 波多野结衣巨乳人妻| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产精品久久久久久久电影 | 国产精品亚洲av一区麻豆| 日韩大尺度精品在线看网址| 久久精品人妻少妇| 免费观看人在逋| 少妇的丰满在线观看| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 九色国产91popny在线| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲国产欧美人成| 狂野欧美激情性xxxx| 99国产精品一区二区三区| 美女大奶头视频| 99国产精品一区二区蜜桃av| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 免费av观看视频| 人人妻人人澡欧美一区二区| 丝袜美腿在线中文| 久久人妻av系列| 日韩中文字幕欧美一区二区| 波多野结衣高清作品| 日韩亚洲欧美综合| 9191精品国产免费久久| 亚洲自拍偷在线| 日本a在线网址| 亚洲av电影不卡..在线观看| 午夜两性在线视频| 有码 亚洲区| 老司机在亚洲福利影院| 一区福利在线观看| 国产精品久久视频播放| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲国产精品sss在线观看| 18禁美女被吸乳视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 波野结衣二区三区在线 | 中出人妻视频一区二区| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲,欧美精品.| 1024手机看黄色片| 国产精品亚洲美女久久久| 欧美bdsm另类| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产精品电影一区二区三区| 一级a爱片免费观看的视频| 999久久久精品免费观看国产| 亚洲av免费在线观看| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产精品av视频在线免费观看| 国模一区二区三区四区视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 久久久久亚洲av毛片大全| 制服丝袜大香蕉在线| 中出人妻视频一区二区| 精品一区二区三区人妻视频| 国产精品女同一区二区软件 | 久久久久性生活片| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 精华霜和精华液先用哪个| 夜夜爽天天搞| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲内射少妇av| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲一区二区三区不卡视频| 18禁国产床啪视频网站| 一级黄片播放器| 一个人看视频在线观看www免费 | 人人妻人人看人人澡| 亚洲乱码一区二区免费版| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 日韩欧美精品v在线| 久久久久久久精品吃奶| 免费观看精品视频网站| 国产一区在线观看成人免费| 欧美日韩一级在线毛片| 成人永久免费在线观看视频| 18禁国产床啪视频网站| bbb黄色大片| 国产伦在线观看视频一区| 欧美在线黄色| 最近在线观看免费完整版| 久久精品国产综合久久久| 精华霜和精华液先用哪个| 桃红色精品国产亚洲av| 99精品在免费线老司机午夜| 国产一区二区在线观看日韩 | 免费无遮挡裸体视频| 亚洲,欧美精品.| 美女 人体艺术 gogo| 99国产精品一区二区三区| 国产精品免费一区二区三区在线| 最新在线观看一区二区三区| 女同久久另类99精品国产91| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 欧美中文日本在线观看视频| 日韩欧美 国产精品| 天美传媒精品一区二区| 淫妇啪啪啪对白视频| av中文乱码字幕在线| 欧美黑人巨大hd| 淫妇啪啪啪对白视频| 日本与韩国留学比较| 99久久无色码亚洲精品果冻| 中文字幕av在线有码专区| eeuss影院久久| 青草久久国产| 色av中文字幕| 国产欧美日韩精品一区二区| 色老头精品视频在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲午夜理论影院| 男女床上黄色一级片免费看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 女同久久另类99精品国产91| 天美传媒精品一区二区| 真人做人爱边吃奶动态| 91麻豆精品激情在线观看国产| 在线观看免费午夜福利视频| 久久香蕉精品热| 乱人视频在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 少妇丰满av| 午夜精品久久久久久毛片777| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 中文字幕熟女人妻在线| 男女之事视频高清在线观看| 最近在线观看免费完整版| 老司机午夜福利在线观看视频| 9191精品国产免费久久| 亚洲18禁久久av| 国产亚洲欧美98| 一级毛片女人18水好多| 国产高清视频在线播放一区| 免费看十八禁软件| 欧美+日韩+精品| 一进一出好大好爽视频| 国产v大片淫在线免费观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 成人午夜高清在线视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 午夜免费观看网址| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 一本一本综合久久| 老司机在亚洲福利影院| 日韩欧美免费精品| 午夜视频国产福利| 欧美午夜高清在线| 国产精品久久久久久久久免 | 在线a可以看的网站| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久九九热精品免费| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 搞女人的毛片| 日韩成人在线观看一区二区三区| 极品教师在线免费播放| 国产成人av教育| xxx96com| 91字幕亚洲| 亚洲av美国av| 欧美成狂野欧美在线观看| www国产在线视频色| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| av在线蜜桃| 少妇丰满av| 欧美zozozo另类| 色综合欧美亚洲国产小说| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 两个人视频免费观看高清| av专区在线播放| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产视频内射| 91字幕亚洲| 久久久久国内视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 舔av片在线| 国产在视频线在精品| 村上凉子中文字幕在线| 无人区码免费观看不卡| 国产伦一二天堂av在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 精品国产亚洲在线| 欧美成人a在线观看| 成人精品一区二区免费| 长腿黑丝高跟| 天堂影院成人在线观看| 亚洲片人在线观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 久久久久亚洲av毛片大全| 禁无遮挡网站| 欧美日韩综合久久久久久 | 欧美+日韩+精品| 国产欧美日韩精品亚洲av| 日韩欧美在线二视频| 又粗又爽又猛毛片免费看| 日韩欧美精品免费久久 | 精品久久久久久,| 麻豆成人午夜福利视频| 日本黄大片高清| 啪啪无遮挡十八禁网站| 成人精品一区二区免费| 99在线人妻在线中文字幕| 精品久久久久久久久久久久久| 日韩欧美精品v在线| 操出白浆在线播放| 国产免费一级a男人的天堂| 久久6这里有精品| 在线播放无遮挡| 他把我摸到了高潮在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 啦啦啦免费观看视频1| 一级黄片播放器| 国产一级毛片七仙女欲春2| 99久久无色码亚洲精品果冻| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 午夜亚洲福利在线播放| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲内射少妇av| 最新美女视频免费是黄的| 男人舔女人下体高潮全视频| 99久久综合精品五月天人人| 男女午夜视频在线观看| 午夜激情欧美在线| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲电影在线观看av| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 日韩欧美在线二视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| e午夜精品久久久久久久| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产亚洲av嫩草精品影院| 欧美不卡视频在线免费观看| 男女之事视频高清在线观看| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产三级黄色录像| 免费在线观看日本一区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲在线自拍视频| 免费电影在线观看免费观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 一级毛片女人18水好多| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 亚洲久久久久久中文字幕| 精品久久久久久,| aaaaa片日本免费| 好男人电影高清在线观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 999久久久精品免费观看国产| 一区二区三区免费毛片| 又紧又爽又黄一区二区| 欧美成人a在线观看| 日本熟妇午夜| 欧美成人性av电影在线观看| 99国产精品一区二区三区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲中文日韩欧美视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 波多野结衣巨乳人妻| 少妇的逼好多水| 国产av一区在线观看免费| 久久精品国产自在天天线| 国产单亲对白刺激| 午夜福利18| 老司机午夜十八禁免费视频| 日韩欧美国产一区二区入口| bbb黄色大片| 91久久精品电影网| 麻豆成人午夜福利视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 男人和女人高潮做爰伦理| 欧美区成人在线视频| 亚洲黑人精品在线| 99久久九九国产精品国产免费| 精品久久久久久久毛片微露脸| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 97超视频在线观看视频| 国产综合懂色| 丰满人妻一区二区三区视频av | 国产一区在线观看成人免费| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产高清激情床上av| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 色综合欧美亚洲国产小说| 精品久久久久久,| 女人被狂操c到高潮| 婷婷精品国产亚洲av在线| 在线免费观看不下载黄p国产 | 欧美日韩综合久久久久久 | 欧美午夜高清在线| 九色国产91popny在线| 精品乱码久久久久久99久播| 国产v大片淫在线免费观看| 国产高潮美女av| 天天躁日日操中文字幕| 成人一区二区视频在线观看| av在线蜜桃| 最近视频中文字幕2019在线8| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产三级中文精品| 一边摸一边抽搐一进一小说| 色综合婷婷激情| 欧美黑人欧美精品刺激| 91麻豆av在线| 久久久久久九九精品二区国产| 最近最新免费中文字幕在线| 国产成+人综合+亚洲专区| 美女黄网站色视频| 日本三级黄在线观看| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 日韩精品中文字幕看吧| 国产精品女同一区二区软件 | 午夜福利在线观看吧| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 日韩免费av在线播放| 国产精品女同一区二区软件 | 叶爱在线成人免费视频播放| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 天堂av国产一区二区熟女人妻| 香蕉av资源在线| 成熟少妇高潮喷水视频| 精品人妻1区二区| 精品欧美国产一区二区三| 国产乱人伦免费视频| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲欧美日韩东京热| a在线观看视频网站| 在线播放国产精品三级| 一区二区三区激情视频| 又紧又爽又黄一区二区| 欧美性感艳星| 99久国产av精品| 在线a可以看的网站| 九九热线精品视视频播放| 欧美大码av| 成人国产一区最新在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 国产色爽女视频免费观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 免费看十八禁软件| 日韩精品中文字幕看吧| 97超视频在线观看视频| 精品久久久久久成人av| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲av免费高清在线观看| 99国产精品一区二区三区| 欧美性猛交黑人性爽| 国产淫片久久久久久久久 | 国产精品99久久99久久久不卡| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲七黄色美女视频| 欧美区成人在线视频| 午夜福利在线观看吧| 免费在线观看影片大全网站| 青草久久国产| 亚洲真实伦在线观看| 91麻豆av在线| 最新中文字幕久久久久| 天堂网av新在线| 亚洲18禁久久av| 在线播放无遮挡| 在线免费观看的www视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲av电影在线进入| 午夜日韩欧美国产| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 成人欧美大片| 岛国在线免费视频观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 久久久久九九精品影院| 97碰自拍视频| 热99re8久久精品国产| 少妇人妻一区二区三区视频| 婷婷丁香在线五月| 国产一区在线观看成人免费| 男女那种视频在线观看| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 欧美乱色亚洲激情| 制服丝袜大香蕉在线| 欧美区成人在线视频| 俺也久久电影网| 波多野结衣高清无吗| 很黄的视频免费| 3wmmmm亚洲av在线观看| 内地一区二区视频在线| 变态另类丝袜制服| 99久久精品一区二区三区| 欧美日韩乱码在线| 国产探花极品一区二区| 成年人黄色毛片网站| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 真实男女啪啪啪动态图| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲人成网站高清观看| 免费观看人在逋| 国产免费男女视频| 禁无遮挡网站| 国产高潮美女av| 婷婷丁香在线五月| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 成人欧美大片| 天天添夜夜摸| 久久香蕉精品热| 亚洲av免费高清在线观看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 日本黄色片子视频| 亚洲国产精品999在线| 男女那种视频在线观看| 九色成人免费人妻av| 免费看光身美女| 99久久无色码亚洲精品果冻| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 精品国产美女av久久久久小说| 真实男女啪啪啪动态图| 日本免费a在线| 天天一区二区日本电影三级| 精品一区二区三区视频在线 | 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 99国产精品一区二区蜜桃av| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 中亚洲国语对白在线视频| ponron亚洲| 无人区码免费观看不卡| www.色视频.com| 国产精品一区二区免费欧美| 国产黄色小视频在线观看| 日本熟妇午夜| 在线观看日韩欧美| 久久精品91蜜桃| 成年免费大片在线观看| 久久久久久久久久黄片| 国产精品野战在线观看| 国产精品久久视频播放| 不卡一级毛片| 色综合欧美亚洲国产小说| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 中文字幕av在线有码专区| 天天添夜夜摸| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产亚洲av嫩草精品影院| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产精品久久电影中文字幕| a级毛片a级免费在线| 欧美日韩国产亚洲二区| 亚洲最大成人手机在线| 日韩人妻高清精品专区| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲av免费在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 日韩av在线大香蕉| 神马国产精品三级电影在线观看| 欧美3d第一页| 少妇的逼好多水| 99久久99久久久精品蜜桃| 男插女下体视频免费在线播放| 午夜福利高清视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 97超视频在线观看视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲精华国产精华精| 最好的美女福利视频网| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产欧美日韩精品亚洲av| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 久久久久免费精品人妻一区二区| 18禁在线播放成人免费| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 黄色片一级片一级黄色片| 中文字幕人成人乱码亚洲影| www国产在线视频色| 宅男免费午夜| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 国产一区二区激情短视频| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲精品一区av在线观看| 怎么达到女性高潮| 露出奶头的视频| 午夜两性在线视频| 可以在线观看的亚洲视频| 国产精品一及| 757午夜福利合集在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产成人系列免费观看| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲av第一区精品v没综合| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 欧美一级毛片孕妇| 丰满人妻一区二区三区视频av | eeuss影院久久| www.熟女人妻精品国产| 免费大片18禁| 欧美不卡视频在线免费观看| 欧美色欧美亚洲另类二区| avwww免费| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| av中文乱码字幕在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 人妻夜夜爽99麻豆av|